文夏杰，李桂馨，李 婕，饒慧瑛，賈繼東，魯鳳民，

1 北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部 基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院 病原生物學(xué)系暨感染病中心，北京 100191；2 北京大學(xué)人民醫(yī)院 肝病研究所，北京 100044；3 山東大學(xué)附屬省立醫(yī)院 感染性疾病科，濟(jì)南 250021；4 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院 肝病中心，北京 100050

慢性HBV感染是我國(guó)病毒性肝炎、肝硬化和肝細(xì)胞癌的最常見病因，也是世界性公共衛(wèi)生問(wèn)題。雖然廣泛的乙型肝炎疫苗接種已使我國(guó)的全人群HBsAg陽(yáng)性率下降至5%～6%，但慢性HBV感染者仍有7000萬(wàn)之多[1]。隨著生活方式的改變，我國(guó)非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)患病率逐年升高，1999年—2018年我國(guó)NAFLD總患病率已達(dá)29.2%[2]。在部分地區(qū)的慢性乙型肝炎(CHB)患者中，NALFD的患病率已達(dá)14%[3]。

目前，HBV與NAFLD之間的相互作用尚不清楚。有研究[4]顯示，HBsAg陽(yáng)性與NAFLD患病率呈負(fù)相關(guān)關(guān)系，HBV感染人群(HBsAg陽(yáng)性)的NAFLD患病率明顯低于未感染人群，而HBV既往感染人群(抗-HBc陽(yáng)性且HBsAg陰性)NAFLD的患病率與未感染人群相比則無(wú)明顯變化[5]。而在另外的一些研究[6-7]中未發(fā)現(xiàn)CHB患者與無(wú)HBV感染者NAFLD發(fā)生率的差異。因此，進(jìn)一步明確HBV復(fù)制與肝細(xì)胞脂代謝的相互作用機(jī)制，探究合并NAFLD的CHB患者的病毒復(fù)制規(guī)律、脂代謝異常及其對(duì)疾病進(jìn)展的影響，將有助于HBV抗病毒治療、為預(yù)防HBV合并NAFLD患者終末期肝病的發(fā)生提供新的思路。

1 HBV病毒復(fù)制周期

HBV屬于嗜肝DNA病毒科，其存在形式包括直徑為42 nm的大球形顆粒(Dane顆粒)和直徑為22 nm的管狀顆粒和小球型顆粒。Dane顆粒由包含大(L-HBs)、中(M-HBs)和小(S-HBs)三種表面抗原蛋白的脂質(zhì)膜包裹HBV核心蛋白(HBc)、病毒聚合酶(Pol)和松弛環(huán)狀的病毒基因組DNA(rcDNA)組成的核衣殼構(gòu)成，具有感染性；而管狀顆粒和小球型顆粒缺乏核衣殼結(jié)構(gòu)，為HBsAg及膜結(jié)構(gòu)構(gòu)成的無(wú)傳染性亞病毒顆粒[8]。

HBV對(duì)肝細(xì)胞的特異性感染由病毒囊膜蛋白L-HBs的PreS1氨基端序列與肝細(xì)胞特異性表達(dá)的?；悄懰徕c共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(sodium taurocholate cotransporting polypeptide,NTCP)特異性結(jié)合所介導(dǎo)[9]。內(nèi)化后的病毒核衣殼將rcDNA帶入細(xì)胞核形成共價(jià)閉合環(huán)狀DNA(cccDNA)并做為病毒復(fù)制的模板。cccDNA可以轉(zhuǎn)錄出4種不同長(zhǎng)度的病毒mRNA(3.5 kb、2.4 kb、2.1 kb和0.7 kb)。該轉(zhuǎn)錄過(guò)程受一系列的細(xì)胞因子調(diào)控，主要包括肝細(xì)胞核因子3(hepatocyte nuclear factor 3,HNF3)、HNF4、視黃酸X受體α、過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體(peroxisome proliferators-activated receptors,PPAR)、肝X受體(liver X receptor,LXR)和法尼醇受體(farnesoid X receptor,FXR)等[10-15]。

