【據(jù)Hepatology2021年4月報(bào)道】題：內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激/微小RNA-26a負(fù)反饋調(diào)控回路調(diào)控非酒精性脂肪性肝病發(fā)生發(fā)展(作者 Xu HX等)

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激是細(xì)胞應(yīng)對(duì)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)過載的適應(yīng)性反應(yīng)，廣泛參與多種疾病的發(fā)生發(fā)展，包括以肝細(xì)胞脂質(zhì)過度積累為典型特征的非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)，但內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的內(nèi)在調(diào)控機(jī)制目前尚不清楚。微小RNA(miRNA)在許多細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng)中發(fā)揮重要功能，但其在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激中的作用尚未系統(tǒng)研究。來自四川大學(xué)華西醫(yī)院生物治療國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室/內(nèi)分泌代謝科的Xu等發(fā)現(xiàn)并鑒定了肝臟內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激/miR-26a負(fù)反饋調(diào)控回路在NAFLD中的功能與機(jī)制。

研究通過聯(lián)合運(yùn)用miRNA點(diǎn)雜交與實(shí)時(shí)定量聚合酶鏈反應(yīng)技術(shù)發(fā)現(xiàn)，肝細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激特異性誘導(dǎo)miR-26a表達(dá)。miR-26a表達(dá)上調(diào)對(duì)細(xì)胞回復(fù)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激至關(guān)重要。在人肝癌細(xì)胞和小鼠原代肝細(xì)胞中，過表達(dá)miR-26a可顯著減輕化合物誘導(dǎo)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和棕櫚酸引起的脂質(zhì)積累，而敲除miR-26a呈相反效果。機(jī)制分析發(fā)現(xiàn)，miR-26a可直接靶向抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激通路的重要分子——真核翻譯起始因子2α(eIF2α)，從而減少蛋白質(zhì)的整體翻譯水平，緩解內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激。在NAFLD患者肝臟中miR-26a表達(dá)顯著降低，而內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激程度顯著升高。相應(yīng)的是，小鼠肝細(xì)胞特異性過表達(dá)miR-26a可顯著緩解由高脂飲食誘導(dǎo)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和肝脂肪變性，而敲除miR-26a則加重高脂飲食引起的小鼠肝臟內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、脂質(zhì)積累、炎癥以及脂肪變性。

研究表明，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激誘導(dǎo)的miR-26a表達(dá)上調(diào)是回復(fù)肝臟內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的重要調(diào)控因素，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激/miR-26a/eIF2α負(fù)反饋調(diào)控回路的鑒定為NAFLD治療提供了潛在新靶點(diǎn)和新思路。

摘譯自XU H,TIAN Y,TANG D,et al.An endoplasmic reticulum stress-microrna-26a feedback circuit in NAFLD[J].Hepatology,2021,73(4):1327-1345.DOI:10.1002/hep.31428.