馬曉蕾，王璐璐，蔣建東

·綜述·

小檗堿對(duì)肥胖及其并發(fā)癥的影響

馬曉蕾，王璐璐，蔣建東

100050 北京，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院藥物研究所藥理室

肥胖是由多因素引起的慢性代謝性疾病?！读~刀》發(fā)布的統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，全球成年人肥胖人口由1975 年的1 億人增加至 2016 年的 6.71 億[1]。與健康人相比，肥胖患者罹患心腦血管疾病、2 型糖尿病、高血壓及癌癥等疾病的幾率明顯升高[2]。有研究顯示，肥胖對(duì)男性及其后代的生育能力和新陳代謝產(chǎn)生負(fù)面影響[3]，對(duì)人們的身心健康造成嚴(yán)重的威脅。肥胖已成為全球性的、嚴(yán)重的社會(huì)公共衛(wèi)生問(wèn)題，但目前尚缺乏安全、有效的治療藥物。近些年研究表明，天然產(chǎn)物藥物及其衍生物在慢性疾病的治療中顯示出良好的療效及較低的副作用[4]，是肥胖治療領(lǐng)域中重要研究方向。小檗堿，又稱黃連素，是一種屬于原小檗堿類的芐基異喹啉季銨生物堿，研究表明，小檗堿具有廣泛的藥理活性，如降脂、抗微生物、預(yù)防及抗腫瘤等，是治療肥胖及其并發(fā)癥的潛在藥物。本文將從小檗堿對(duì)脂肪生成、轉(zhuǎn)化、消耗及肥胖相關(guān)并發(fā)癥等方面的作用及機(jī)制進(jìn)行闡述，以期為小檗堿在肥胖治療中的應(yīng)用提供科學(xué)依據(jù)。

1 小檗堿對(duì)肥胖的影響

1.1 抑制前脂肪細(xì)胞分化及脂肪生成

前脂肪細(xì)胞不斷分化生成脂肪細(xì)胞。小檗堿可抑制前脂肪細(xì)胞分化及細(xì)胞中甘油三酯（TG）堆積。Zhang 等[5]在誘導(dǎo)前脂肪細(xì)胞 3T3-L1 分化的同時(shí)，加入不同濃度的小檗堿，7 d 后經(jīng)油紅染色發(fā)現(xiàn)，對(duì)照組成熟的 3T3-L1 細(xì)胞中積累了大量的脂質(zhì)，而小檗堿處理組細(xì)胞則呈現(xiàn)出劑量依賴的分化抑制現(xiàn)象，在小檗堿達(dá)到 5 μmol/L 時(shí)，對(duì) 3T3-L1 細(xì)胞分化表現(xiàn)出明顯抑制。Huang 等[6]實(shí)驗(yàn)也得出了相同的結(jié)論，即小檗堿可干預(yù)前脂肪細(xì)胞向成熟脂肪細(xì)胞分化，且劑量越高，抑制作用越明顯。進(jìn)一步給予分化成熟的脂肪細(xì)胞 2.5、5 和 10 μmol/L 小檗堿，作用 24 h 后進(jìn)行油紅染色，表明小檗堿可以減少成熟脂肪細(xì)胞中甘油三酯含量。大量學(xué)者對(duì)小檗堿減少脂肪細(xì)胞及脂肪生成的機(jī)制進(jìn)行了研究，本節(jié)就腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）、過(guò)氧化物酶體增殖體激活受體（PPARs）、CCAAT-增強(qiáng)子結(jié)合蛋白（C/EBPα）、膽固醇調(diào)節(jié)原件結(jié)合蛋白 1（SREBP1）四條主要通路進(jìn)行闡述。

1.1.1 AMPK AMPK 是體內(nèi)能量代謝變化的感受器，被升高的AMP/ATP 激活后可促進(jìn)糖酵解，增加葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)，抑制糖原合成和糖異生。小檗堿可激活 AMPK 磷酸化[7]，繼而使糖消耗量增加，發(fā)揮調(diào)節(jié)體內(nèi)糖代謝的功能，使機(jī)體的血糖維持在正常水平。在脂代謝方面，AMPK 磷酸化可以下調(diào)下游PPARs、C/EBPα、SREBP、脂肪酸合成酶（FAS）、乙酰輔酶 A 羧化酶（ACC）等脂肪代謝相關(guān)基因的表達(dá)，使細(xì)胞內(nèi)甘油三酯合成減少。

