周建平

（中國藥科大學(xué)藥學(xué)院藥劑系，南京210009）

近年來納米技術(shù)的蓬勃發(fā)展，特別是新型納米材料的出現(xiàn)為許多重大疾病治療提供了新思路、新方法。與傳統(tǒng)藥物遞送系統(tǒng)相比，納米藥物遞送系統(tǒng)因其尺寸、形狀、材料等特殊性，可有效改善藥物的藥代動力學(xué)和藥效學(xué)性能，提高療效。巨大的發(fā)展?jié)摿εc廣闊的應(yīng)用前景受到了廣大制劑開發(fā)者與藥品生產(chǎn)企業(yè)的廣泛關(guān)注，越來越多的納米藥物開始步入臨床試驗(yàn)階段，走入市場。本期組織了納米技術(shù)在藥物遞送中的應(yīng)用這一專題，緊緊跟蹤國際上前沿領(lǐng)域的最新進(jìn)展，從不同學(xué)科領(lǐng)域不同角度介紹和總結(jié)了該領(lǐng)域最新技術(shù)，相信一定會對新藥研究人員有所借鑒、有所啟發(fā)。

1 納米材料在藥物遞送中的應(yīng)用現(xiàn)狀

2014 年6 月，美國FDA 頒布一系列有關(guān)應(yīng)用納米技術(shù)的產(chǎn)品的指南性文件，文件中將納米材料界定為尺寸小于100 nm的粒子或尺寸小于1μm但能表現(xiàn)出納米顆粒性質(zhì)的材料。納米材料結(jié)構(gòu)單元一般比細(xì)胞體積更小，因而可具有量子尺寸效應(yīng)、小尺寸效應(yīng)、表面和界面效應(yīng)和宏觀量子隧道效應(yīng)等從而表現(xiàn)出獨(dú)特的功能與性能。目前應(yīng)用于藥物遞送的納米材料按材料組成可以分為有機(jī)納米材料、無機(jī)納米材料、生物納米材料及復(fù)合納米材料。

脂質(zhì)納米材料、聚合物納米材料等均屬于有機(jī)納米材料范疇，可用其制成脂質(zhì)體、納米乳、固體脂質(zhì)納米粒、聚合物膠束、聚合物納米凝膠等藥物載體。有機(jī)納米材料制備的藥物載體具有生物相容性高、靶向性好、毒性低、多藥荷載性佳等優(yōu)勢，其中脂質(zhì)體作為藥物載體的研究開始得較早，現(xiàn)在已積累了大量研究經(jīng)驗(yàn)與臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，并且已有許多相關(guān)產(chǎn)品上市，如鹽酸阿霉素脂質(zhì)體注射液（Doxil）、注射用兩性霉素B 脂質(zhì)體凍干粉（Ambisome）、阿卡米星脂質(zhì)體吸入懸浮液（Arikayce）、注射用紫杉醇脂質(zhì)體（力撲素）等。本期專題中《脂質(zhì)體注射劑的應(yīng)用現(xiàn)狀及其發(fā)展趨勢》一文介紹了長循環(huán)脂質(zhì)體、陽離子脂質(zhì)體、配體靶向型脂質(zhì)體與刺激響應(yīng)型脂質(zhì)體的研究進(jìn)展，分析了已上市脂質(zhì)體產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)功能特性及其臨床應(yīng)用優(yōu)勢，旨在為注射用脂質(zhì)體的研發(fā)、臨床轉(zhuǎn)化和監(jiān)管提供借鑒。

相比有機(jī)納米材料，無機(jī)納米材料可謂生物醫(yī)藥領(lǐng)域的后起之秀，具有制備簡便、形狀尺寸可控性好、易于表面修飾等優(yōu)勢，并且材料自身獨(dú)特的光、電、磁性質(zhì)賦予其潛在的成像顯影、靶向遞送和協(xié)同藥物治療等功能。常用的無機(jī)納米材料有碳納米材料、二氧化硅納米粒、鈣納米材料、金納米粒、磁性納米粒、上轉(zhuǎn)換納米粒和量子點(diǎn)，目前已有基于無機(jī)納米材料的相關(guān)產(chǎn)品進(jìn)入臨床試驗(yàn)，如具有PEG 涂層的二氧化硅金納米藥物Auro-Lase 可用于紅外觸發(fā)的實(shí)體瘤熱消融治療。本期專題中由中國藥科大學(xué)藥學(xué)院尹莉芳教授課題組撰寫的《無機(jī)納米材料在藥物遞送中的研究進(jìn)展》一文概括總結(jié)了常用的無機(jī)納米材料在藥物遞送方面的研究進(jìn)展以及相關(guān)產(chǎn)品的臨床轉(zhuǎn)化情況，旨為無機(jī)納米藥物遞送載體走向臨床提供參考。

