周金英 王瑩 顏紅兵

作者單位：100037 北京，國(guó)家心血管病學(xué)中心 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院冠心病中心（周金英、王瑩、顏紅兵）；國(guó)家心血管病學(xué)中心 中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院深圳醫(yī)院冠心病中心（顏紅兵）

2020年3月底在美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)2020年會(huì)上公布的3項(xiàng)替格瑞洛單藥治療的研究結(jié)果顯示，在急性冠狀動(dòng)脈綜合征（acute coronary syndrome， ACS）接受經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（percutaneous coronary intervention， PCI）的患者［1］、復(fù)雜PCI患者［2］和合并糖尿病PCI患者中［3］，應(yīng)用替格瑞洛單藥治療獲益。毫無(wú)疑問(wèn)，這3項(xiàng)研究為改變目前的臨床實(shí)踐和指南提供了更多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 替格瑞洛單藥治療的依據(jù)

1.1 應(yīng)用雙聯(lián)抗血小板治療的依據(jù)

PCI本身會(huì)損傷冠狀動(dòng)脈管壁和產(chǎn)生炎癥，導(dǎo)致組織因子和黏附因子釋放，血小板活化和凝血酶產(chǎn)生。血小板主要是經(jīng)過(guò)血栓素（thromboxane，TXA2）和腺苷二磷酸（adenosine diphosphate， ADP）兩個(gè)途徑活化。阿司匹林和P2Y12抑制藥分別通過(guò)抑制TXA2和ADP途徑來(lái)抑制血小板活化［4-5］。阿司匹林還能抑制環(huán)氧化酶的活性和前列腺素的形成，具有抗炎作用［6］。因此，聯(lián)合應(yīng)用阿司匹林和氯吡格雷可以抑制PCI術(shù)后帶來(lái)的血小板活化和炎癥反應(yīng)，是目前PCI術(shù)后應(yīng)用最多的雙聯(lián)抗血小板治療（dual antiplatelet therapy， DAPT）組合［4-5］，但不抑制凝血酶的產(chǎn)生。

聯(lián)合應(yīng)用阿司匹林和氯吡格雷得到了循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持。一項(xiàng)隨機(jī)研究在12 562例非ST段抬高ACS患者中比較了聯(lián)合用藥組（阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷，6259例）與單用阿司匹林組（6303例）的有效性與安全性［7］。結(jié)果顯示，聯(lián)合用藥組主要終點(diǎn)事件（心血管死亡、非致命性心肌梗死或卒中）的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低20%，絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低2.1%。聯(lián)合用藥組嚴(yán)重出血明顯多于單用阿司匹林組（3.7%比2.7%，P=0.001），但發(fā)生危及生命的出血發(fā)生率（2.1%比1.8%，P=0.13）或出血性卒中與單用阿司匹林組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

1.2 長(zhǎng)期使用阿司匹林出血風(fēng)險(xiǎn)增加

越來(lái)越多的證據(jù)顯示，臨床不加選擇地應(yīng)用阿司匹林并未獲益，而出血風(fēng)險(xiǎn)增高［8］。

出血是長(zhǎng)期應(yīng)用阿司匹林最常見、有時(shí)可能是嚴(yán)重的并發(fā)癥。一項(xiàng)應(yīng)用阿司匹林進(jìn)行一級(jí)預(yù)防的66 000例人群的研究顯示，使用阿司匹林導(dǎo)致的胃腸道出血發(fā)生率較安慰劑組增加約70%（2.5%比1.4%）［9］。另一項(xiàng)薈萃分析顯示，接受PCI術(shù)后發(fā)生胃腸道出血患者的30 d和1年死亡率增加8倍［10］。雖然應(yīng)用阿司匹林導(dǎo)致的腦出血并不常見，一旦發(fā)生，往往會(huì)危及生命。即使不發(fā)生消化道出血，一旦出現(xiàn)阿司匹林相關(guān)的消化道癥狀，會(huì)大大降低患者使用阿司匹林的依從性，從而可能增加血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)［11］。

一項(xiàng)大規(guī)模的研究顯示，長(zhǎng)期（＞12個(gè)月）聯(lián)合使用阿司匹林和P2Y12抑制藥，出血風(fēng)險(xiǎn)大于獲益［12］。據(jù)推算，每萬(wàn)例長(zhǎng)期聯(lián)合使用75～162 mg阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷或普拉格雷的患者，每減少141例不良心血管事件的代價(jià)是增加171例嚴(yán)重出血。

