齊曉漣（首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院藥學(xué)部，北京 100053）

結(jié)核性腦膜炎是中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染性疾病之一，也是肺外結(jié)核中最常見(jiàn)的一種疾病[1]。隨著耐藥結(jié)核菌的增加，國(guó)內(nèi)外結(jié)核性腦膜炎的發(fā)病率、致殘率和病死率有所增高[2]。對(duì)結(jié)核性腦膜炎患者的藥學(xué)監(jiān)護(hù)是保證其合理用藥的重要工作。筆者通過(guò)對(duì)1例結(jié)核性腦膜炎患者用藥監(jiān)護(hù)的介紹，為臨床藥師參與結(jié)核性腦膜炎患者臨床實(shí)踐提供參考。

1 病例概況

患者，女性，44歲，身高160 cm，體質(zhì)量50 kg，體重指數(shù)（body mass index，BMI）19.53 kg·m-2。以“發(fā)作性肢體抽搐，發(fā)熱2年”入院。

患者2年前無(wú)明顯誘因突發(fā)左手指發(fā)麻、抽動(dòng)，小便失禁，隨后立即出現(xiàn)意識(shí)障礙，就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，考慮癲癇，給予奧卡西平片（0.45 g，bid），癥狀好轉(zhuǎn)。此后2年間共發(fā)作4次，發(fā)作表現(xiàn)和發(fā)作持續(xù)時(shí)間基本相同。1個(gè)月前患者突感頭痛、發(fā)熱（最高40 ℃）伴惡心，每天發(fā)作數(shù)次。為明確診治，以“顱內(nèi)病變”入院。

入院查體：T 39.2 ℃，P 80次·min-1，R 20次·min-1，BP 94/69 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa）。患者神清語(yǔ)利，眼動(dòng)充分，兩肺呼吸音清，未聞及干濕啰音，左上肢肌力Ⅳ級(jí)，右上肢及雙下肢肌力Ⅴ級(jí)，肌張力正常，雙側(cè)膝腱反射可引出，雙側(cè)巴氏征陰性，雙手指鼻試驗(yàn)欠穩(wěn)準(zhǔn)，雙側(cè)跟膝脛試驗(yàn)穩(wěn)準(zhǔn)，左側(cè)霍夫曼征陽(yáng)性。雙側(cè)克氏征陽(yáng)性。血常規(guī)結(jié)果回報(bào)：除淋巴細(xì)胞百分比18.3%，其余指標(biāo)正常。尿、便常規(guī)基本正常。血生化結(jié)果回報(bào)：除白蛋白32.05 g·L-1，余指標(biāo)正常。初步診斷為中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染。入院后口服給予丙戊酸鈉片（0.4 g，q 8 h）抗癲癇，因患者存在頭痛、發(fā)熱，給予注射用頭孢曲松鈉（4 g，qd，ivgtt）抗感染治療。

2 主要治療經(jīng)過(guò)

患者入院后第一次腰穿壓力220 mm H2O，腦脊液（cerebrospinal fluid，CSF）中細(xì)胞總數(shù)496×106·L-1，白細(xì)胞數(shù)196×106·L-1，腦脊液中蛋白108 mg·dL-1，葡萄糖3.78 mg·dL-1，氯111 mmol·L-1，醫(yī)師考慮患者結(jié)核性感染可能性大，加用異煙肼注射液（0.6 g + 0.9%氯化鈉注射液500 mL，qd，ivgtt），口服利福平片（0.45 g，qd）和吡嗪酰胺片（0.5 g，tid），予甘露醇注射液（125 mL，q 8 h，ivgtt）降顱內(nèi)壓?；颊邞?yīng)用頭孢曲松鈉后體溫仍大于38.5 ℃，無(wú)法行頭顱核磁（MRI）檢查，遂停用頭孢曲松鈉?？紤]患者院外、院內(nèi)給予解熱治療，效果不明顯。藥師建議加強(qiáng)物理降溫，使患者體溫維持在38 ℃以下以完成檢查。

患者入院1周，體溫波動(dòng)在39.2 ℃ ～ 40.3 ℃，脈搏波動(dòng)在80 ～ 108次·min-1，進(jìn)食差，白蛋白29.75 g·L-1，前白蛋白122 mg·L-1。醫(yī)生同意藥師意見(jiàn)給予整蛋白型腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)粉劑（30 g，q 8 h）?；颊呦群罂诜?duì)乙酰氨基酚緩釋片、布洛芬混懸液，并聯(lián)合物理降溫，但每天體溫仍可達(dá)39 ℃以上。