1.1.2 PPARs PPARs是核激素受體家族中的配體激活受體，可以調(diào)節(jié)脂肪細(xì)胞分化，脂肪生成和葡萄糖代謝相關(guān)基因的表達(dá)，與 2 型糖尿病、肌萎縮癥、動(dòng)脈粥樣硬化、肥胖和其他代謝疾病密切相關(guān)[8]。該家族由不同基因編碼的三個(gè)亞型 PPARα、PPAR β/δ、PPARγ 組成。小檗堿可通過(guò)抑制 PPARs 的表達(dá)，阻礙脂肪細(xì)胞生成。研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)以10 μmol/L 小檗堿處理已誘導(dǎo)分化 5 d的 3T3-L1 細(xì)胞 24 h后，可顯著降低其 PPARs 基因表達(dá)，其中，PPARγ 的 mRNA水平下降高達(dá) 98%。同樣的，用 1.25、2.5、5 和 10 μmol/L 小檗堿作用 24 h 后，其 PPARs 蛋白水平均降低[6]。

1.1.3 C/EBPα 環(huán)磷腺苷效應(yīng)元件結(jié)合蛋白（cAMP-response element binding protein，CREB）在前脂肪細(xì)胞分化過(guò)程中起著重要的作用。CREB 是cAMP 的作用靶點(diǎn)之一，在前脂肪細(xì)胞分化的前期，被激活的 CREB 可以促進(jìn) C/EBPβ 的表達(dá)，繼發(fā)引起 C/EBPα 和 PPARγ 等基因的轉(zhuǎn)錄翻譯。在 C/EBPα和 PPARγ 共同作用下，使前細(xì)胞向脂肪細(xì)胞表型發(fā)展[9]。Zhang 等[5]通過(guò)實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，小檗堿可以通過(guò)抑制 CREB 的轉(zhuǎn)錄降低 C/EBPα、PPARγ 的表達(dá)，從而達(dá)到抑制脂肪細(xì)胞分化的作用。

1.1.4 SREBPs SREBPs 是一種氦-環(huán)-亮氨酸-亮氨酸拉鏈轉(zhuǎn)錄因子，可以通過(guò)控制脂肪酸、三酰甘油和膽固醇合成的相關(guān)基因表達(dá)來(lái)調(diào)節(jié)體內(nèi)脂質(zhì)平衡。其亞型 SREBP-1a、SREBP-1c、SREBP-2 在脂質(zhì)代謝中起著不同的作用，其中 SREBP-1c 參與脂肪酸合成和脂肪生成，SREBP-1c 經(jīng)胰島素誘導(dǎo)后開(kāi)始轉(zhuǎn)錄，SREBP-1c 蛋白是 125 kD 大小的前體結(jié)構(gòu)，它含有 N 端轉(zhuǎn)錄因子域和 C 端調(diào)控域。前體 SREBP-1c 保留在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的膜中，直至轉(zhuǎn)運(yùn)至高爾基體，在高爾基體中，膜結(jié)合的 125 kD 前體 SREBP-1c 經(jīng)過(guò)蛋白酶水解處理，生成可溶性的 68 kD 大小的成熟 SREBP-1c，其中包含一個(gè)轉(zhuǎn)錄因子域和一個(gè)核定位信號(hào)。成熟的 SREBP-1c 進(jìn)入細(xì)胞核，與脂肪合成相關(guān)基因啟動(dòng)子相結(jié)合，促進(jìn)下游通路的表達(dá)[10]。Jang 等[11]研究表明，小檗堿使 AMPK 磷酸化升高，而磷酸化的 AMPK 可促進(jìn) SREBP-1c 的磷酸化，抑制其向成熟的 SREBP-1c 轉(zhuǎn)變，從而降低了其下游目標(biāo) DNA 序列 FAS、LPL，ACC-1 等的表達(dá)，使胞內(nèi)脂肪聚集減少。