回顧性分析阜外醫(yī)院2010年1月至2017年6月接受急診PCI的5516例急性心肌梗死患者資料顯示，258例（4.7%）是晚期或極晚期支架內(nèi)血栓形成（平均5.6年）導(dǎo)致心肌梗死，其中停用氯吡格雷者186例（72.1%），停用阿司匹林者83例（32.2%）。提示單用阿司匹林可能未能有效預(yù)防晚期或極晚期支架內(nèi)血栓形成。

1.3 替格瑞洛的獨(dú)特機(jī)制和藥理學(xué)作用

替格瑞洛是一種強(qiáng)效并具有類似腺苷生理作用的可直接作用的活性藥物［13］。它經(jīng)胃腸道吸收后直接作用于P2Y12受體，起到可逆的抗血小板作用。其半衰期為6～12 h，每天2次給藥，在30 min左右起效，失效時(shí)間較短。從藥代動(dòng)力學(xué)來(lái)看，與氯吡格雷比較，替格瑞洛的作用起效時(shí)間更快，作用更強(qiáng)。替格瑞洛通過(guò)抑制平衡核苷蛋白阻止細(xì)胞外的腺苷向細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)，增加細(xì)胞外腺苷的水平，產(chǎn)生腺苷的生理學(xué)效應(yīng)，有利于抗炎和預(yù)防無(wú)復(fù)流。目前沒(méi)有證據(jù)顯示氯吡格雷具有抗炎作用。因此在理論上，替格瑞洛具有抗血小板和抗炎作用，作為單藥治療，有可能替代阿司匹林加氯吡格雷這種組合用藥。

單用替格瑞洛對(duì)血小板的抑制效果并不劣于阿司匹林聯(lián)合替格瑞洛［14-15］。一項(xiàng)在健康志愿者進(jìn)行的觀察顯示，聯(lián)合應(yīng)用300 mg阿司匹林和替格瑞洛（50 mg、每日2次或200 mg、每日2次）對(duì)替格瑞洛的藥代動(dòng)力學(xué)或ADP誘導(dǎo)的血小板聚集抑制率沒(méi)有影響［14］。另一項(xiàng)研究將入選TWILIGHT （Ticagrelor With Aspirin or Alone in High-Risk Patients After Coronary Intervention） 研究［15］51例接受PCI的患者，隨機(jī)分為替格瑞洛單藥治療組和替格瑞洛聯(lián)合阿司匹林組，兩組患者均接受3個(gè)月DAPT后隨機(jī)分組后納入亞組研究，主要終點(diǎn)是隨機(jī)分組后隨訪觀察的血栓大小，次要終點(diǎn)是以花生四烯酸、膠原、ADP和凝血酶刺激后的血小板反應(yīng)性。結(jié)果顯示，單用替格瑞洛組抗栓能力與替格瑞洛聯(lián)合阿司匹林組相似，患者體內(nèi)環(huán)氧化酶-1水平增高，但不影響臨床有效性。

2 替格瑞洛單藥治療的證據(jù)

目前有3種降低PCI術(shù)后出血風(fēng)險(xiǎn)的策略，包括縮短DAPT時(shí)間、降階治療和以替格瑞洛為代表的單藥治療，其中單藥治療可能是一個(gè)最重要的發(fā)展方向。在過(guò)去十年期間，替格瑞洛單藥治療經(jīng)歷了4個(gè)階段。

2.1 確立ACS患者聯(lián)合應(yīng)用替格瑞洛和阿司匹林的有效性和安全性

2009年和2010年發(fā)表的PLATO（Platelet Inhibition and Patient Outcomes）研究是其標(biāo)志性研究［16-17］。這項(xiàng)國(guó)際、多中心、隨機(jī)、雙盲對(duì)照臨床試驗(yàn)的主要目的首先是確立替格瑞洛180 mg負(fù)荷劑量，繼以90 mg、每日2次維持劑量，是否比氯吡格雷300～600 mg負(fù)荷劑量，繼以75 mg、每日1次維持劑量，在降低心血管死亡、心肌梗死、卒中的復(fù)合終點(diǎn)上更為有效，其次評(píng)價(jià)替格瑞洛的安全性。結(jié)果顯示，與氯吡格雷比較，替格瑞洛組的主要終點(diǎn)事件發(fā)生率相對(duì)降低16%（9.8%比11.7%，HR 0.84，P＜0.001），除卒中之外的其他次要終點(diǎn)的發(fā)生率顯著低于氯吡格雷組，即替格瑞洛每治療1000例ACS患者12個(gè)月，可減少14例死亡，11例心肌梗死， 19例心血管死亡、心肌梗死或卒中。替格瑞洛的主要不良反應(yīng)為出血，但與氯吡格雷比較，嚴(yán)重出血風(fēng)險(xiǎn)并未增加。