患者入院第2周體溫波動(dòng)在38.4 ℃ ～ 40.2 ℃，脈搏波動(dòng)在80 ～ 82次·min-1，嗜睡，瞳孔不等大，對(duì)光反射遲鈍。為保證患者能量供給，給予患者留置胃管，并予腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)混懸液1000 mL，qd，鼻飼；將丙戊酸鈉片減量為0.2 g，q 8 h，鼻飼，添加左乙拉西坦片（0.5 g，q 12 h，鼻飼）。因腰穿壓力150 mm H2O，降鈣素原0.020 ng·mL-1，華大基因高通量檢測(cè)：檢出一條結(jié)核桿菌基因序列。結(jié)核性腦膜炎診斷成立。醫(yī)生認(rèn)可藥師的建議，給予地塞米松10 mg，qd，iv。因患者體溫和脈搏不匹配，提示患者體溫調(diào)節(jié)有問(wèn)題，藥師建議給予甲磺酸溴隱亭片（2.5 mg，q 8 h，鼻飼）?；颊呓?jīng)抗結(jié)核、降顱內(nèi)壓、抗癲癇治療，仍存在頸抵抗，考慮患者病情加重，需加用鏈霉素抗癆治療。因鏈霉素短缺，藥師建議予阿米卡星0.4 g + 0.9%氯化鈉注射液100 mL，qd，ivgtt，每次輸注時(shí)長(zhǎng)1.5 h。

患者入院第3周體溫波動(dòng)在37.6 ℃ ～ 38.2 ℃，脈搏波動(dòng)在71 ～ 84次·min-1，昏睡，胃殘留150 mL。在監(jiān)測(cè)腦電圖的同時(shí)，靜脈推注地西泮10 mg，10 min后患者腦電圖提示異常放電好轉(zhuǎn)，故確診患者處于非驚厥癲癇持續(xù)狀態(tài)，給予苯巴比妥鈉（0.2 g，q 8 h，im），將左乙拉西坦片調(diào)整為1 g，bid，鼻飼。醫(yī)生和藥師商議后予腸外營(yíng)養(yǎng)脂肪乳氨基酸（17）葡萄糖（11%）注射液（1440 mL）+10%氯化鈉注射液（50 mL） +15%氯化鉀注射液（10 mL）靜脈泵入補(bǔ)充能量，將腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)混懸液減為30 mL·h-1。因患者瞳孔不等大，頭顱MRI提示存在腦積水，急行腦室穿刺術(shù)，術(shù)后24 h引流腦脊液145 mL。根據(jù)外院會(huì)診意見(jiàn)，加用鹽酸莫西沙星氯化鈉注射液和乙胺丁醇片抗癆治療。繼續(xù)肌注苯巴比妥鈉，調(diào)整左乙拉西坦為1.5 g， q 12 h，鼻飼?；颊叽嬖谥袠行愿邿幔瑢咫[亭調(diào)整為5 mg，tid，鼻飼。因患者血鈉低至124 mmol·L-1，建議3%氯化鈉注射液30 mL·h-1靜脈泵入。注意癲癇發(fā)作。

患者入院第4周體溫波動(dòng)在37.2 ℃ ～ 37.5 ℃，脈搏波動(dòng)在60 ～ 78次·分-1，患者昏睡，無(wú)癲癇發(fā)作。雙瞳孔不等大，對(duì)光反射靈敏，夾閉引流管意識(shí)障礙加重。胃潴留較前好轉(zhuǎn)。調(diào)整腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)混懸液為50 mL·h-1，將苯巴比妥鈉調(diào)整為0.1 g，bid，im，繼續(xù)應(yīng)用左乙拉西坦。因腰穿壓力大于330 mm H2O，遂將甘露醇調(diào)整為125 mL，q 4 h聯(lián)合甘油果糖（250 mL，q 12 h，ivgtt）。停用腸外營(yíng)養(yǎng)。因患者γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶98 IU·L-1，天門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶50 IU·L-1。藥師建議給予復(fù)方益肝靈（4片，tid，鼻飼）。主任醫(yī)師要求鞘內(nèi)注射異煙肼加強(qiáng)抗癆。藥師查閱資料，建議異煙肼注射液100 mg聯(lián)合地塞米松5 mg，隔日1次，鞘內(nèi)注射。

患者入院治療1個(gè)月，因神清，1周無(wú)癲癇發(fā)作，拔出腦室引流管，繼續(xù)抗癆治療，并將溴隱亭調(diào)整為2.5 mg，tid，鼻飼。轉(zhuǎn)入下級(jí)醫(yī)院繼續(xù)治療。1個(gè)月后回訪，患者癥狀明顯好轉(zhuǎn)，肌力和視力恢復(fù)，體溫正常，繼續(xù)行抗癆治療。