1.2 誘導(dǎo)白色脂肪細(xì)胞向棕色脂肪細(xì)胞轉(zhuǎn)化及機(jī)制

在哺乳動(dòng)物體內(nèi)存在著兩種脂肪細(xì)胞，分別是棕色與白色脂肪細(xì)胞。白色脂肪細(xì)胞堆積所形成的組織即目前最常提到的脂肪組織，它主要分布在人體的皮下及內(nèi)臟周圍，當(dāng)機(jī)體熱量攝入過(guò)多時(shí)，白色脂肪將會(huì)以脂肪的形式將多余的能量?jī)?chǔ)存起來(lái)，最終導(dǎo)致肥胖。與白色脂肪組織存儲(chǔ)能量的特性相反，棕色脂肪組織主要負(fù)責(zé)能量的消耗，即進(jìn)行非戰(zhàn)栗產(chǎn)熱。棕色脂肪組織中含有豐富的線粒體，解偶蛋白 UCPs 是分布在線粒體內(nèi)膜中的一類產(chǎn)熱蛋白，其活性與熱量散失程度有關(guān)。目前已知的五類 UCP（UCP-1 ~ 5）中，UCP-1 是僅在棕色脂肪組織中表達(dá)的一類解偶聯(lián)蛋白，其基因水平及含量是棕色脂肪組織產(chǎn)熱調(diào)節(jié)的核心因素[12]。與正常人相比，超重及肥胖人群的棕色脂肪含量明顯降低，且與 BMI 及脂肪含量呈反比，由此證明，肥胖與棕色脂肪含量的減少具有緊密的關(guān)系，棕色脂肪在機(jī)體的能量代謝平衡中也發(fā)揮著重要的作用[13]。有研究指出，小檗堿可以促進(jìn)白色脂肪細(xì)胞向棕色脂肪細(xì)胞轉(zhuǎn)化，從而促進(jìn)機(jī)體能量消耗達(dá)到減輕體重的效果。過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體-γ 共激活因子-1α（PGC-1α）是 PPARγ 的轉(zhuǎn)錄共激活因子，研究發(fā)現(xiàn)，小檗堿激活的 AMPK 使 PGC-1α 磷酸化，促進(jìn) PGC-1α 對(duì)自身啟動(dòng)子活性的正反饋調(diào)節(jié)，增加白色脂肪細(xì)胞及棕色脂肪細(xì)胞中 UCP-1 的表達(dá)，促進(jìn)棕色脂肪組織產(chǎn)熱的同時(shí)使白色脂肪組織逐漸棕色化[14-15]。

1.3 小檗堿增加細(xì)胞能量消耗及機(jī)制研究

通過(guò)增加機(jī)體的能量消耗來(lái)治療減肥，是近些年的研究熱點(diǎn)。小檗堿可提高機(jī)體的能量消耗，主要機(jī)制為：①通過(guò)誘導(dǎo)白色脂肪組織棕色化促進(jìn)能量消耗；②提高機(jī)體的基礎(chǔ)代謝率[16]；③促進(jìn)脂肪細(xì)胞及骨骼肌細(xì)胞線粒體生成，提高線粒體中 UCP 蛋白表達(dá)，促進(jìn)能量消耗[17]。

1.4 小檗堿調(diào)節(jié)腸道菌群研究

人體腸道內(nèi)含有大量的微生物，包括細(xì)菌、病毒、真菌等，我們稱其為微生物群。微生物群可以產(chǎn)生一些人體必需的營(yíng)養(yǎng)或免疫調(diào)控因子，也可以和宿主共同形成一些特殊的代謝通路，在整個(gè)生命活動(dòng)中發(fā)揮著重要作用，被視為人體的一個(gè)功能器官。腸道菌群與肥胖密切相關(guān)[18]，小檗堿對(duì)人體腸道菌的調(diào)節(jié)作用是近些年的研究熱點(diǎn)。有研究證明，小檗堿可以升高高脂飲食組小鼠的阿克曼菌和擬桿菌屬的豐度，降低由高糖高脂引起的腸道通透性增加，改善腸道通透性，進(jìn)而參與機(jī)體的血糖血脂調(diào)控[19-20]。

