田州彤，倪嘉平，胡唯偉

（中國(guó)藥科大學(xué)藥物科學(xué)研究院，南京211198）

心理因素影響人類健康，古希臘著名內(nèi)科醫(yī)生Galen 就提出，心理和生理是一個(gè)整體，通過心理治療可以醫(yī)治機(jī)體的器質(zhì)性病變。神經(jīng)主要通過將信息從中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）傳遞到器官和組織，反之亦然。感覺神經(jīng)、運(yùn)動(dòng)神經(jīng)和自主神經(jīng)（交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)）構(gòu)成一個(gè)直接或間接與中樞神經(jīng)系統(tǒng)相連的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，使身體各部分之間能夠進(jìn)行功能交流［1］。腫瘤患者會(huì)經(jīng)歷慢性情緒壓力，包括抑郁、焦慮和恐懼，這些因素都會(huì)影響腫瘤的發(fā)生和發(fā)展。慢性應(yīng)激會(huì)通過神經(jīng)遞質(zhì)對(duì)腫瘤增殖和侵襲相關(guān)基因調(diào)控來促進(jìn)腫瘤的發(fā)生和發(fā)展，同時(shí)慢性應(yīng)激還通過抑制免疫系統(tǒng)來促進(jìn)腫瘤的發(fā)生發(fā)展［2-3］。神經(jīng)遞質(zhì)（neurotransmitter）是神經(jīng)元之間或神經(jīng)元與效應(yīng)器細(xì)胞之間傳遞信息的化學(xué)物質(zhì)，腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)分為四類，生物原胺類、氨基酸類、肽類、其他類。生物原胺類神經(jīng)遞質(zhì)包括：多巴胺（DA）、去甲腎上腺素（NA）、腎上腺素（A）、5-羥色胺（5-HT，也稱血清素）。氨基酸類神經(jīng)遞質(zhì)包括：γ-氨基丁酸（GABA）、甘氨酸、谷氨酸、組胺、乙酰膽堿（ACh）。肽類神經(jīng)遞質(zhì)分為：內(nèi)源性阿片肽、P 物質(zhì)、神經(jīng)加壓素、膽囊收縮素（CCK）、生長(zhǎng)抑素、血管加壓素和縮宮素、神經(jīng)肽Y。其他類神經(jīng)遞質(zhì)分為：核苷酸類、花生酸堿、阿南德酰胺、sigma 受體（σ 受體）。本文對(duì)主要的神經(jīng)遞質(zhì)對(duì)腫瘤發(fā)生發(fā)展的調(diào)控研究進(jìn)展進(jìn)行總結(jié)。

1 生物原胺類神經(jīng)遞質(zhì)

1.1 多巴胺

多巴胺（dopamine，DA）是大腦中重要的神經(jīng)遞質(zhì)。共有兩種類型的多巴胺受體：D1和D2。D1類受體可以通過Gs 蛋白與腺苷酸環(huán)化酶正性偶聯(lián)，激活腺苷酸環(huán)化酶。而D2 類受體則抑制腺苷酸環(huán)化酶，并抑制Ca2+離子通道、激活K+離子通道、轉(zhuǎn)換磷脂酰肌醇［4］。

