（中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院兒科，沈陽 110001）

近 30 年來，無論發(fā)達(dá)國(guó)家還是發(fā)展中國(guó)家，超重肥胖率均呈增長(zhǎng)趨勢(shì)，并已成為日趨嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問題。肥胖是多種疾病共同的病理基礎(chǔ)，1974年WEISINGER等［1］首次報(bào)道了嚴(yán)重肥胖患者出現(xiàn)腎性蛋白尿，即肥胖相關(guān)性腎小球?。╫besity-related glomerulopathy，ORG）。近年ORG發(fā)病率持續(xù)增高，兒童與成人相似，在我國(guó)已增至1.0%。ORG的病理特征包括單純的腎小球肥大，伴或不伴局灶節(jié)段性腎小球硬化［1-2］。研究［3-4］發(fā)現(xiàn)，ORG的發(fā)生與組織低度炎癥反應(yīng)、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（renin-angiotensin-aldosteronesystem，RAAS）激活、胰島素抵抗及氧化應(yīng)激等密切相關(guān)。硫氧還蛋白相互作用蛋白（thioredoxin-interacting protein，Txnip）是一種多蛋白復(fù)合物，為硫氧還蛋白（thioredoxin，Trx）系統(tǒng)組成部分之一，能促進(jìn)氧化應(yīng)激，參與多種炎癥反應(yīng)［5］，與糖尿病、腫瘤等多種疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)［6］，然而其在ORG發(fā)生發(fā)展中的作用尚未完全闡明。本文對(duì)近年Txnip、ORG的研究進(jìn)展及兩者可能存在的聯(lián)系進(jìn)行綜述。

1 Trx系統(tǒng)

Trx系統(tǒng)由Trx、Txnip、Trx還原酶（thioredoxin reductase，TrxR）及煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（nicotinamide adenine dinucleotide phosphate，NADPH）構(gòu)成。

Trx是一種多功能蛋白，具有保守的氧化還原催化位點(diǎn)（-Cys-Gly-Pro-Cys-），在進(jìn)化過程中高度保守，對(duì)維持細(xì)胞存活與功能至關(guān)重要［7］。Txnip編碼于染色體1q21.1，為46 000的泛素表達(dá)蛋白，包含391個(gè)氨基酸殘基，其基因啟動(dòng)子的碳水化合物反應(yīng)元件以葡萄糖依賴方式誘導(dǎo)Txnip的表達(dá)增高。作為Trx的內(nèi)源性抑制劑，Txnip通過與Trx相互作用抑制其抗氧化活性。氧化應(yīng)激發(fā)生時(shí)，細(xì)胞釋放活性氧（reactive oxygen species，ROS），ROS促使Txnip與Trx復(fù)合物分離，Txnip迅速與NOD樣受體3（nucleotidebinding oligomerization domain-like receptor 3，NLRP3）結(jié)合，激活NLRP3炎性體［8-9］。激活的NLRP3炎性體通過與ASC基因的相互作用激活caspase-1，繼而促使多種促炎細(xì)胞因子如白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-1β、IL-18的合成、成熟與分泌［5，10-11］，引起內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、線粒體應(yīng)激，最終參與炎癥反應(yīng)及細(xì)胞凋亡。

此外，Txnip還參與凋亡信號(hào)調(diào)節(jié)激酶1（apoptosis signal-regulated kinase 1，ASK-1）、Wnt/FoxO信號(hào)通路等多種炎癥或凋亡進(jìn)程，從而介導(dǎo)并參與多種應(yīng)激損傷、神經(jīng)系統(tǒng)退行性病變、代謝異常、自身免疫類疾病、腫瘤及糖尿病的發(fā)生發(fā)展。

2 ORG

據(jù)報(bào)道全球不同種族群體的兒童和成人患病率均有所提高。肥胖患者出現(xiàn)睡眠呼吸暫停、高脂血癥、高血壓、冠狀動(dòng)脈血管疾病、胰島素抵抗和糖尿病風(fēng)險(xiǎn)更大。ORG的發(fā)病率隨肥胖發(fā)生率的升高，不伴有水腫和低蛋白血癥的非腎病性蛋白尿是其常見的臨床癥狀。ORG的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，肥胖引起腎小球?yàn)V過率、腎血漿流量、濾過率和腎小管鈉重吸收的增加，腎小球增大，血液動(dòng)力學(xué)變化，炎癥、氧化應(yīng)激、細(xì)胞凋亡和功能性腎單位減少等，這些機(jī)制與肥胖癥協(xié)同作用，誘發(fā)晚期腎?。?］。

