朱 蓓，馬曾慶，馬夢(mèng)圓，3，孫魯寧，，王永慶，周 辰△

（1. 南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院國(guó)家藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)，江蘇 南京 210029； 2. 南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院臨床藥理研究室，江蘇 南京 210029； 3. 徐州醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院，江蘇 徐州 221004）

新藥從研發(fā)到上市要經(jīng)歷漫長(zhǎng)的過(guò)程，其中Ⅰ期藥物臨床試驗(yàn)是首次將新藥應(yīng)用于人體，旨在觀察藥物對(duì)健康受試者或患者的安全性和毒性，收集藥代動(dòng)力學(xué)相關(guān)參數(shù)，確定最大耐受劑量[1]?？诜挽o脈輸液是Ⅰ期藥物臨床試驗(yàn)中最常見的給藥方式。靜脈輸液時(shí)，要求受試者在相應(yīng)時(shí)間內(nèi)輸注規(guī)定劑量的藥物，并保證輸液速率、藥物濃度和輸液總體積保持一致。其精準(zhǔn)度直接決定藥物進(jìn)入體內(nèi)的相對(duì)量，對(duì)藥代動(dòng)力學(xué)、藥物效應(yīng)學(xué)結(jié)果有巨大影響，對(duì)藥物臨床試驗(yàn)的完成質(zhì)量至關(guān)重要。本研究中結(jié)合本院開展的“注射用右旋蘭索拉唑健康受試者單次和多次給藥的耐受性、藥代動(dòng)力學(xué)及藥物效應(yīng)學(xué)研究”（臨床批件號(hào)：2016L01909）20 mg 劑量組中受試者的靜脈輸液實(shí)際情況，探討和分析Ⅰ期藥物臨床試驗(yàn)中靜脈輸液相關(guān)問(wèn)題，以提高輸液的精準(zhǔn)度，確保試驗(yàn)質(zhì)量?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 流程

1.1 配藥

試驗(yàn)藥物配置遵循“現(xiàn)配現(xiàn)用”原則。給藥前，研究護(hù)士進(jìn)行生物安全柜消毒，洗手消毒，戴好口罩、帽子和手套，核對(duì)醫(yī)囑單、藥物批號(hào)、器械批號(hào)、受試者姓名等。因配制藥液需經(jīng)排氣及后續(xù)輸液泵校準(zhǔn)，故采取“超量配置”原則。同一劑量組中，將同一劑量的試驗(yàn)藥／對(duì)照藥溶于相應(yīng)體積的溶劑，使藥液濃度保持一致。連接輸液皮條后進(jìn)行排氣，記錄排氣后的輸液袋總質(zhì)量（W總）。

1.2 校準(zhǔn)輸液泵

輸液泵能保證藥液勻速、穩(wěn)定、準(zhǔn)確地泵入受試者體內(nèi)[2]。使用前，將其固定于輸液架上，將精密過(guò)濾輸液器按要求卡入輸液泵內(nèi)部卡槽內(nèi)，進(jìn)行相應(yīng)校準(zhǔn)調(diào)試程序，配套使用精密量筒。結(jié)束后，記錄所消耗的藥液體積，換算成質(zhì)量（W1）。輸液泵校準(zhǔn)可重復(fù)2 ～3 次，以確保輸液的準(zhǔn)確性。校準(zhǔn)結(jié)束后，在輸液泵程序中輸入相應(yīng)輸液體積、輸液速率，試驗(yàn)中始終保持輸液參數(shù)一致。

1.3 給藥

研究護(hù)士安置受試者至相應(yīng)床位，取坐位，檢查留置針是否通暢及在位，檢查輸液袋是否完整、滲漏及輸液澄明度，連接輸液皮條頭皮針與留置針。給藥前，研究護(hù)士需再次核對(duì)受試者姓名、試驗(yàn)藥物信息、給藥醫(yī)囑單，確認(rèn)無(wú)誤后，打開輸液皮條流速調(diào)節(jié)器、皮條卡扣及留置針卡扣，啟動(dòng)輸液泵，記錄開始輸液的時(shí)間。輸液過(guò)程中觀察輸液是否通暢，注射部位是否漏液、紅腫，輸液泵是否報(bào)警，受試者是否有不適。輸液過(guò)程中若輸液泵提示故障，應(yīng)立即關(guān)停輸液泵并記錄故障發(fā)生時(shí)間，迅速檢查輸液手有無(wú)腫脹，留置針及輸液頭皮針是否有彎折，是否有漏液等，排除故障后方可啟動(dòng)輸液泵。