在病毒的復(fù)制過(guò)程中，3.5 kb的前基因組RNA(pgRNA)可作為mRNA翻譯出HBV核心抗原(HBcAg)和P蛋白，同時(shí)也是逆轉(zhuǎn)錄合成子代病毒DNA的模板。首先，P蛋白與pgRNA的ε區(qū)結(jié)合并招募HBcAg形成核衣殼。隨后pgRNA在P蛋白反轉(zhuǎn)錄酶和DNA聚合酶活性的催化下在核衣殼內(nèi)先后合成出HBV DNA的負(fù)鏈和正鏈，形成核衣殼。最后，帶有rcDNA的核衣殼進(jìn)入細(xì)胞多囊泡小體(multivesicular body,MVB)被含有HBsAg的囊膜結(jié)構(gòu)所包裹，以出芽的形式釋放出肝細(xì)胞。Dane顆粒通過(guò)依賴內(nèi)吞體分選轉(zhuǎn)運(yùn)復(fù)合體(endosomal sorting complex required for transport，ESCRT)途徑外泌，而裸衣殼的釋放并不需要上述ESCRT機(jī)制，而是涉及Alix和HGS的相關(guān)調(diào)控[16-17]。在亞病毒顆粒的釋放中，小球形顆粒主要經(jīng)過(guò)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的一般分泌途徑進(jìn)行，含有大表面抗原蛋白的管狀顆粒同樣可以經(jīng)過(guò)ESCRT依賴性的途徑出胞[18]。

此外，對(duì)患者血漿中純化的HBV顆粒使用甲基-β-環(huán)糊精萃取膽固醇后病毒顆粒外觀無(wú)明顯變化，但出現(xiàn)了密度升高(1.23 g/ml vs 1.17 g/ml)和直徑降低(39 nm vs 48 nm)的現(xiàn)象，并失去感染性。盡管通過(guò)外源性添加膽固醇或膽固醇類似物可使病毒顆粒的密度及直徑恢復(fù)正常，但感染性無(wú)法得到恢復(fù)。上述研究提示，病毒的排出途徑與細(xì)胞膜分選機(jī)制密切相關(guān)，在釋放過(guò)程中需要大量的含膽固醇在內(nèi)的宿主細(xì)胞脂質(zhì)膜結(jié)構(gòu)。并且，HBV的感染性與病毒包膜的膽固醇含量及結(jié)構(gòu)有關(guān)[19]。

2 脂代謝的主要調(diào)節(jié)通路

肝臟是全身脂質(zhì)代謝最重要的器官，參與脂質(zhì)吸收、重構(gòu)和分配。肝臟脂質(zhì)的主要來(lái)源包括以乙酰輔酶A等為原料的從頭合成、腸道吸收后經(jīng)載脂蛋白運(yùn)輸并被肝細(xì)胞吸收。肝臟脂質(zhì)合成代謝的異常與NAFLD的發(fā)生密切相關(guān)。其中從頭合成占肝細(xì)胞內(nèi)總脂質(zhì)的20%。

目前公認(rèn)的脂肪酸合成限速酶有乙酰輔酶A羧化酶、脂肪酸合成酶(fatty acid synthase,FASN)、硬脂酰輔酶A去飽和酶1等[20]。下列轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子能夠通過(guò)作用于脂質(zhì)從頭合成限速酶來(lái)發(fā)揮調(diào)控作用，包括LXR、碳水化合物反應(yīng)元件結(jié)合蛋白、SREBP-1c、上游轉(zhuǎn)錄因子1/2等。

除了從頭合成，肝細(xì)胞還通過(guò)被動(dòng)擴(kuò)散，和輔助膜受體CD36、脂肪酸結(jié)合受體1(fatty acid binding protein 1,FABP1)介導(dǎo)下主動(dòng)攝取脂肪酸[21]、由低密度脂蛋白受體(low density lipoprotein receptor,LDLR)介導(dǎo)的內(nèi)吞作用從胞外攝取膽固醇，以及由低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白1介導(dǎo)的內(nèi)吞乳糜微粒途徑來(lái)攝取甘油三酯[22]。

肝臟脂質(zhì)的去路主要為以極低密度脂蛋白膽固醇形式輸送到其他肝外組織，以及通過(guò)β氧化代謝脂肪酸。在脂肪酸β氧化過(guò)程中，F(xiàn)ABP將其所結(jié)合的脂肪酸帶入線粒體，隨后轉(zhuǎn)錄因子PPARα等通過(guò)調(diào)控限速酶如長(zhǎng)鏈脂酰輔酶A脫氫酶、酰基輔酶A氧化酶和短鏈特異性?；o酶A脫氫酶影響脂肪酸β氧化過(guò)程。