PLATO研究意義在于替格瑞洛可以顯著降低ACS患者主要不良心血管事件發(fā)生率，改善患者預(yù)后。替格瑞洛的優(yōu)勢(shì)體現(xiàn)在無(wú)需代謝，直接和可逆地結(jié)合P2Y12受體，起效時(shí)間短、個(gè)體間差異?。伙@著減少主要不良心血管事件，服藥早期即可獲益，其獲益隨時(shí)間延長(zhǎng)而增加；安全性良好，在減少不良心血管事件的同時(shí)，不增加嚴(yán)重出血風(fēng)險(xiǎn)。

2.2 非劣效性評(píng)估替格瑞洛單藥治療的有效性

2018年發(fā)表的GLOBAL LEADERS研究（A Clinical Study Comparing Two Forms of Anti-platelet Therapy After Stent Implantation）［18］是其代表性研究。該研究是一項(xiàng)在置入支架后比較兩種形式抗血小板治療的隨機(jī)臨床研究，即研究組聯(lián)合應(yīng)用替格瑞洛和阿司匹林1個(gè)月后，單用替格瑞洛23個(gè)月；標(biāo)準(zhǔn)治療組聯(lián)合應(yīng)用替格瑞洛（ACS患者）或氯吡格雷（穩(wěn)定性冠心病患者）和阿司匹林12個(gè)月，再長(zhǎng)期單用阿司匹林（即目前的標(biāo)準(zhǔn)治療）。這項(xiàng)國(guó)際多中心研究計(jì)劃以“來(lái)者不拒”的形式入選16 000例接受支架置入患者，按1∶1隨機(jī)分組，所有患者隨訪2年以上。研究主要終點(diǎn)是有效性，包含全因死亡和非致死性心肌梗死的復(fù)合事件；次要終點(diǎn)為安全性，為BARC 3～5級(jí)出血事件。結(jié)果顯示：主要終點(diǎn)在標(biāo)準(zhǔn)治療組為4.37%，研究組為3.81%（P=0.073）；標(biāo)準(zhǔn)治療組全因死亡率為3.17%，研究組為2.81%（P=0.182）。次要終點(diǎn)在標(biāo)準(zhǔn)治療組為2.12%，研究組為2.04%（P=0.770）。研究進(jìn)行至12個(gè)月時(shí)的主要終點(diǎn)在標(biāo)準(zhǔn)治療組為2.47%，研究組為1.95%（P=0.028），標(biāo)準(zhǔn)治療組主要終點(diǎn)和次要終點(diǎn)事件發(fā)生率均稍高，但是兩組比較，差異均未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

該研究以替格瑞洛單藥治療的有效性作為主要終點(diǎn)，其意義在于首次證明短期DAPT后替格瑞洛單藥治療可能是合理的。然而，該研究的不足是在研究設(shè)計(jì)時(shí)所有臨床終點(diǎn)均為研究者報(bào)告，而不是由獨(dú)立臨床事件委員會(huì)來(lái)判定，因此可能存在臨床終點(diǎn)偏差。

針對(duì)GLOBAL LEADERS 研究中由研究者來(lái)判定臨床終點(diǎn)的問(wèn)題，2019年3月發(fā)表了由獨(dú)立臨床事件委員會(huì)裁決結(jié)果的該研究亞組研究——GLASSY研究［19］主要結(jié)果顯示，與標(biāo)準(zhǔn)DAPT比較，1個(gè)月聯(lián)合應(yīng)用阿司匹林和替格瑞洛30 d后，替格瑞洛單藥治療在降低全因死亡、非致命性心肌梗死、非致命性卒中或2年緊急靶血管血運(yùn)重建上非劣于標(biāo)準(zhǔn)DAPT組，說(shuō)明1個(gè)月后停用阿司匹林不會(huì)使患者在1年內(nèi)面臨更高的缺血風(fēng)險(xiǎn)，并且與單用阿司匹林相比，可能降低心肌梗死和支架內(nèi)血栓形成的發(fā)生率，同時(shí)不增加嚴(yán)重出血風(fēng)險(xiǎn)。這個(gè)亞組研究的結(jié)果有力證實(shí)了主研究的結(jié)論。