2 小檗堿對(duì)肥胖并發(fā)癥的影響

2.1 降血糖

大多數(shù)肥胖患者都會(huì)伴發(fā)糖尿病，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究證明小檗堿具有降糖的作用。目前研究小檗堿針對(duì)糖尿病的作用機(jī)制主要包括以下幾個(gè)方面：①提高胰島素受體（InsR）mRNA 的表達(dá)。胰島素作為體內(nèi)唯一降血糖的一類激素，需要與細(xì)胞表面的胰島素受體結(jié)合才能發(fā)揮其生理效應(yīng)。在 2 型糖尿病的治療中，小檗堿可以促進(jìn)胰島素受體 mRNA 的表達(dá)，使相對(duì)較多的胰島素被結(jié)合，從而達(dá)到降低血糖的作用[21]。②抑制葡萄糖的生成。小檗堿在抑制糖異生的同時(shí)，也可以通過(guò)激活 AMPK 通路等抑制葡萄糖的生成來(lái)調(diào)節(jié)糖代謝。③小檗堿可以通過(guò)促進(jìn)糖酵解降低體內(nèi)葡萄糖水平。④小檗堿可以激活葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（glucose transporter，GLUT）1和 4，促進(jìn)外周組織對(duì)葡萄糖的攝取，以此增加葡萄糖的轉(zhuǎn)運(yùn)和消耗[22]。⑤小檗堿可以改善胰島 β 細(xì)胞功能[23]，有利于 β 細(xì)胞分泌胰島素，維持血糖正常。⑥小檗堿通過(guò)改善腸道菌群結(jié)構(gòu)預(yù)防或延緩 2 型糖尿病的發(fā)生[24]。

2.2 降血脂

總膽固醇、游離脂肪酸、甘油三酯、低密度脂蛋白膽固醇水平等是評(píng)價(jià)血脂的經(jīng)典指標(biāo)。機(jī)體長(zhǎng)期處于高血脂狀態(tài)下，血液內(nèi)膽固醇、低密度脂蛋白偏高，沉積于血管形成斑塊，管腔變得狹窄，使冠狀動(dòng)脈內(nèi)血流量減少，造成動(dòng)脈硬化以及高血壓等疾病。小檗堿對(duì)脂代謝生化指標(biāo)具有顯著的改善作用。小檗堿降低血脂的具體作用機(jī)制可大致歸結(jié)為3 個(gè)方面：①抑制脂質(zhì)的合成。小檗堿通過(guò)激活 AMPK 途徑，抑制 PPARγ及 SREBP 活性，抑制脂質(zhì)生成，降低膽固醇及甘油三酯的水平。②促進(jìn)脂質(zhì)清除。血液中的脂質(zhì)不溶于水或微溶于水，通常以低密度脂蛋白或高密度脂蛋白作為載體運(yùn)輸，細(xì)胞可以通過(guò)細(xì)胞表面低密度脂蛋白受體（low density lipoprotein receptor，LDLR）介導(dǎo)的內(nèi)吞作用，從血液中攝取富含膽固醇的低密度脂蛋白，降低血漿中膽固醇含量。小檗堿可激活 JNK 或 ERK 通路，提高低密度脂蛋白受體啟動(dòng)子轉(zhuǎn)錄活性或穩(wěn)定 LDLR 的 mRNA，使 LDLR 表達(dá)上調(diào)，促進(jìn)對(duì)血漿中膽固醇的攝取[25]。③促進(jìn)膽固醇的逆向轉(zhuǎn)運(yùn)。膽固醇逆轉(zhuǎn)運(yùn)是指高密度脂蛋白（high density lipoprotein，HDL）將體內(nèi)多余的膽固醇從周圍組織轉(zhuǎn)運(yùn)至肝臟，經(jīng)膽汁消化后同糞便排出體外的過(guò)程。小檗堿能夠促進(jìn) HDL 及三磷酸腺苷結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)體 A1（ATP binding cassette transporter A1，ABCA1）mRNA 的表達(dá)[26]，增加細(xì)胞內(nèi)膽固醇流出與轉(zhuǎn)運(yùn)，有利于肝臟對(duì)多余膽固醇代謝。④因小檗堿口服吸收差，主要集中在腸道內(nèi)，新的研究認(rèn)為，其藥效或許與某些腸道菌群之間有密切的關(guān)系[27]。