DA 與其受體同腫瘤的發(fā)生密切相關(guān)。調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞（Treg）是腫瘤逃逸宿主免疫系統(tǒng)的關(guān)鍵因子，DA 通過D1 型受體抑制人CD8+Treg 功能，因此，多巴胺能通路可能作為藥物靶點(diǎn)來開發(fā)抗腫瘤藥物［5］。在非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）中，DRD2 在癌組織中的表達(dá)低于癌旁正常肺組織，激活DRD2能抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。體外實(shí)驗(yàn)表明，活化DRD2 可通過抑制NF-κB 信號(hào)通路NSCLC 細(xì)胞株A549 和SK-MES-1 的增殖［6］。但是也有研究發(fā)現(xiàn)DRD2 在多種腫瘤中高表達(dá)，同人胰腺導(dǎo)管腺癌不良預(yù)后相關(guān)［7］。在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中，DRD2 在膠質(zhì)瘤起始細(xì)胞中表達(dá)升高，激活缺氧通路，改變膠質(zhì)瘤細(xì)胞的代謝［8］。在胃癌組織中，DRD2 高表達(dá)的比例（51.2%）顯著高于DRD2 低表達(dá)的比例（39.3%），DRD2 高表達(dá)的患者生存期較短，DRD2的表達(dá)與胃癌患者的預(yù)后呈負(fù)相關(guān)［9］。D2 型受體拮抗劑能夠抑制腫瘤生長(zhǎng)、誘導(dǎo)自噬、影響脂質(zhì)代謝和促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡等，但近日有報(bào)道提出了令人震驚的發(fā)現(xiàn)，D2 受體拮抗劑的細(xì)胞毒作用所需的濃度比它們對(duì)該受體的親和力高出幾個(gè)數(shù)量級(jí)。因此，靶向D2 樣多巴胺受體可能只在極少數(shù)情況下產(chǎn)生用于腫瘤化療的有用配體［10］。DRD5基因存在Q366R 突變，該突變可以誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。Prabhu 等［11］證明DRD5 是腫瘤對(duì)DRD2 拮抗反應(yīng)的調(diào)節(jié)劑。越來越多的證據(jù)表明，在乳腺癌、結(jié)腸癌、胃癌和肉瘤中，多巴胺或多巴胺受體激動(dòng)劑與抗腫瘤藥物如多柔比星或5-氟尿嘧啶（5-FU）［12］協(xié)同作用，并對(duì)腫瘤生長(zhǎng)產(chǎn)生抑制作用。多巴胺通過DRD2 抑制VEGR-2 的磷酸化和阻止絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）的激活來抑制腫瘤內(nèi)皮細(xì)胞的增殖和遷移［13-14］。盡管報(bào)道多巴胺具有抗腫瘤作用，但是還存在爭(zhēng)議，需要更多的研究才能達(dá)成共識(shí)。

1.2 腎上腺素和去甲腎上腺素

腎上腺素（adrenaline）和去甲腎上腺素（noradrenaline，NA）分別主要由腎上腺髓質(zhì)和交感神經(jīng)分泌?？梢灾苯诱{(diào)節(jié)多種腫瘤的進(jìn)展，如細(xì)胞增殖、存活和遷移。此外，還可以刺激內(nèi)皮細(xì)胞、免疫細(xì)胞和成纖維細(xì)胞，因此對(duì)腫瘤的進(jìn)展有廣泛的影響。

神經(jīng)系統(tǒng)參與對(duì)腫瘤的發(fā)生和發(fā)展的調(diào)控。一些實(shí)驗(yàn)表明交感神經(jīng)系統(tǒng)的腎上腺素能纖維參與腫瘤進(jìn)展的初始階段。在卵巢癌細(xì)胞中，腎上腺素和NA 可以調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、生存和腫瘤血管生成。β 腎上腺素受體（β-AR）的激活能促進(jìn)胸部、肺部、結(jié)腸和胰腺的腫瘤細(xì)胞遷移和侵襲，在多種腫瘤細(xì)胞中促進(jìn)血管生成，促進(jìn)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）的分泌。長(zhǎng)期慢性的壓力會(huì)導(dǎo)致腎上腺素和去甲腎上腺素水平增加，促進(jìn)腫瘤血管生成和腫瘤發(fā)生轉(zhuǎn)移［15］。 抑郁同樣可以通過上調(diào)NA 水平，激活β-AR，活化p38 MAPK 信號(hào)通路，從而促進(jìn)乳腺癌惡性發(fā)展。β 受體阻滯劑被認(rèn)為一種抑制腫瘤轉(zhuǎn)移的新策略［16］。相關(guān)研究揭示了β 受體阻滯劑可以起到預(yù)防腫瘤的作用，如非選擇性β 受體阻滯劑普萘洛爾，可以降低頭頸部、食道、胃癌、結(jié)腸癌和前列腺癌發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)［17-18］。兒茶酚胺促進(jìn)ADRB2 依賴性胰腺導(dǎo)管腺癌的發(fā)生和神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（NT）的分泌，進(jìn)而促進(jìn)腫瘤神經(jīng)的生成，導(dǎo)致NA 的分泌增加促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)［19］。