人體許多生理現(xiàn)象、疾病均發(fā)生在納米水平，蛋白質(zhì)作為生命活動的承擔(dān)者、核酸作為遺傳信息的攜帶者，承擔(dān)了機(jī)體內(nèi)大部分生理活動，是理想的天然的藥物載體材料。隨著生物組學(xué)領(lǐng)域的蓬勃發(fā)展，更多研究者將目光轉(zhuǎn)向了生物相容性好、易降解、安全性高、具有一定靶向功能的生物納米材料方面。生物納米材料包括內(nèi)源性天然納米材料和仿生型納米材料，如脂蛋白、DNA 納米材料等。脂蛋白納米藥物遞送系統(tǒng)是基于脂質(zhì)代謝和轉(zhuǎn)運(yùn)功能、兩親性結(jié)構(gòu)形成的藥物-載體一體化遞送系統(tǒng)，現(xiàn)已有產(chǎn)品進(jìn)入臨床階段。本期專題中由中國藥科大學(xué)江蘇省生物藥物成藥性研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室高向東教授課題組撰寫的《基于DNA 的納米材料在腫瘤治療領(lǐng)域的研究進(jìn)展》一文列舉了DNA 納米材料作為藥物遞送載體在化療、基因治療、免疫治療和光動力療法中的應(yīng)用進(jìn)展，并對其未來發(fā)展進(jìn)行展望。作為新型納米平臺，DNA納米載體在腫瘤治療領(lǐng)域顯示出巨大的潛力，與此同時，潛在的免疫反應(yīng)、載體的體內(nèi)特性還需受到更多的關(guān)注。

基于上述有機(jī)納米材料、無機(jī)納米材料的優(yōu)越性而制備成的復(fù)合納米材料（或稱為有機(jī)-無機(jī)雜化納米材料）也開始成為諸多研究的焦點(diǎn)，比如使用有機(jī)材料對無機(jī)納米材料進(jìn)行改性或修飾，以期改善其理化特性和體內(nèi)動力學(xué)行為，或者在脂質(zhì)或聚合物納米材料中引入無機(jī)金屬納米材料來制備同時含有造影劑和藥物的多功能納米系統(tǒng)，實(shí)現(xiàn)一體化。納米材料是納米生物醫(yī)藥領(lǐng)域的奠基石，具有卓越的應(yīng)用價值，新型納米材料的開發(fā)將不斷推動著納米技術(shù)的進(jìn)步。

2 基于納米技術(shù)的制劑改良策略

常規(guī)的抗腫瘤化學(xué)藥物缺乏靶向性，易致患者出現(xiàn)骨髓移植性等許多較為嚴(yán)重的不良反應(yīng)。納米技術(shù)的迅速發(fā)展給惡性腫瘤的靶向治療提供了新策略。納米藥物載體可通過在納米顆粒表面修飾選擇性配體主動靶向至腫瘤細(xì)胞，或通過實(shí)體瘤的高通透性和滯留效應(yīng)EPR 效應(yīng)介導(dǎo)的被動靶向作用，提高藥物對腫瘤細(xì)胞的特異選擇性，增加靶區(qū)藥物濃度，降低其在非靶向部位的分布，減少不良反應(yīng)。然而常用的一線化療藥物如紫杉醇、阿霉素、喜樹堿等大多存在水溶性差等特點(diǎn)。納米晶體又稱納米混懸劑，可有效改善難溶性藥物溶解度與體內(nèi)藥物分布。與傳統(tǒng)納米材料載體不同，它含藥量高、且不需要使用大量表面活性劑或載體材料，可通過粒徑控制、表面改性或修飾靶向蓄積于腫瘤部位。本期專題中由廣東藥科大學(xué)藥學(xué)院林華慶教授課題組撰寫的《靶向腫瘤納米晶體的研究進(jìn)展》一文綜述了近5年納米晶體靶向腫瘤的策略，主要為延長納米晶體體內(nèi)循環(huán)時間、增加對腫瘤細(xì)胞的親和力、實(shí)現(xiàn)對內(nèi)外刺激的響應(yīng)這3大方面，文中還探討了納米晶體應(yīng)用于靶向抗腫瘤藥物的優(yōu)勢及面臨的困難。眾所周知，在惡性腫瘤治療時，除化療藥物本身帶來的毒性外，腫瘤轉(zhuǎn)移也是導(dǎo)致腫瘤病死率居高不下的主要原因之一。一旦發(fā)生腫瘤轉(zhuǎn)移，多個轉(zhuǎn)移灶的出現(xiàn)使得傳統(tǒng)的手術(shù)切除治療和放療徒勞無功。近年來基于淋巴靶向的納米藥物遞送系統(tǒng)在抗腫瘤轉(zhuǎn)移治療中展現(xiàn)出巨大的發(fā)展?jié)摿?。本期專題中，中國藥科大學(xué)藥物科學(xué)研究院莫然教授課題組綜述了淋巴靶向藥物遞送系統(tǒng)在抗腫瘤轉(zhuǎn)移治療中的研究進(jìn)展。

