林 芝，卜琴芳，陳方斌，瞿發(fā)林，吳曉燕，巢 楠

（中國(guó)人民解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第904 醫(yī)院常州醫(yī)療區(qū)，江蘇 常州 213003）

1 臨床資料

患者，男，44 歲，于2011年、2012年、2013年、2016年4 次入住我院常州院區(qū)治療，均診斷為精神分裂癥。2016年12月出院后規(guī)律服用奧氮平片1年后自行停藥，現(xiàn)因“情緒不穩(wěn)復(fù)發(fā)1年，總病程17年”，于2019年5月24日再次入住醫(yī)院精神科。

患者否認(rèn)藥物、食物過(guò)敏史。體格檢查示：體溫36.4℃，呼吸18 次／分，脈搏60 次／分，血壓114／63mmHg（1 mmHg ＝0.133 kPa）。精神檢查示：神志清，接觸欠合作，理解能力下降，情感平淡，注意力欠集中，對(duì)醫(yī)師的問(wèn)話數(shù)問(wèn)一答，且答非所問(wèn)，無(wú)法獲知是否存在幻覺(jué)、妄想。智力正常，定向力良好，自知力缺失。輔助檢查示：心肺功能未見(jiàn)異常，肝腎功能正常，血常規(guī)未見(jiàn)明顯異常，白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）7.8×109／L。實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)檢測(cè)示：血葡萄糖14.5 mmol／L（↑）；尿常規(guī)示尿糖＋＋＋＋。診斷為精神分裂癥、2 型糖尿病。

給予抗精神病治療：奧氮平片10 mg 口服，每晚1 次；鹽酸齊拉西酮膠囊口服，每次20 mg，每日2 次。給予控制血糖治療：瑞格列奈片口服，每次1 mg，每日3 次；阿卡波糖口服，每次100 mg，每日3 次。

5月31日，鹽酸齊拉西酮膠囊劑量增至每次40 mg，每日2 次，其他藥物維持不變。因療效不佳，6月14日，鹽酸齊拉西酮膠囊加量至每次80 mg，每日2 次，其他藥物維持不變。查血常規(guī)，6月30日WBC 為11.2×109／L（↑），7月18日WBC 為11.9×109／L（↑）。期間體溫均正常，輔助檢查各項(xiàng)指標(biāo)顯示未有任何感染體征，且患者主訴無(wú)身體不適。8月2日再次復(fù)查血常規(guī)示W(wǎng)BC 12.4×109／L（↑），體溫正常，輔助檢查未見(jiàn)異常。

經(jīng)專家會(huì)診，考慮可能為齊拉西酮引起的白細(xì)胞升高，8月3日，鹽酸齊拉西酮膠囊劑量調(diào)整為每次40 mg，每日2 次。8月9日，血常規(guī)示W(wǎng)BC 12.2×109／L（↑），逐步減量鹽酸齊拉西酮膠囊，于1 周內(nèi)停用。8月19日，WBC 11.6×109／L（↑），8月23日為9.1×109／L（正常）。

2 討論

齊拉西酮為苯異硫唑類第2 代抗精神病藥物，藥品說(shuō)明書顯示白細(xì)胞增加或減少為其罕見(jiàn)不良反應(yīng)。查閱國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)，除國(guó)外有若干齊拉西酮致惡性綜合征引發(fā)白細(xì)胞升高的個(gè)案外，單純性的白細(xì)胞增加國(guó)內(nèi)外均未見(jiàn)報(bào)道。

根據(jù)原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局《常見(jiàn)嚴(yán)重藥品不良反應(yīng)技術(shù)規(guī)范及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)》，對(duì)該患者的藥品不良反應(yīng)進(jìn)行關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)，判定該不良反應(yīng)很可能為齊拉西酮導(dǎo)致。

目前，齊拉西酮致白細(xì)胞增加的機(jī)制尚不明確?？咕癫∷幬镏腥绨⒘⑦哌?、利培酮、喹硫平、氯氮平、奧氮平、舒必利等引起白細(xì)胞增多均有報(bào)道，但其機(jī)制目前均不清楚。LIU 等[1]認(rèn)為，氯氮平可能是通過(guò)刺激某些細(xì)胞因子的釋放，包括腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素2（IL-2）、白細(xì)胞介素6（IL-6）和粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF）等，這些細(xì)胞因子通過(guò)上調(diào)抗凋亡蛋白來(lái)抑制細(xì)胞凋亡，誘導(dǎo)髓樣細(xì)胞向粒細(xì)胞分化成熟，從而增加白細(xì)胞數(shù)量。陸小兵等[2]認(rèn)為，氯氮平所致粒細(xì)胞增多患者中性粒細(xì)胞的熱休克蛋白（HSP70 -2）mRNA 表達(dá)增強(qiáng)，可能由于HSP70 蛋白獨(dú)特的抗凋亡保護(hù)作用及使用氯氮平后表達(dá)增強(qiáng)，增加了粒細(xì)胞數(shù)量而導(dǎo)致WBC 增加。因此，齊拉西酮引發(fā)的白細(xì)胞增加究竟是通過(guò)刺激細(xì)胞因子的釋放，還是通過(guò)減少白細(xì)胞的凋亡，或與哪種基因位點(diǎn)有關(guān)聯(lián)，都有待進(jìn)一步研究和探討。

此外，有研究認(rèn)為，白細(xì)胞異常增多與聯(lián)用精神科藥物密切相關(guān)[3]。但崔擁軍等[4]的研究表明，單一用藥與聯(lián)合用藥對(duì)白細(xì)胞改變的影響差異不顯著，且與抗精神病藥物劑量無(wú)關(guān)，或許與個(gè)體差異有關(guān)。故本例聯(lián)用鹽酸齊拉西酮與奧氮平是否會(huì)增加白細(xì)胞增多的風(fēng)險(xiǎn)有待進(jìn)一步研究。

齊拉西酮作為新型非典型抗精神病藥物，使用過(guò)程中需進(jìn)一步優(yōu)化臨床治療方案，密切關(guān)注用藥初期可能發(fā)生的不良反應(yīng)，盡量單一用藥[5]，有效降低使用風(fēng)險(xiǎn)，聯(lián)合用藥時(shí)注意藥物間的相互作用，及時(shí)對(duì)癥處理不良反應(yīng)，減量治療，出現(xiàn)嚴(yán)重不良反時(shí)應(yīng)立即停藥，確保臨床用藥安全。