3 臨床藥學(xué)監(jiān)護(hù)

3.1 對(duì)結(jié)核性腦膜炎合理用藥的監(jiān)護(hù)

相關(guān)指南[3]指出一旦懷疑結(jié)核感染，就應(yīng)該選擇抗癆治療。由于吡嗪酰胺可透過(guò)血腦屏障，世界衛(wèi)生組織（WHO）指出結(jié)核性腦膜炎的三聯(lián)用藥為異煙肼、利福平和吡嗪酰胺。對(duì)于耐藥的結(jié)核性腦膜炎可以選擇異煙肼、利福平、吡嗪酰胺聯(lián)合乙胺丁醇或鏈霉素治療。該患者亞急性起病，體溫高，存在癲癇發(fā)作，克氏征陽(yáng)性，頸抵抗，結(jié)合腦脊液檢查結(jié)果，不排除結(jié)核性腦膜炎的可能，為此給予抗癆三聯(lián)治療合理。因患者用藥后病情加重，結(jié)合華大基因高通量檢測(cè)結(jié)果，患者結(jié)核性腦膜炎診斷明確。考慮患者三聯(lián)抗癆效果欠佳，醫(yī)生提出聯(lián)用鏈霉素。藥師結(jié)合氨基糖苷類(lèi)藥物特點(diǎn)[4]，推薦選擇阿米卡星，此時(shí)的四聯(lián)抗癆治療符合指南要求。之后，由于患者病情無(wú)明顯好轉(zhuǎn)，醫(yī)生要求強(qiáng)化抗癆治療，給予鞘內(nèi)注射。藥師通過(guò)檢索相關(guān)文獻(xiàn)，查閱到地塞米松（5 mg）聯(lián)合異煙肼注射液（100 mg）[5]隔日鞘內(nèi)注射[6]的治療方案，臨床藥師和醫(yī)生積極配合，根據(jù)患者的病情隨時(shí)調(diào)整抗癆方案，使患者的病情得到了有效的控制。

中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染，尤其是結(jié)核桿菌感染，因病原體刺激腦膜引起腦室脈絡(luò)叢的異常分泌增多，腦脊液中蛋白增多沉積，阻礙蛛網(wǎng)膜顆粒的吸收[7]。在結(jié)核性腦膜炎急性期，盡早使用激素，可以降低細(xì)胞膜和毛細(xì)血管壁通透性，減輕炎癥反應(yīng)，降低顱內(nèi)壓，減輕腦膜刺激征[8]。該患者入院首次腰穿壓力高，提示患者患有結(jié)核性腦膜炎的可能，三聯(lián)抗癆治療5 d，結(jié)核性腦膜炎確診后腦脊液壓力卻正常，提示有顱底粘連的可能。我國(guó)指南推薦的劑量為地塞米松10 mg～ 40 mg·d-1靜脈注射[6]。為此藥師建議給予地塞米松10 mg，qd，iv。經(jīng)激素治療后，再次腰穿顯示壓力大于330 mm H2O，提示腦室通暢，治療有效。

抗癆藥物所致肝損傷最為多見(jiàn)[9]。由于抗癆藥物多為聯(lián)合用藥，很難精確評(píng)估肝毒性具體來(lái)自何種單藥[9]。據(jù)報(bào)道[10]當(dāng)患者接受某些抗癆治療后，部分抗氧化等調(diào)控基因或細(xì)胞通路被激活，肝細(xì)胞增殖并出現(xiàn)保護(hù)性適應(yīng)反應(yīng)，進(jìn)而出現(xiàn)一過(guò)性轉(zhuǎn)氨酶升高，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）可達(dá)2 ～ 3倍正常值上限（ULN）。治療上可在密切觀察肝酶變化的情況下酌情停用肝損傷發(fā)生頻率高的抗癆藥物。該患者在接受抗癆治療20 d后出現(xiàn)肝酶升高，且肝酶升高小于3 ULN，為此藥師建議繼續(xù)監(jiān)測(cè)肝酶，同時(shí)給予復(fù)方益肝靈保肝治療；考慮到該患者病情危重，抗癆治療是該患者最主要的治療，故未停用抗癆治療。

3.2 對(duì)結(jié)核性腦膜炎并發(fā)癥的藥學(xué)監(jiān)護(hù)