1.4 計(jì)算輸液量

當(dāng)輸液量達(dá)到設(shè)定值時(shí)，輸液泵發(fā)出提示音提示輸液結(jié)束，此時(shí)關(guān)閉輸液泵，記錄結(jié)束時(shí)間。研究護(hù)士小心拔下輸液皮條頭皮針，將輸液袋連同輸液皮條從輸液架及輸液泵取下，稱定輸液后輸液袋質(zhì)量（W2），并根據(jù)公式W實(shí)＝W總- W1- W2計(jì)算實(shí)際輸液量，判斷輸液量是否符合試驗(yàn)要求。

本臨床試驗(yàn)的20 mg 劑量組共納入37 例受試者，分別輸注陽(yáng)性對(duì)照藥與試驗(yàn)用藥。該劑量組總計(jì)完成361 次靜脈輸液，其中1 例受試者因首次輸液時(shí)藥物劑量偏差較大（實(shí)際輸液量小于規(guī)定輸液量的90%）而退出試驗(yàn)，其余36 例受試者中12 例予陽(yáng)性對(duì)照藥，24 例予試驗(yàn)用藥，每例輸液10 次。Levene 檢驗(yàn)顯示，對(duì)照組與試驗(yàn)組實(shí)際輸液量差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＝0.432＞0.05），360 例次的實(shí)際輸液量與設(shè)定量偏差范圍為-3.32% ～5.57%。

2 常見問(wèn)題

2.1 藥液外滲

藥液外滲是指靜脈藥液在靜脈以外的軟組織發(fā)生滲漏，是靜脈輸液時(shí)的常見問(wèn)題[1]，主要表現(xiàn)為皮膚反應(yīng)（包括脹痛、紅腫、變硬）及循環(huán)受阻[3]。藥液外滲導(dǎo)致藥物進(jìn)入人體內(nèi)的實(shí)際劑量偏小，影響試驗(yàn)結(jié)果。其主要原因有：1）藥液的理化性質(zhì)，包括藥液的滲透壓、酸堿度及藥液的刺激性等?；瘜W(xué)治療藥物、甘露醇等具有較強(qiáng)刺激性，可能會(huì)破壞內(nèi)皮細(xì)胞，導(dǎo)致血管淤血，增加血管內(nèi)壓并引起組織炎癥及水腫，從而導(dǎo)致藥液外滲[4]。2）護(hù)理人員的操作不當(dāng)。相關(guān)護(hù)理人員操作方法不規(guī)范，操作不熟練，不能一次穿刺成功而導(dǎo)致。3）受試者的體質(zhì)。部分受試者靜脈較細(xì)小或有硬化，加大了穿刺難度，造成藥液外滲[5]。

2.2 輸液泵故障

常見問(wèn)題是輸液管堵塞及輸液管有氣泡，導(dǎo)致輸液完成時(shí)間延后，影響后續(xù)生物樣本采集時(shí)間，從而影響藥代動(dòng)力學(xué)結(jié)果。這常是由于輸液時(shí)患者體位、姿勢(shì)不對(duì)而造成輸液管彎折及排輸液管內(nèi)氣泡不完全所致。

2.3 受試者暈針

有些受試者輸液時(shí)會(huì)出現(xiàn)緊張、害怕、焦慮等情緒，產(chǎn)生心理壓力[6]，并對(duì)臨床治療及護(hù)理產(chǎn)生抵觸情緒，甚至對(duì)靜脈輸液有較嚴(yán)重的恐懼感[7]?？赡艹霈F(xiàn)頭暈、頭痛及極度焦慮、緊張的情況，增加輸液難度，甚至影響試驗(yàn)結(jié)果。

3 對(duì)策

3.1 定期培訓(xùn)相關(guān)人員

對(duì)操作人員進(jìn)行系統(tǒng)的《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》、臨床試驗(yàn)技術(shù)及標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程的培訓(xùn)。試驗(yàn)開始前制訂藥液配制及給藥規(guī)范操作流程規(guī)范，研究護(hù)士、藥師及相關(guān)人員應(yīng)于給藥前嚴(yán)格執(zhí)行查對(duì)制度，核對(duì)試驗(yàn)藥物的名稱、劑型、劑量、給藥時(shí)間、給藥量、給藥途徑、受試者姓名及編號(hào)是否正確。

3.2 精準(zhǔn)配制藥液

護(hù)理人員配藥時(shí)需嚴(yán)格合規(guī)，溶劑應(yīng)沿試驗(yàn)藥物瓶壁緩慢推注，并適當(dāng)反復(fù)振搖，使試驗(yàn)藥物充分溶解，并避免沾染瓶壁。待藥物充分溶解后，方可吸取，并向試驗(yàn)藥物瓶?jī)?nèi)注入適量空氣，使瓶?jī)?nèi)壓力提高而易于吸出藥液且避免殘留。吸液時(shí)瓶身應(yīng)盡量保持垂直狀態(tài)，斜面向下插入針頭進(jìn)行吸液，將藥液注入輸液袋中。通常情況下，在瓶口處都會(huì)剩余少量藥液，此時(shí)可將注射器針頭適當(dāng)調(diào)至瓶塞邊緣處，吸凈剩余藥液。