總之，脂肪酸合成、攝入及分解受到一系列代謝相關(guān)酶類以及轉(zhuǎn)錄因子的調(diào)控。正常生理?xiàng)l件下，肝臟脂質(zhì)維持平衡狀態(tài)。

3 HBV對(duì)脂代謝的影響

HBx是最早被發(fā)現(xiàn)可通過(guò)影響多個(gè)信號(hào)通路誘導(dǎo)肝細(xì)胞發(fā)生脂肪變性的病毒蛋白[23]。Kim等[24-25]的系列研究發(fā)現(xiàn)，HBx可通過(guò)增強(qiáng)核受體超家族成員LXR-α與LXRE的結(jié)合促進(jìn)FASN及SREBP-1c轉(zhuǎn)錄，或通過(guò)TNFα及其受體1 (TNFR1)介導(dǎo)NF-κB通路的激活上調(diào)SREBP-1c和PPARγ的表達(dá)，從而動(dòng)員胞內(nèi)脂質(zhì)的從頭合成，誘導(dǎo)肝細(xì)胞脂質(zhì)堆積[26]。PI3K-Akt途徑是重要的細(xì)胞增殖、代謝調(diào)節(jié)通路，HBx還可以通過(guò)影響Akt對(duì)底物糖原合酶激酶-3β(glycogen synthase kinase-β,GSK-β)的磷酸化失活，穩(wěn)定SREBP-1c核定位，并通過(guò)激活A(yù)kt下游哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶標(biāo)復(fù)合物1刺激脂肪生成[27]。

烯酰輔酶A水合酶1位于線粒體基質(zhì)中，是催化脂肪酸氧化的關(guān)鍵酶。HBsAg可能具有抑制烯酰輔酶A水合酶1活性、促進(jìn)肝細(xì)胞脂質(zhì)堆積的作用[28]。此外，Oehler等[29]利用人類肝臟嵌合小鼠模型發(fā)現(xiàn)，PreS1與NTCP的結(jié)合會(huì)干擾肝細(xì)胞膽汁酸的吸收，從而引起CYP7A1的表達(dá)上調(diào)，及SREBP-2、3-羥3-甲基戊二酰輔酶A還原酶和LDLR表達(dá)升高，進(jìn)而促進(jìn)膽固醇向膽汁酸的轉(zhuǎn)換，并同時(shí)促進(jìn)膽固醇的從頭合成及胞外攝取。該研究還發(fā)現(xiàn)，HBV能夠從轉(zhuǎn)錄水平上調(diào)載脂蛋白A1?？紤]到載脂蛋白A1是逆向運(yùn)輸膽固醇回肝臟的重要載脂蛋白，其增加是否會(huì)促進(jìn)脂質(zhì)向肝細(xì)胞的運(yùn)輸值得進(jìn)一步研究。

4 脂質(zhì)代謝通路對(duì)于HBV復(fù)制的影響

HBV基因組轉(zhuǎn)錄高度依賴于肝臟富集的代謝核受體。其中FXRa能夠增強(qiáng)HBV核心啟動(dòng)子活性，進(jìn)而提高pgRNA水平。研究[30]顯示，代謝調(diào)節(jié)分子和糖原異生關(guān)鍵基因的共激活因子PPARγ輔助激活因子1α(PPAR γ coactivator 1 α,PGC-1α)能夠在激活糖異生的同時(shí)，激活HBV相關(guān)基因HNF4α的表達(dá)，兩者協(xié)同促進(jìn)BCP或EnhancerⅠ的轉(zhuǎn)錄活性。在Huh7細(xì)胞中，能量代謝傳感器SIRT1能夠以FXRα和PGC-1α依賴性方式激活核心啟動(dòng)子，F(xiàn)XRa 激活劑GW4064能夠10倍提高核心啟動(dòng)子活性，聯(lián)用SIRT1的特異性激活劑ACT3能夠進(jìn)一步使核心啟動(dòng)子控制的熒光素酶表達(dá)增加25倍[31]。