發(fā)熱是結(jié)核菌感染的主要癥狀之一。該患者自住院前存在發(fā)熱，醫(yī)生考慮是結(jié)核性腦膜炎的癥狀，臨時(shí)給予非甾體抗炎藥退熱，但效果欠佳。經(jīng)細(xì)心觀察，藥師發(fā)現(xiàn)患者體溫升高與脈搏變化不一致，給予患者物理降溫后，患者體溫會(huì)迅速降低，提示該患者有體溫調(diào)節(jié)中樞受損的可能。其原因有可能與顱底粘連引起顱內(nèi)壓增高，導(dǎo)致丘腦部位受刺激，累及體溫調(diào)節(jié)中樞有關(guān)。溴隱亭作為多巴胺受體激動(dòng)藥，可通過(guò)血腦屏障，選擇性地作用于中樞D2型多巴胺受體，激動(dòng)多巴胺D2R，多巴胺D3R，和多巴胺D4R受體，起到介導(dǎo)降溫作用[11]，故建議給予溴隱亭控制中樞性高熱。待體溫與脈搏相匹配，逐漸停用溴隱亭。

患者入院第14天出現(xiàn)了非驚厥癲癇持續(xù)狀態(tài)，醫(yī)生給予苯巴比妥鈉和左乙拉西坦抗癲癇治療。當(dāng)胸科醫(yī)院專(zhuān)家提出給予莫西沙星加強(qiáng)抗癆治療時(shí)，藥師本著解決主要問(wèn)題的臨床思維方式，提出盡管莫西沙星有抑制γ-氨基丁酸（GABA），誘發(fā)癲癇的可能，但考慮到該患者病情危重，應(yīng)用莫西沙星的同時(shí)需密切觀察癲癇發(fā)作情況，后患者未再出現(xiàn)癲癇發(fā)作。

3.3 對(duì)結(jié)核性腦膜炎患者營(yíng)養(yǎng)和內(nèi)環(huán)境的監(jiān)護(hù)

結(jié)核性腦膜炎患者由于疾病和病程特點(diǎn)，極易發(fā)生營(yíng)養(yǎng)不良[12]，營(yíng)養(yǎng)不良可影響細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)，體液免疫產(chǎn)生的抗體親和力削弱，以致無(wú)法高效清除結(jié)核菌[13]，所以結(jié)核性腦膜炎患者的營(yíng)養(yǎng)支持極其重要。該患者由于連續(xù)發(fā)熱，能量消耗大；食欲差引起攝入不足，導(dǎo)致入院時(shí)出現(xiàn)低蛋白血癥。藥師根據(jù)患者的標(biāo)準(zhǔn)體重60 kg，按照25 ～ 30 kcal·kg-1·d-1，計(jì)算出該患者需要能量1500 ～ 1800 kcal·d-1。估算出患者需要額外補(bǔ)充能量400 ～ 500 kcal·d-1，提出每日給患者補(bǔ)充整蛋白型腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)粉劑（30 g，q 8 h）。當(dāng)患者出現(xiàn)意識(shí)障礙時(shí)，藥師將部分腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)支持調(diào)整為全面腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)支持，給予腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)混懸液1000 mL·d-1（1500 kcal·d-1）。后因患者大量使用鎮(zhèn)靜劑出現(xiàn)胃潴留，藥師又將全面腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)調(diào)整為腸外營(yíng)養(yǎng)支持，并將電解質(zhì)提前加入營(yíng)養(yǎng)液再混勻，以保證制劑的穩(wěn)定性，確?；颊郀I(yíng)養(yǎng)制劑的合理使用。

結(jié)核性腦膜炎患者經(jīng)常出現(xiàn)低鈉血癥。特別是體溫高，腦脊液蛋白高的結(jié)核性腦膜炎患者[14]。該患者在腦脊液壓力大于330 mm H2O后出現(xiàn)低鈉，藥師計(jì)算出患者需要補(bǔ)鈉20 g，醫(yī)師采納建議給予3%氯化鈉注射液30 mL·h-1，靜脈泵入，以保證患者血鈉升高小于 0.5 mmol·L-1·h-1。

4 討論

綜上，在對(duì)結(jié)核性腦膜炎患者進(jìn)行藥學(xué)監(jiān)護(hù)時(shí)，既要注意對(duì)抗癆方案的安全性、有效性和合理性監(jiān)護(hù)，根據(jù)患者病情調(diào)整治療方案，也要加強(qiáng)對(duì)患者并發(fā)癥的合理用藥監(jiān)護(hù)，還要關(guān)注患者的營(yíng)養(yǎng)狀況，保證內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定。多方位治療，全程化監(jiān)護(hù)，才能提高結(jié)核性腦膜炎的治愈率，在優(yōu)化患者治療方案和提高用藥安全性等方面起到一定的積極作用[15]。