3.3 輸液／采血時(shí)選擇合適的靜脈

根據(jù)臨床試驗(yàn)的有關(guān)規(guī)定有計(jì)劃、合理地選擇、使用靜脈。推薦選擇較粗、較直的血管，避開在關(guān)節(jié)、血管的交叉處穿刺，需在手臂遠(yuǎn)端到近端進(jìn)行密集采血時(shí)，建議受試者選擇靜脈留置針[8]。其導(dǎo)管質(zhì)地柔軟，相比鋼針對(duì)血管損傷較小，可使受試者維持正常的活動(dòng)，且活動(dòng)時(shí)不易發(fā)生外滲，并可在采集血液樣本時(shí)減少穿刺次數(shù)，延長(zhǎng)血管利用的時(shí)間[9]。

3.4 加強(qiáng)輸液泵維護(hù)

大部分醫(yī)院缺乏常規(guī)的靜脈輸液泵維護(hù)保養(yǎng)制度及規(guī)范的年檢要求，多在輸液泵報(bào)錯(cuò)、出現(xiàn)故障后才進(jìn)行相應(yīng)維修，且缺乏日常保養(yǎng)。靜脈輸液泵可通過(guò)特定程序精準(zhǔn)控制輸液[10]。但長(zhǎng)時(shí)間使用后，會(huì)出現(xiàn)磨損和老化，如不適當(dāng)保養(yǎng)，故障發(fā)生率會(huì)顯著增加[11]。特別是在Ⅰ期藥物臨床試驗(yàn)中，輸液泵使用較頻繁，其流量、阻塞報(bào)警值等參數(shù)會(huì)因長(zhǎng)期使用而產(chǎn)生較大波動(dòng)[12]。輸液時(shí)發(fā)生輸液泵故障會(huì)直接影響藥物進(jìn)入受試者體內(nèi)的狀況，影響試驗(yàn)結(jié)果，甚至?xí)蜉斠毫坎划?dāng)而使受試者被迫退出試驗(yàn)。故應(yīng)定期維護(hù)保養(yǎng)輸液泵，并每年對(duì)其進(jìn)行質(zhì)量檢測(cè)和校準(zhǔn)，保證臨床使用安全、可靠、準(zhǔn)確，確保輸液精準(zhǔn)，并能降低血漿藥物濃度的相關(guān)波動(dòng)，提高醫(yī)護(hù)工作的質(zhì)量，保證試驗(yàn)結(jié)果可靠。

3.5 做好對(duì)受試者的宣傳教育和知情同意

做好受試者的心理護(hù)理和健康指導(dǎo)工作，消除其焦慮、緊張、恐懼等負(fù)面情緒，并穩(wěn)定其精神狀況，有利于臨床試驗(yàn)中輸液的順利進(jìn)行。良好的宣傳教育和知情同意可使患者更好地認(rèn)識(shí)試驗(yàn)藥物及藥物臨床試驗(yàn)，有利于增強(qiáng)其依從性，保障臨床試驗(yàn)中輸液的安全性和有效性[13]。

3.6 增強(qiáng)醫(yī)護(hù)人員的責(zé)任心

輸液時(shí)，醫(yī)護(hù)人員應(yīng)加強(qiáng)對(duì)輸液受試者的巡視，仔細(xì)觀察受試者的注射部位，一旦發(fā)現(xiàn)問(wèn)題應(yīng)及時(shí)排查，確保靜脈輸液準(zhǔn)確、安全、有效地進(jìn)行[14]。

4 結(jié)語(yǔ)

近年來(lái)，新藥及仿制藥呈“井噴式”涌現(xiàn)，越來(lái)越多的Ⅰ期藥物臨床試驗(yàn)得以開展。Ⅰ期藥物臨床試驗(yàn)為新藥首次應(yīng)用于人體，故較普通臨床工作更嚴(yán)謹(jǐn)。研究護(hù)士作為研究者團(tuán)隊(duì)的一員，是受試者的“健康衛(wèi)士”，更是Ⅰ期藥物臨床試驗(yàn)工作中的主力軍[15]。精準(zhǔn)配制試驗(yàn)用藥與靜脈給藥在Ⅰ期藥物臨床試驗(yàn)中至關(guān)重要，應(yīng)以相關(guān)管理制度為基礎(chǔ)，多方把關(guān)，層層把控，盡可能地保障靜脈藥液配制與給藥的精準(zhǔn)度，為后續(xù)藥代動(dòng)力學(xué)的分析和生物等效性評(píng)價(jià)奠定基礎(chǔ)，確保Ⅰ期藥物臨床試驗(yàn)結(jié)果準(zhǔn)確、可靠。