1.3 血清素

血清素也稱為5-羥色胺（5-hydroxy tryptamine，5-HT），不到1%的血清素游離存在于血液中，其余儲(chǔ)存在血小板，突觸前神經(jīng)元和腸嗜鉻細(xì)胞中［20-21］。血清素的受體（5-HTRs）位于細(xì)胞膜上，存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)、心臟、胃腸道、血管和血小板中［22］。

在胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）中，5-HT 合成和降解酶的失控導(dǎo)致5-HT 水平升高，通過HTR2B 受體進(jìn)一步激活PI3K/AKT/mTOR 信號(hào)，而不是經(jīng)典的第二信使系統(tǒng)，從而增強(qiáng)Warburg 效應(yīng)［23］。此外，HTR2B 的選擇性拮抗劑SB204741 在多種臨床前動(dòng)物模型中表現(xiàn)出顯著的抗腫瘤活性，且無明顯毒性。由于HTR2B 在PDAC 中升高，且預(yù)示預(yù)后不良，SB204741 有望成為一種有前景的PDAC 臨床治療藥物［24］。5-HT1D 在肝癌組織和細(xì)胞系中的表達(dá)水平顯著上調(diào)，其表達(dá)水平與不良臨床病理特征密切相關(guān)。5-HT1D 可通過抑制泛素介導(dǎo)的降解來穩(wěn)定磷脂酰肌醇-3-激酶調(diào)節(jié)亞基1（PIK3R1）。5-HT1D 與PIK3R1 的相互作用通過PI3K/AKT 信號(hào)通路促進(jìn)FoxO6 的表達(dá)，5-HT1D 也可以不依賴于AKT 的方式直接在轉(zhuǎn)錄水平激活FoxO6，揭示了5-HT1D 在肝癌中潛在致癌作用［25］。在三陰性乳腺癌細(xì)胞系MDA-MB-231 細(xì)胞中，5-HT 通過5-HTR7 受體促進(jìn)細(xì)胞侵襲和增殖，且在轉(zhuǎn)移的第一階段（侵襲和轉(zhuǎn)移期間）的作用比在局部浸潤(rùn)后的增殖作用更強(qiáng)［26］。抑郁往往會(huì)促使腫瘤患者免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)功能失調(diào)，加速腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。患有抑郁癥的肺腺癌患者與非抑郁組相比，5-HT 水平升高，5-HTR1 表達(dá)增加，總生存率降低［27］。

2 氨基酸類神經(jīng)遞質(zhì)

2.1 γ-氨基丁酸

γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，GABA）是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中主要的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，還可以在神經(jīng)發(fā)育過程中作為營(yíng)養(yǎng)因子來調(diào)節(jié)神經(jīng)細(xì)胞的增殖、遷移、分化和死亡［28］。根據(jù)GABA 受體對(duì)激動(dòng)劑及拮抗劑的敏感性不同，CNS 內(nèi)已鑒定出3種GABA受體（A、B、C三型）。