ORG的典型病理改變是腎小球腫大伴或不伴局灶性和節(jié)段性腎小球硬化癥（focal and segmental glomerulosclerosis，F(xiàn)SGS），其特征在于節(jié)段性閉塞和腎小球毛細(xì)血管管腔增大、基質(zhì)硬化，形成可膨脹的瘢痕，通常伴有透明膜、毛細(xì)血管內(nèi)泡沫細(xì)胞等改變。這種變化可能與生理代謝需求增加、腎臟濾過率增加即腎臟超濾相關(guān)。腎臟超濾發(fā)生與腎小球毛細(xì)血管過濾表面積增加、腎小球血漿流量增加和毛細(xì)血管內(nèi)靜水壓力增加存在潛在的聯(lián)系。雖然單獨(dú)的腎小球毛細(xì)血管表面積增加可能不足以引起超濾，但肥胖患者血壓異常、RAAS系統(tǒng)激活等也促進(jìn)了超濾現(xiàn)象的發(fā)生［12］。

3 Txnip與代謝相關(guān)性疾病

3.1 Txnip與代謝綜合征（metabolic syndrome，MS）

MS是中心性肥胖、血脂異常、高血壓、高血糖或血糖調(diào)節(jié)受損等多種癥狀聚集于同一個(gè)體的臨床癥候群。MS不僅危害患者心血管系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)等，也影響未成年患者身心的健康發(fā)展，對(duì)成年后健康水平有較大影響。

高脂飲食是發(fā)生肥胖的重要原因。研究［13］顯示，高脂飲食喂養(yǎng)的大鼠ROS、Txnip過度表達(dá)，同時(shí)高脂飲食喂養(yǎng)可增加肝臟ASC與caspase-1的表達(dá)，IL-1β及IL-18表達(dá)水平亦增高。高脂飲食誘導(dǎo)的MS小鼠模型較正常飲食小鼠心肌組織中Txnip表達(dá)水平升高，進(jìn)一步處理MS小鼠為心肌梗死模型時(shí)發(fā)現(xiàn)Txnip蛋白及mRNA水平升高更明顯［14］。過量果糖攝取與MS發(fā)生密切相關(guān)，過量果糖誘導(dǎo)的MS大鼠模型能觀察到p38絲裂原活化蛋白激酶（mitogenactivated protein kinase，MAPK）磷酸化水平和Txnip蛋白表達(dá)水平上調(diào)，NLRP3、caspase-1、IL-1β蛋白水平的升高以及足細(xì)胞足突融合增加。而p38 MAPK特異性抑制劑處理足細(xì)胞后，可阻斷果糖所誘導(dǎo)Txnip蛋白的高表達(dá)，提示p38MAPK參與了果糖誘導(dǎo)足細(xì)胞Txnip過表達(dá)過程［15］。

3.2 Txnip與糖尿病

肥胖是2型糖尿病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，胰島素抵抗和β細(xì)胞功能障礙是2型糖尿病的特征。在慢性炎性細(xì)胞因子的刺激下細(xì)胞釋放ROS，ROS促使Txnip與Trx復(fù)合物分離，釋放的Txnip激活NLRP3炎性體，Txnip表達(dá)對(duì)葡萄糖濃度高度敏感，在暴露于高水平葡萄糖的人和鼠胰島細(xì)胞中Txnip的表達(dá)顯著增加［16］。Txnip是胰腺β細(xì)胞營(yíng)養(yǎng)物感應(yīng)、能量代謝和細(xì)胞氧化還原調(diào)節(jié)的關(guān)鍵組成部分，在葡萄糖誘導(dǎo)下通過與Txnip啟動(dòng)子結(jié)合的碳水化合物反應(yīng)元件結(jié)合完成其糖基化激活。Txnip通過下調(diào)跨膜葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白GLUT1，從而形成負(fù)反饋回路來調(diào)節(jié)葡萄糖的進(jìn)入和線粒體的氧化應(yīng)激。另外，Txnip是人類胰島中表達(dá)最強(qiáng)的葡萄糖反應(yīng)基因之一，在動(dòng)物模型中充當(dāng)糖毒性β細(xì)胞死亡的介體。Txnip的下調(diào)可以阻止β細(xì)胞凋亡并保留β細(xì)胞質(zhì)量，從而對(duì)肥胖引起的糖尿病起到保護(hù)作用［17］。