2.3 優(yōu)效性評(píng)估替格瑞洛單藥治療的有效性

2019年9月發(fā)表的TWILIGHT研究［20］是其標(biāo)志性研究，評(píng)價(jià)了接受PCI的高?；颊咴?個(gè)月替格瑞洛聯(lián)合阿司匹林后單用替格瑞洛的結(jié)果。研究設(shè)計(jì)為對(duì)符合入選標(biāo)準(zhǔn)的患者以1∶1雙盲方式隨機(jī)分為兩組，分別給予阿司匹林和替格瑞洛治療3個(gè)月，然后給予替格瑞洛單藥治療或繼續(xù)給予替格瑞洛和阿司匹林治療12個(gè)月。結(jié)果顯示，主要終點(diǎn)在替格瑞洛單藥治療組和替格瑞洛聯(lián)合阿司匹林組12個(gè)月時(shí)BARC定義2級(jí)、3級(jí)或5級(jí)出血發(fā)生率為4.0%比7.1%（P＜0.001），全因死亡率加心肌梗死加卒中發(fā)生率為3.9%比3.9%（非劣效性P＜0.001），心肌梗死發(fā)生率均為2.7%。兩組在次要終點(diǎn)，可能的支架內(nèi)血栓形成為0.4%比0.6%（非劣效性P＜0.05），缺血性卒中為0.5%比0.2%（非劣效性P＜0.05）。

與GLOBAL LEADERS研究設(shè)計(jì)比較，TWILIGHT研究的最大不同是目標(biāo)人群（高危人群）明確和應(yīng)用說(shuō)服力更強(qiáng)的優(yōu)效性設(shè)計(jì)，并且研究中高危人群的標(biāo)準(zhǔn)是在全面參閱了36篇相關(guān)重要文獻(xiàn)后確定的，更能反映目前的臨床實(shí)踐。

2.4 在特定人群評(píng)估替格瑞洛單藥治療的有效性

在TWILIGHT研究發(fā)表后5個(gè)月內(nèi)，又先后發(fā)表了針對(duì)ACS患者［21］、復(fù)雜PCI患者［2］和合并糖尿病患者［3］的TWILIGHT亞組研究結(jié)果。這3個(gè)亞組研究顯示：（1）在更高危的ACS患者，阿司匹林聯(lián)合替格瑞洛治療3個(gè)月后替格瑞洛單藥治療較繼續(xù)替格瑞洛聯(lián)合阿司匹林治療12個(gè)月的安全性提高，而有效性相當(dāng)；（2）在最初完成替格瑞洛聯(lián)合阿司匹林3個(gè)月治療的復(fù)雜PCI患者中，與繼續(xù)替格瑞洛聯(lián)合阿司匹林治療相比，替格瑞洛單藥治療在不增加缺血性事件風(fēng)險(xiǎn)的情況下，出血發(fā)生率較低；（3）與替格瑞洛聯(lián)合阿司匹林相比，替格瑞洛單藥治療在減少臨床相關(guān)出血風(fēng)險(xiǎn)而不增加缺血事件的效果，在接受或不接受PCI合并糖尿病患者中是一致的。

與TWILIGHT研究［20］設(shè)計(jì)相似，TICO（Ticagrelor With or Without Aspirin in Acute Coronary Syndrome After PCI）研究［1，22］，是一項(xiàng)優(yōu)效設(shè)計(jì)的隨機(jī)開放試驗(yàn)，目的是評(píng)估3個(gè)月DAPT后替格瑞洛單藥治療接受PCI（使用超薄可生物降解聚合物西羅莫司洗脫支架）患者的療效和安全性是否優(yōu)于12個(gè)月DAPT，不同的是目標(biāo)人群是ACS患者。研究將4583例患者隨機(jī)分為3個(gè)月DAPT后替格瑞洛單藥組或標(biāo)準(zhǔn)治療組。結(jié)果顯示：主要終點(diǎn)12個(gè)月時(shí)凈臨床不良事件（死亡、心肌梗死、支架內(nèi)血栓形成、卒中、靶血管重建或TIMI定義的嚴(yán)重出血）在替格瑞洛單藥組為3.9%，在標(biāo)準(zhǔn)治療組為5.9%（P=0.01）；次要終點(diǎn)12個(gè)月時(shí)嚴(yán)重出血在替格瑞洛單藥組為1.7% ，在標(biāo)準(zhǔn)治療組為3.0% （P=0.02），支架內(nèi)血栓形成在這兩個(gè)組分別為0.4%和0.3% （P=0.53）。說(shuō)明在應(yīng)用新一代支架行PCI的ACS患者中，DAPT后3個(gè)月的替格瑞洛單藥治療優(yōu)于DAPT后12個(gè)月的標(biāo)準(zhǔn)治療，可有效預(yù)防凈復(fù)合缺血和出血事件。

綜上所述，替格瑞洛單藥治療在理論上有充分的依據(jù)，在實(shí)踐中獲得了大量的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)?？梢灶A(yù)期，在冠心病抗血小板治療中，替格瑞洛單藥治療一定是一個(gè)非常重要的選項(xiàng)，但是不可能“one size fit all”。還需要指出，目前替格瑞洛單藥治療的概念并非真正意義上單藥治療，而是短期DAPT后的單藥治療。