γ-氨基丁酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ABAT）是GABA 分解代謝的關(guān)鍵酶。GABA 介導(dǎo)的Ca2+-NFAT1 軸的活化使ABAT在基底細(xì)胞樣型乳腺癌中表達(dá)下調(diào)，促了進(jìn)腫瘤的發(fā)生和轉(zhuǎn)移［29］。在胰腺導(dǎo)管腺癌中，GABA A 型受體π 亞基（GABRP）的高表達(dá)促進(jìn)了腫瘤的侵襲性，GABRP 與KCNN4 相互作用，誘導(dǎo)Ca2+內(nèi)流，從而激活NF-κB 信號(hào)，最終通過誘導(dǎo)CXCL5 和CCL20 的表達(dá)促進(jìn)巨噬細(xì)胞的浸潤(rùn)［30］。同樣，GABRP 能夠通過激活MAPK/ERK 途徑，來增強(qiáng)卵巢癌細(xì)胞的侵襲。GABRP-963CpG位點(diǎn)的DNA 甲基化是卵巢癌侵襲性的標(biāo)志之一，可以用來預(yù)測(cè)腫瘤轉(zhuǎn)移［31］。GABA 的過度生產(chǎn)可以直接調(diào)節(jié)核雄激素受體信號(hào)，造成代謝異常和促癌信號(hào)通路的活化，促進(jìn)前列腺癌的發(fā)生［32］。GABA B 受體以配體依賴的機(jī)制反式激活表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR），促進(jìn)前列腺癌細(xì)胞的遷移和侵襲，為通過靶向神經(jīng)遞質(zhì)信號(hào)通路開發(fā)前列腺癌治療的新策略提供了新方法［33］。GABA B 受體拮抗劑可能通過不同的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑來促進(jìn)細(xì)胞凋亡、細(xì)胞周期阻滯和失活Ca2+離子通道來發(fā)揮抗腫瘤作用，從而改善高級(jí)別軟骨肉瘤的預(yù)后［34］。惡性腫瘤組織可以分解多種底物來應(yīng)對(duì)代謝壓力，膠質(zhì)瘤的代謝改變受到廣泛關(guān)注，尤其是與異檸檬酸脫氫酶（IDH）突變有關(guān)的代謝改變，以及與之相關(guān)的腫瘤代謝產(chǎn)物D-2-羥基戊二酸（2-HG）對(duì)新陳代謝、表觀遺傳和氧化還原反應(yīng)的調(diào)控。琥珀酸半醛脫氫酶（SSADH）的表達(dá)可能參與了膠質(zhì)瘤中GABA 的氧化和消耗，而且GABA 的氧化能力可能與膠質(zhì)瘤的增殖和預(yù)后不良有關(guān)。此外，IDH突變和2-HG的產(chǎn)生抑制了膠質(zhì)瘤細(xì)胞中GABA的氧化。基于這些數(shù)據(jù)，GABA 氧化和SSADH 活性可能成為膠質(zhì)瘤/膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的新的治療靶點(diǎn)［35］。

2.2 谷氨酸

谷氨酸（glutamic acid，mGluR）是哺乳動(dòng)物中樞神經(jīng)系統(tǒng)中主要的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)。它的功能通過兩類受體介導(dǎo)：離子型和代謝型。以前一直認(rèn)為mGluRs 特異性地定位于中樞神經(jīng)組織，即大腦和脊髓。然而，近年來的更多研究表明，這些受體還存在于皮膚、乳腺、前列腺、胃腸和肝臟等外圍組織［36］。越來越多的證據(jù)表明mGluRs 參與了腫瘤的發(fā)展［37］。

惡性黑色素瘤中mGluR1 的過度激活是致癌的驅(qū)動(dòng)因素，其作用獨(dú)立于典型的黑色素瘤原癌基因BRAF 或NRAS。mGluR1 的表達(dá)促進(jìn)了谷氨酸的產(chǎn)生和自分泌谷氨酸能信號(hào)，提示可以通過降低谷氨酸的生物利用度和依賴于GLS 的谷氨酰胺到谷氨酸的轉(zhuǎn)化來抑制腫瘤［38］。前列腺特異性膜抗原（PSMA）或葉酸水解酶1在前列腺癌組織中高表達(dá)，其表達(dá)與生存期呈負(fù)相關(guān)，并隨腫瘤分級(jí)增加而增加。PSMA 羧肽酶活性能夠從維生素B9和谷氨酸底物中釋放谷氨酸，從而激活mGluR1，激活的mGluR1 隨后通過p110β 的磷酸化誘導(dǎo)磷酸肌醇3-激酶（PI3K）的激活，PI3K 的p110β 亞型在前列腺癌的發(fā)病機(jī)制中起著特別重要的作用［39-40］。mGluR4在正常膀胱細(xì)胞和膀胱癌細(xì)胞中均有表達(dá)，mGluR4 激活后，細(xì)胞周期蛋白D1 表達(dá)降低，Caspase-8/9/3表達(dá)增加，Bcl-2/Bax表達(dá)失衡。研究表明，在膀胱癌細(xì)胞中，mGluR4 可能通過cAMP/PTEN/AKT信號(hào)通路抑制細(xì)胞增殖和促進(jìn)細(xì)胞凋亡，從而抑制膀胱癌的生長(zhǎng)［37］。離子型谷氨酸受體GRIK2 亞型誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞衰老［41］，在胃癌中可能起到抑癌作用［42］。