腫瘤微環(huán)境是腫瘤細(xì)胞與其周圍環(huán)境所組成的高度異質(zhì)性且隨著腫瘤發(fā)展而不斷進(jìn)化的微小生態(tài)系統(tǒng)。腫瘤組織由于腫瘤細(xì)胞生長失控、基因表達(dá)異常等特點(diǎn)，因而表現(xiàn)出與正常組織顯著不同的生理特征。基于腫瘤組織與正常組織微環(huán)境的特殊差異，設(shè)計(jì)腫瘤微環(huán)境響應(yīng)型納米載藥系統(tǒng)，利用載體本身獨(dú)特的光熱電磁等性質(zhì)，通過化學(xué)鍵斷裂或結(jié)構(gòu)解聚的方式，響應(yīng)性釋放藥物，從而有效解決納米載體的體內(nèi)穩(wěn)定轉(zhuǎn)運(yùn)、靶向遞送、高滲透、定位釋藥等難題。

除腫瘤靶向外，腦靶向藥物遞送系統(tǒng)在治療帕金森病、阿爾茨海默病、腦膠質(zhì)瘤等腦部疾病方面也顯示出巨大的發(fā)展?jié)摿?。腦部疾病治療迄今為止藥物發(fā)展受限的主要原因之一是絕大多數(shù)藥物難以通過血腦屏障。血腦屏障在保護(hù)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的同時阻礙了藥物向腦內(nèi)的遞送。設(shè)計(jì)可通過血腦屏障的載藥系統(tǒng)，實(shí)現(xiàn)藥物跨血腦屏障轉(zhuǎn)運(yùn)和在腦內(nèi)遞釋，有望在重大腦部疾病中發(fā)揮出意想不到的治療效果。常用的腦靶向策略有細(xì)胞穿膜肽、主動靶向分子、吸附以及磁靶向等機(jī)制。近年來，腦靶向遞藥系統(tǒng)受到了越來越多的關(guān)注，特別是雙級靶向系統(tǒng)的提出，解決了目前單一靶向遞藥系統(tǒng)腦靶向效率低、藥物入腦后分布不明的載藥系統(tǒng)缺陷，其可有效富集病灶區(qū)藥物濃度，提高治療效果，降低中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)以及不良反應(yīng)發(fā)生率。

蛋白及多肽類藥物多為內(nèi)源性生物大分子，對靶點(diǎn)的親和力高、選擇性好、療效高，現(xiàn)已成為當(dāng)前新藥研發(fā)的“新星”。但此類藥物口服易降解，通常需要采用患者順應(yīng)性更差的注射給藥途徑，同時蛋白及多肽類藥物半衰期短、血漿清除率高，使用時多采用增強(qiáng)多肽抵抗酶解的能力或增加其流體力學(xué)半徑來延長體內(nèi)半衰期。本期專題中由中國藥科大學(xué)藥用輔料及仿創(chuàng)藥物研發(fā)評價中心涂家生教授課題組等撰寫的《蛋白及多肽類藥物長效化制劑學(xué)技術(shù)研究進(jìn)展》一文介紹了通過制劑學(xué)手段對蛋白及多肽類藥物進(jìn)行長效化改造的策略，將其制成緩釋脂質(zhì)體、注射用微球、微針貼劑等改良劑型，并分析其緩釋機(jī)制、研究進(jìn)展和優(yōu)缺點(diǎn)，旨在為此類藥物的長效化研究提供思路。

基因治療是一類在疾病發(fā)生的最根本層面上實(shí)現(xiàn)相應(yīng)治療的手段。隨著基因組學(xué)的發(fā)展和多種疾病發(fā)病基因機(jī)制的闡明，基因藥物的研發(fā)受到了研究者們的廣泛關(guān)注，基因藥物成為了繼抗體藥物之后的新一代生物藥物。在過去20 年間，雖有大量基因藥物進(jìn)入臨床階段，但鮮有上市品種?；蛑委熕幬镅邪l(fā)難點(diǎn)，多集中于基因載體發(fā)展滯后這一行業(yè)現(xiàn)狀。常用基因載體主要有病毒載體和非病毒載體兩大類。病毒載體安全性較低，基因荷載量有限，具有免疫原性，因而發(fā)展受阻。非病毒載體，如陽離子脂質(zhì)體、聚乙烯亞胺（PEI）等高分子聚合物、無機(jī)納米材料等，安全性高、基因荷載量大且易于擴(kuò)大生產(chǎn)，近年來受到了越來越多研究者的青睞。2018 年，由美國Alnylam公司開發(fā)生產(chǎn)的全球首個siRNA 藥物Onpattro（Patisiran 陽離子脂質(zhì)體注射液）獲批上市，標(biāo)志著高效精準(zhǔn)的基因治療策略不再是神話。