2.3 調(diào)節(jié)慢性炎癥

越來(lái)越多的研究顯示，肥胖是一種慢性炎癥反應(yīng)。有研究人員發(fā)現(xiàn)，在肥胖患者血漿中，C-反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）、IL-6、腫瘤壞死因子 α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）等炎性細(xì)胞因子濃度較正常人明顯升高[28]。Charrière等[29]指出，脂肪組織的過(guò)度增加激活巨噬細(xì)胞，引起炎癥表現(xiàn)。同時(shí)，脂肪細(xì)胞本身也具有內(nèi)分泌功能，可以釋放出大量的信號(hào)分子、炎癥和激素因子[30]。在之前的研究中，小檗堿已被證實(shí)具有抗炎的功能[31]，可有效地緩解乳腺炎、肺炎、神經(jīng)炎癥、糖尿病相關(guān)炎癥以及動(dòng)脈粥樣硬化中的血管炎癥等。小檗堿的抗炎功能是治療肥胖的一種潛在作用方向。其治療作用可以從以下幾個(gè)方面來(lái)解釋：①小檗堿可以下調(diào)細(xì)胞間黏附分子-1（intercellular cell adhesion molecule-1，ICAM-1），降低白細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞之間的黏附性，從而抑制白細(xì)胞的趨化、游走和吞噬活動(dòng)[32]。②小檗堿在激活 AMPK 及抑制 PPARγ 通路后，可以抑制核因子-κB（nuclear factor-κB，NF-κB）的磷酸化，減少炎癥因子如TNF-α、IL-1β、IL-6 等的合成及分泌，降低了促炎性細(xì)胞因子的表達(dá)，有利于緩解炎癥的進(jìn)展[33]。③小檗堿可以通過(guò)抑制酶的表達(dá)而起到抗炎的作用。例如，Pan 等[34]利用胃潰瘍模型小鼠發(fā)現(xiàn)，小檗堿可以促進(jìn)內(nèi)皮中一氧化氮合酶（eNOS）的表達(dá)，并同時(shí)抑制誘生型一氧化氮合酶（iNOS），從而達(dá)到抗炎的效果。④小檗堿通過(guò)調(diào)節(jié)腸道微生物及其屏障功能，緩解 2 型糖尿病相關(guān)慢性炎癥及結(jié)腸炎等[24]。

2.4 改善胰島素抵抗

胰島素是人體中重要的能量?jī)?chǔ)備調(diào)節(jié)激素，能促進(jìn)脂肪酸合成和脂肪貯存，減少脂肪分解。當(dāng)各種原因使胰島素效率下降，機(jī)體對(duì)胰島素敏感性降低，機(jī)體代償性的分泌過(guò)多胰島素以維持血糖的穩(wěn)定時(shí)，即產(chǎn)生胰島素抵抗（insulin resistance，IR）。有研究指出，血漿胰島素水平與肥胖呈正相關(guān)，體內(nèi)過(guò)量的胰島素會(huì)使脂肪合成增多[35]。因此，提高胰島素的敏感性，改善胰島素抵抗是調(diào)節(jié)血糖水平、促進(jìn)脂肪合成及分解平衡的重要途徑。炎癥反應(yīng)是引起胰島素抵抗的部分原因。許多炎癥因子，如 IL-1、IL-6、TNF-α 等，通過(guò)血液和（或）旁分泌的方式干擾胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，最終導(dǎo)致胰島素抵抗[36]。小檗堿通過(guò)抑制促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生減輕炎癥反應(yīng)的病理表現(xiàn)，從而改善胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，發(fā)揮改善胰島素抵抗的作用[37]。此外，某些脂肪細(xì)胞分泌的脂肪因子可以介導(dǎo)或參與炎癥反應(yīng)，如瘦素、脂聯(lián)素等。通過(guò)觀察小檗堿對(duì)脂肪細(xì)胞的影響發(fā)現(xiàn)，小檗堿可以減少 3T3-L1細(xì)胞瘦素的分泌，升高脂聯(lián)素 mRNA 的水平[38]，這可能是小檗堿改善胰島素抵抗的分子機(jī)制之一。最后，小檗堿可以增強(qiáng)胰島素敏感性。小檗堿能增強(qiáng)胰島素抵抗大鼠的胰島素敏感性，其效果與二甲雙胍無(wú)顯著性差異，屬于胰島素增敏劑的范疇[39]。

3 結(jié)語(yǔ)

現(xiàn)代生活中的種種不良因素造成了肥胖患者在全球范圍內(nèi)的大幅度增加，小檗堿作為一種安全的天然化合物，可通過(guò)多種機(jī)制調(diào)節(jié)肥胖相關(guān)基因的表達(dá)，抑制脂肪細(xì)胞的合成，并緩解動(dòng)脈粥樣硬化、糖尿病、炎癥等肥胖相關(guān)代謝性疾病。本文綜述了小檗堿在肥胖相關(guān)領(lǐng)域的潛在應(yīng)用價(jià)值，以期為相關(guān)研究或新藥開(kāi)發(fā)提供參考。

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蔣建東，Email：jiang.jdong@163.com

2020-02-06

10.3969/j.issn.1673-713X.2020.03.013