2.3 乙酰膽堿

乙酰膽堿（acetylcholine，ACh）是副交感神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)遞質(zhì)，其生物活性受中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)中煙堿（N-AChR）和毒蕈堿（M-AChR）乙酰膽堿受體的介導(dǎo)。AChRs 除了在中樞神經(jīng)系統(tǒng)和外周神經(jīng)系統(tǒng)、自主神經(jīng)系統(tǒng)和神經(jīng)肌肉接頭中發(fā)揮重要的生理作用外，還在人體不同器官中的廣泛表達(dá)［43］。

越來越多的證據(jù)表明，在不同的腫瘤中，AChRs 的過表達(dá)介導(dǎo)了腫瘤細(xì)胞的增殖、凋亡、血管生成和上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）等過程。α7 煙堿型乙酰膽堿受體（α7-nAChR）是N-AChR 家族的一員，廣泛表達(dá)于胃上皮細(xì)胞［44］。在乳腺癌中，α 7-nAChR 和α9-nAChR 被報(bào)道為致癌基因［43］。尼古丁通過α7-nAChRs 增強(qiáng)口腔鱗癌細(xì)胞的存活和耐藥［45］。ACh 可通過激活M-AChRs，以自分泌或旁分泌的方式作為腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)因子［46］。膠質(zhì)母細(xì)胞瘤傾向于侵襲被ACh 支配調(diào)控豐富的大腦區(qū)域，AChRs 的激活不會(huì)直接促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖或遷移，而是通過增加基質(zhì)金屬蛋白酶9的活性來促進(jìn)腫瘤的侵襲。研究發(fā)現(xiàn)M3 受體表達(dá)的增高與患者存活率的降低具有顯著的相關(guān)性［47］。此外，M-AChRs 在非致瘤性乳腺細(xì)胞和正常乳腺組織中的缺乏表達(dá)，但在乳腺腫瘤中上調(diào)，被認(rèn)為是潛在的腫瘤治療靶點(diǎn)［48］。ACh 能夠促進(jìn)CD133 Y828 磷酸化，增加CD133 與PI3K 調(diào)節(jié)亞基P85 之間的相互作用，激活PI3K-Akt 信號(hào)通路。ACh 通過激活CD133-Akt 通路增強(qiáng)CD133+甲狀腺癌細(xì)胞的自我更新能力，促進(jìn)免疫調(diào)節(jié)因子PD-L1 的表達(dá)，CD133+甲狀腺癌細(xì)胞造成CD8+T 細(xì)胞耗竭，增加CD133+甲狀腺癌細(xì)胞的自我更新和免疫逃逸能力［49］。

3 肽類神經(jīng)遞質(zhì)

3.1 神經(jīng)肽Y

神經(jīng)肽Y（neuropeptide Y，NPY）是胰多肽家族中一個(gè)由36 個(gè)氨基酸殘基組成的多肽，廣泛表達(dá)于中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)，參與了多種生理過程，包括調(diào)節(jié)皮質(zhì)興奮性、晝夜節(jié)律、應(yīng)激反應(yīng)、痛覺、食物攝取和心血管功能。還與癲癇、焦慮抑郁、疼痛和鎮(zhèn)痛、神經(jīng)保護(hù)和神經(jīng)形成有關(guān)［50］。