現(xiàn)代材料科學(xué)的迅速發(fā)展使得制備具有特定性質(zhì)與功能的藥物載體材料成為可能；蛋白質(zhì)組學(xué)和基因組學(xué)方面不斷取得的重大進(jìn)展讓精準(zhǔn)化、個性化用藥不再遙遠(yuǎn)。隨著現(xiàn)代納米技術(shù)的深入研究和發(fā)展，納米技術(shù)與物理化學(xué)、生物技術(shù)、醫(yī)學(xué)和藥學(xué)等領(lǐng)域、多學(xué)科融合有望將基于納米技術(shù)的藥物制劑向著更有效、更智能的精準(zhǔn)醫(yī)療方向發(fā)展。

3 納米遞藥技術(shù)產(chǎn)業(yè)化的困境

隨著對納米藥物載體研究的進(jìn)一步深入，納米材料潛在的安全性問題引發(fā)了業(yè)內(nèi)廣泛的討論，“納米毒性源于物理損傷”學(xué)說應(yīng)運(yùn)而生。物理損傷是指納米載體降解后的納米顆粒通過物理阻塞微循環(huán)造成細(xì)胞損傷，從而引發(fā)細(xì)胞功能障礙或炎癥反應(yīng)等一系列毒性反應(yīng)。載體造成的物理損傷主要是由于納米載體不具備可生物降解性，易于在機(jī)體組織內(nèi)堆積、自由移動，從而造成持續(xù)性物理損傷。因此隨著“納米毒性源于物理損傷”新學(xué)說的廣泛被認(rèn)可，生物可降解性和生物相容性成為了納米材料能得以安全應(yīng)用的前提。設(shè)計(jì)開發(fā)具有良好生物可降解性和生物相容性的納米藥物載體是實(shí)現(xiàn)納米遞藥系統(tǒng)產(chǎn)業(yè)化的第一座大山。

首先，除安全性問題尚待商榷外，國內(nèi)外已被批準(zhǔn)可用于納米藥物制劑的優(yōu)質(zhì)輔料種類較少（只有部分脂質(zhì)和人血清白蛋白），極大地限制了其進(jìn)一步的應(yīng)用。其次，在制備工藝方面，納米藥物的研發(fā)技術(shù)壁壘較高，制備過程復(fù)雜且無法使用常規(guī)的方法進(jìn)行監(jiān)測，但制備過程中的細(xì)微變化即可引起最終產(chǎn)品質(zhì)量的較大變化，產(chǎn)品的不確定性較高。再次，工藝放大困難，納米制劑生產(chǎn)通常會涉及復(fù)雜的多單元操作，在工藝放大過程中受設(shè)備、操作條件和工藝參數(shù)的影響較大。最后，納米制劑產(chǎn)品重現(xiàn)性差，大規(guī)模生產(chǎn)中設(shè)備、原材料等原因都容易導(dǎo)致產(chǎn)品質(zhì)量不均。

目前，納米藥物制劑的臨床轉(zhuǎn)化仍處于起步階段，面臨著巨大挑戰(zhàn)，但隨著質(zhì)量源于設(shè)計(jì)（QbD）理念、微流控技術(shù)和過程分析技術(shù)在納米制劑制造、放大和評估中的應(yīng)用，更智能、更安全、質(zhì)量可控且易于放大生產(chǎn)的納米藥物制劑將成為下一步納米藥物制劑的研發(fā)方向，為通過制劑學(xué)手段實(shí)現(xiàn)更多疾病的治療提供新的解決方案。

4 展 望

隨著科技的進(jìn)步，國內(nèi)外制劑學(xué)水平得到了顯著性的提升，納米載藥系統(tǒng)的出現(xiàn)更是制劑發(fā)展史上里程碑式的創(chuàng)新與突破，其廣闊的發(fā)展前景吸引著越來越多的研究者致力于此。但挑戰(zhàn)與機(jī)遇并存，如何從分子水平設(shè)計(jì)出質(zhì)量可靠、具有特定功能且生物安全性高的納米藥物制劑還需進(jìn)一步的研究。此外，目前已獲臨床批準(zhǔn)的納米制劑多為抗腫瘤活性小分子藥物，而新型基因治療藥物（如siRNA和mRNA等）和新型分子實(shí)體（如激酶抑制劑等）也被納入了新一代納米藥物的研發(fā)中。隨著納米技術(shù)研究的深入，將基于分子水平的科學(xué)設(shè)計(jì)與過程工程學(xué)的精密控制相結(jié)合，有望攻克納米藥物載體研發(fā)的核心技術(shù)，從而打開納米藥物遞送系統(tǒng)的新局面。