已知HBx可通過(guò)促進(jìn)LXR-α與LXRE的結(jié)合進(jìn)而促進(jìn)FASN及SREBP-1c轉(zhuǎn)錄上調(diào)，動(dòng)員胞內(nèi)脂質(zhì)的從頭合成和脂質(zhì)堆積[24-25]。內(nèi)源性LXR的激動(dòng)劑氧固醇可以通過(guò)激活LXRα，進(jìn)而影響HBV的基本核心啟動(dòng)子的轉(zhuǎn)錄活性，上調(diào)HBx及3.5 kb mRNA的水平[32]。但也有研究[33]顯示，在HBV感染的人原代肝細(xì)胞中，LXR激動(dòng)劑(T0901317、GW3965和LXR-623)而非LXR拮抗劑(SR9238)能夠降低胞內(nèi)HBV RNA、HBV DNA和上清中的HBsAg及HBeAg水平。該研究進(jìn)一步顯示，LXR激動(dòng)劑可能是通過(guò)降低CYP7A1的mRNA及蛋白水平發(fā)揮其抗病毒作用。對(duì)于報(bào)導(dǎo)的LXR調(diào)控HBV作用的這些不一致性，還需進(jìn)一步的相關(guān)研究確定。

過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體PPAR包括PPARα、PPARβ/δ和PPARγ三種類型，是脂質(zhì)代謝及炎癥反應(yīng)相關(guān)的重要細(xì)胞因子[34]。其中PPARα主要位于肝臟，參與調(diào)節(jié)脂肪酸運(yùn)輸、β-氧化和生酮作用。PPARγ在脂肪組織中高表達(dá)，參與脂肪儲(chǔ)存和脂肪因子的分泌。有研究[15]顯示，在不支持HBV復(fù)制的小鼠成纖維細(xì)胞NIH3T3中過(guò)表達(dá)外源PPARα后，可使之獲得支持HBV復(fù)制的能力。與之一致，通過(guò)Wy-14,643和氯鋇酸處理激活HBV轉(zhuǎn)基因小鼠的PPARα后，小鼠血清中的HBeAg及肝細(xì)胞內(nèi)HBV DNA均出現(xiàn)了升高，而通過(guò)小干擾RNA抑制PPARα可抑制HBV復(fù)制[13]。此外，miR-141也可通過(guò)靶向抑制PPARα抑制HBV的復(fù)制[35]。

但用PPAR的激動(dòng)劑苯扎貝特和羅格列酮處理細(xì)胞并未觀察到促進(jìn)HBV復(fù)制的現(xiàn)象，羅格列酮處理甚至降低了培養(yǎng)上清液中HBV DNA、HBsAg和HBeAg水平，細(xì)胞中的HBV復(fù)制中間體也被抑制[36]。對(duì)于這種矛盾的現(xiàn)象，目前尚缺乏合理的解釋。此外，激活PPARγ也可以增強(qiáng)HBV穩(wěn)定轉(zhuǎn)染細(xì)胞的病毒復(fù)制能力[37]。

5 胞內(nèi)脂質(zhì)對(duì)HBV復(fù)制的影響

既往以HBV轉(zhuǎn)基因鼠或HBV超基因組質(zhì)粒DNA尾靜脈水壓動(dòng)力注射等聯(lián)合高脂飲食，構(gòu)建NAFLD合并HBV復(fù)制小鼠模型，研究[38-39]結(jié)果顯示，合并脂肪肝小鼠的血清HBeAg、HBsAg及HBV DNA水平均出現(xiàn)明顯下降。這與臨床觀察到的HBV合并NALFD患者病毒載量較低的現(xiàn)象相符，提示胞內(nèi)脂質(zhì)水平對(duì)于HBV復(fù)制具有重要影響。由于胞內(nèi)脂質(zhì)種類繁多，對(duì)于不同種類脂質(zhì)對(duì)于HBV復(fù)制的影響需進(jìn)一步論述。

5.1 胞內(nèi)膽固醇對(duì)于HBV復(fù)制的影響 使用競(jìng)爭(zhēng)性的HMG-CoA還原酶抑制劑洛伐他汀(Lovastatin)抑制膽固醇合成，可降低HepG2.2.15細(xì)胞培養(yǎng)上清的HBsAg水平，但HBV DNA水平未見明顯變化[40]。進(jìn)一步，用缺乏脂蛋白的血清培養(yǎng)HepG2.2.15可在24 h內(nèi)使細(xì)胞內(nèi)膽固醇水平降低40%，對(duì)應(yīng)上清中的HBV DNA水平出現(xiàn)80%的下降，HBsAg的水平不受影響，這可能與膽固醇在維持L-HBs的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)中發(fā)揮的重要作用有關(guān)[41]。但在HepAD38細(xì)胞中，用膽固醇生成抑制劑NB598處理6天后培養(yǎng)上清的HBV DNA水平出現(xiàn)明顯下降，而HBsAg水平未受到影響[19,42]。