4 Txnip與腎臟疾病

4.1 Txnip與糖尿病腎病

糖尿病腎病（diabetic nephropathy，DN）是糖尿病最重要的合并癥之一，病理表現(xiàn)為腎小球肥大、系膜基質(zhì)擴(kuò)張、足突消失及腎小球基底膜增厚［18］。NLRP3炎性體廣泛存在于足細(xì)胞、系膜細(xì)胞及閏細(xì)胞中，NLRP3基因敲除可使糖尿病模型鼠的腎小球病理改變得到改善［6］。高糖飲食條件下誘導(dǎo)ROS產(chǎn)生增加，Txnip/NLRP3途徑激活，造成腎小球系膜基質(zhì)擴(kuò)張及腎小管損傷，在過表達(dá)Trx的轉(zhuǎn)基因小鼠腎臟中腎小球系膜基質(zhì)和腎小管損傷較輕。JI等［19］通過基因敲除發(fā)現(xiàn)Trx活化在DN中的調(diào)節(jié)作用可通過減弱細(xì)胞ROS產(chǎn)生從而預(yù)防高葡萄糖誘導(dǎo)的腎近端小管細(xì)胞損傷。維生素D3可通過ROS/Txnip/NLRP3炎性體途徑下調(diào)Txnip表達(dá)，阻斷NLRP3的活化，減少糖尿病誘導(dǎo)產(chǎn)生的ROS，使IL-1β下調(diào)并抑制組織損傷和細(xì)胞凋亡，發(fā)揮保護(hù)作用［20］。

4.2 Txnip與ORG

ORG的臨床特征包括輕度蛋白尿、腎病綜合征和終末期腎病。在ORG中經(jīng)常觀察到由腎小球超濾、細(xì)胞外基質(zhì)的積累增加和足細(xì)胞足的中度消失引起腎小球膜腫脹。ORG病情進(jìn)展相對(duì)緩慢，并通常伴有血脂異常、高血壓，甚至胰島素抵抗。ORG的發(fā)生與RAAS系統(tǒng)激活、胰島素抵抗、氧化應(yīng)激、炎反應(yīng)等因素相關(guān)［21-22］。RAAS系統(tǒng)與NLPR3關(guān)系密切，WANG等［23］發(fā)現(xiàn)使用腎素抑制劑阿利吉侖阻斷RAS通路，可阻止NLRP3炎性體表達(dá)上調(diào)并抑制caspase-1活化及IL-1β加工與釋放。REN等［24］的研究表明黃連可改善ORG大鼠的早期腎損傷，其機(jī)制與NLRP3炎性體復(fù)合物的抑制有關(guān)?；ㄇ嗨乇蛔C實(shí)具有抗氧化作用，SHAN等［25］研究發(fā)現(xiàn)花青素在動(dòng)物模型肥胖發(fā)展過程中對(duì)高脂飲食喂養(yǎng)誘導(dǎo)的腎損傷的有保護(hù)作用?；ㄇ嗨赝ㄟ^減少ROS的產(chǎn)生以及提高胰島素的敏感性使高脂飲食喂養(yǎng)小鼠腎損傷的顯著改善，這種保護(hù)功能通過抑制Txnip的表達(dá)、抑制NLRP3炎性體和NF-κB通路的激活而發(fā)揮作用。

線粒體與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)等細(xì)胞器也參與了ORG的發(fā)病，NLRP3缺失可以保護(hù)腎小管上皮細(xì)胞免受血管緊張素Ⅱ觸發(fā)的線粒體功能障礙及Txnip/NLRP3炎性體激活。此外，線粒體功能障礙可導(dǎo)致ROS的產(chǎn)生，其介導(dǎo)NLRP3炎性體激活并促成醛固酮誘導(dǎo)的腎臟管狀細(xì)胞損傷［13］。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激通過誘導(dǎo)線粒體功能障礙在ORG的發(fā)展中發(fā)揮特定作用，抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激可有效減輕ORG。LI等［26］發(fā)現(xiàn)NLRP3分布與腎近端腎小管細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)明顯重疊，提示內(nèi)質(zhì)網(wǎng)在NLRP3炎性體活化中的重要作用。

綜上，Txnip參與多種炎癥反應(yīng)通路，也參與多種腎臟疾病的發(fā)生發(fā)展。ORG的發(fā)病機(jī)制比較復(fù)雜，多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)Txnip及其相關(guān)因子在ORG中表達(dá)出現(xiàn)變化，抑制Txnip相關(guān)因子可減輕腎臟炎癥反應(yīng)。Txnip可否有望成為治療ORG的新途徑尚待深入研究。