5.2 鞘脂對(duì)于HBV復(fù)制的影響 鞘脂可能以三種方式影響病毒復(fù)制：在病毒進(jìn)入過(guò)程中充當(dāng)(共)受體、調(diào)節(jié)病毒復(fù)制和影響病毒免疫應(yīng)答。多項(xiàng)研究表明，鞘氨醇激酶及其產(chǎn)物鞘氨醇-1-磷酸可增強(qiáng)HBV、麻疹病毒和流感病毒的復(fù)制；神經(jīng)酰胺尤其是鞘氨醇-1-磷酸和鞘氨醇激酶1，能夠通過(guò)增強(qiáng)樹突狀細(xì)胞的成熟、分化和在組織中的定位，影響IFN-Ⅰ的表達(dá)；除此以外，α-半乳糖基神經(jīng)酰胺也具有刺激自然殺傷細(xì)胞活化和IFNγ分泌的作用。

絲氨酸棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶(serine palmitoyl transferase,SPT)是催化鞘脂生物合成的第一步。研究[43]顯示，SPT抑制劑Myriocin可以降低轉(zhuǎn)染了HBV C基因型表達(dá)質(zhì)粒的Huh7細(xì)胞培養(yǎng)上清液中的HBV DNA水平，與PEG-IFN聯(lián)用可進(jìn)一步將HBV水平降低至對(duì)照水平的1/1000，并導(dǎo)致HBV表面抗原和核心蛋白水平的降低，同時(shí)不會(huì)引起肝毒性。另一種SPT抑制劑球殼菌素也能夠明顯降低上述Huh7細(xì)胞培養(yǎng)上清的HBV水平[44]。

5.3 磷脂對(duì)于HBV復(fù)制的影響 已知HBV利用宿主MVB途徑獲取帶有HBsAg的脂質(zhì)包膜，而該包膜的90%以上由磷脂構(gòu)成[45]。研究[46]表明，HBV復(fù)制可引起小鼠肝臟中磷脂酰膽堿(phosphatidylcholine,PC)組成的改變，Huang等[47]進(jìn)一步通過(guò)代謝組學(xué)確定了一組在CHB患者中成分或含量發(fā)生改變的生物標(biāo)志物，主要包括溶血磷脂酰膽堿、磷脂酰膽堿、磷脂酰肌醇和磷脂酰絲氨酸。近期，他們?cè)贖epG2.2.15細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)，抑制磷脂生成后HBV的復(fù)制受到了抑制[45]。

上述研究提示，磷脂在HBV復(fù)制及感染可能具有重要作用。PC是生物膜的主要磷脂成分。Li等[48]的研究發(fā)現(xiàn),HepG2.2.15中PC的主要成分總脂肪酸含量明顯增加，表明在HBV復(fù)制的HepG2細(xì)胞中脂肪酸生物合成的增強(qiáng)。但目前尚缺少有關(guān)PC生物合成增加是否影響HBV復(fù)制的研究。

5.4 脂肪酸對(duì)于HBV復(fù)制的影響 脂肪酸是構(gòu)成脂質(zhì)膜的主要成分之一，因此長(zhǎng)鏈脂肪酸對(duì)于形成病毒外包膜可能具有重要價(jià)值。鑒于前期研究中發(fā)現(xiàn)HBx具有通過(guò)激活SREBP1進(jìn)而增強(qiáng)脂質(zhì)合成相關(guān)基因表達(dá)的功能[25]，HBV也可能通過(guò)促進(jìn)細(xì)胞脂肪酸的產(chǎn)生，為病毒復(fù)制提供充足的外包膜使其正常釋放[49]。另一基于Hep2.2.15細(xì)胞的實(shí)驗(yàn)[50]同樣顯示，用脂肪酸從頭合成途徑的抑制劑FASN處理，在有效降低胞內(nèi)長(zhǎng)鏈脂肪酸水平的同時(shí)，培養(yǎng)上清HBV DNA水平降低至對(duì)照組的50%，HBsAg降低至80%，且上清中白蛋白水平未見影響，提示FASN抑制劑可能不通過(guò)抑制細(xì)胞蛋白質(zhì)合成和分泌過(guò)程發(fā)揮作用。長(zhǎng)鏈脂肪酸可能在Dane顆粒的形成或運(yùn)輸過(guò)程中發(fā)揮作用，進(jìn)而影響到Dane顆粒的釋放。

使用經(jīng)誘導(dǎo)成熟分化的HepaRG細(xì)胞和原代人肝細(xì)胞的相關(guān)研究[51]發(fā)現(xiàn)，在感染及感染后2 h內(nèi)在培養(yǎng)上清中添加富含脂質(zhì)成分的載脂蛋白，在感染后第10天的檢測(cè)結(jié)果顯示，培養(yǎng)上清的HBeAg及胞內(nèi)的cccDNA水平均明顯降低，提示富含脂質(zhì)成分的載脂蛋白能夠抑制HBV對(duì)培養(yǎng)細(xì)胞的感染。因此HBV在感染過(guò)程中的進(jìn)入細(xì)胞階段可能利用、甚至依賴細(xì)胞通過(guò)載脂蛋白攝取脂質(zhì)的途徑。的確，使用脂肪酶抑制劑奧利司他處理來(lái)抑制細(xì)胞對(duì)脂肪的吸收后，細(xì)胞培養(yǎng)上清HBeAg及胞內(nèi)cccDNA均下降，但如果在病毒感染細(xì)胞階段結(jié)束后再用奧利司他處理，其對(duì)于HBV復(fù)制活性的抑制作用消失，提示奧利司他是通過(guò)抑制病毒顆粒的進(jìn)入、而不是通過(guò)影響HBV的基因表達(dá)或復(fù)制發(fā)揮作用。以上結(jié)果抑制脂肪酶可靶向HBV感染的早期步驟。

6 總結(jié)

我國(guó)的HBV感染仍處于較高流行階段[1]，隨著社會(huì)快速發(fā)展帶來(lái)的營(yíng)養(yǎng)過(guò)剩和不良生活習(xí)慣的增加，慢性HBV感染者中合并NAFLD的患病率呈現(xiàn)逐年升高的態(tài)勢(shì)[2]。慢性HBV感染合并NAFLD，及其與之相關(guān)的肝纖維化、肝硬化及肝癌是目前及之后相當(dāng)長(zhǎng)時(shí)間影響我國(guó)公共衛(wèi)生的主要問(wèn)題。因此，探究合并NALFD的CHB患者中HBV復(fù)制與脂代謝異常及脂肪肝發(fā)生的相互影響，具有重要的理論和現(xiàn)實(shí)意義。

HBV的生活周期涉及多個(gè)步驟，其中通過(guò)MVB途徑獲取包膜是感染性病毒顆粒的重要釋放途徑。從HBV與脂代謝的相互作用機(jī)制上看，HBx能夠在細(xì)胞模型及小鼠模型促進(jìn)胞內(nèi)脂質(zhì)的從頭合成及體外攝取，進(jìn)而增加脂質(zhì)的胞內(nèi)堆積[24]；反過(guò)來(lái)，脂代謝的重要調(diào)節(jié)通路如PPAR、LXR、FXR能夠在轉(zhuǎn)錄水平調(diào)節(jié)胞內(nèi)HBV的復(fù)制[31-32]。

不同于體外及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中觀察到的,HBV具有促進(jìn)脂質(zhì)合成及攝入的能力，但多數(shù)臨床研究及系統(tǒng)綜述顯示，HBV感染者NAFLD發(fā)生率較低。上述矛盾現(xiàn)象可能與臨床研究中納入的HBV感染者或CHB患者的病毒載量及免疫狀態(tài)有所不同有關(guān)。未來(lái)需要更好的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ?，以便?duì)臨床發(fā)現(xiàn)的HBV感染者NAFLD發(fā)病率較低、但一旦發(fā)生嚴(yán)重脂肪變及NASH后的慢性HBV感染者疾病進(jìn)程嚴(yán)重化等現(xiàn)象進(jìn)行解釋，并為更優(yōu)治療方式的選擇提供思路。同時(shí)，進(jìn)一步明確脂代謝調(diào)節(jié)通路對(duì)HBV的影響，也將有助于HBV的藥物研發(fā)與抗病毒治療方式的選擇。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：魯鳳民參與文章設(shè)計(jì)及撰寫；文夏杰、李桂馨參與文獻(xiàn)檢索、資料總結(jié)及文章撰寫；賈繼東、饒慧瑛、李婕參與修改文章關(guān)鍵內(nèi)容。