NPY 還能刺激細(xì)胞增殖，在多種惡性腫瘤中被認(rèn)為是一種促生長(zhǎng)因子。在這些腫瘤中，NPY主要通過兩種受體Y2R 和Y5R 來介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的增殖、存活、遷移以及血管生成。實(shí)體腫瘤缺氧激活了NPY/Y2R/Y5R 軸，這種激活是由缺氧誘導(dǎo)的Y2R/Y5R 表達(dá)上調(diào)和二肽基肽酶IV（DPPIV）的刺激觸發(fā)的，DPPIV 將NPY 轉(zhuǎn)化為選擇性的Y2R/Y5R激動(dòng)劑NPY3-36［51］。在胃癌組織中，NYP高表達(dá)，其過度表達(dá)與生存期減少和預(yù)后不良有關(guān)［52］。Alshalalfa 等［53］研究發(fā)現(xiàn)，相比于其他腫瘤，NPY 在前列腺癌中表達(dá)最高。此外，對(duì)于NPY 和ERG 融合程度低的患者，腫瘤發(fā)生轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)很高，并可能存在對(duì)雄激素剝奪療法耐藥的風(fēng)險(xiǎn)。本實(shí)驗(yàn)室前期研究發(fā)現(xiàn)抑郁能夠誘導(dǎo)去甲腎上腺素，使其通過刺激腫瘤細(xì)胞表面的β2-腎上腺素能受體來觸發(fā)前列腺癌細(xì)胞分泌NPY，進(jìn)而募集衍生抑制細(xì)胞到腫瘤，間接誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞IL6/STAT3 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，從而刺激前列腺癌的生長(zhǎng)。因此，抑制NPY 可能是抑郁心理評(píng)分較高的前列腺癌患者的一種較好的治療策略［54-55］。NPY 基因在某些腫瘤中經(jīng)常發(fā)生超甲基化，基因啟動(dòng)子超甲基化與基因表達(dá)失活相關(guān)［56］。Jensen 等［57］提出可以把血漿NPY 甲基化水平的檢測(cè)作為一種普遍適用的方法用于轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者ctDNA 的監(jiān)測(cè)。NPY 高甲基化水平與生存期呈負(fù)相關(guān)，可以用于預(yù)測(cè)結(jié)直腸癌早期療效和晚期進(jìn)展。

4 展 望

神經(jīng)遞質(zhì)在腫瘤中的作用是復(fù)雜和多樣的，神經(jīng)遞質(zhì)可以作用于腫瘤細(xì)胞和周圍的環(huán)境，影響到藥物的治療，開展腫瘤化療和靶向治療時(shí)，要考慮神經(jīng)遞質(zhì)的作用。同時(shí)提示用于治療精神疾病的藥物可能在治療腫瘤方面發(fā)揮重要的作用，可以拓展神經(jīng)藥物的新用途，盡管神經(jīng)遞質(zhì)/受體系統(tǒng)在腫瘤生物學(xué)中有重要的作用，但也調(diào)節(jié)人體的正常生理功能，這些藥物的使用可能會(huì)產(chǎn)生不良反應(yīng)，可以通過結(jié)合腫瘤特異性靶向策略來解決，但還需要更多的技術(shù)來支持。神經(jīng)遞質(zhì)對(duì)腫瘤發(fā)生發(fā)展的作用還有許多問題需要解決：（1）不同類型的腫瘤中神經(jīng)遞質(zhì)作用機(jī)制是否相同？（2）神經(jīng)遞質(zhì)如何通過腫瘤微環(huán)境中的其他細(xì)胞（如：成纖維細(xì)胞，內(nèi)皮細(xì)胞和免疫細(xì)胞等）來參與對(duì)腫瘤細(xì)胞的調(diào)控？（3）腫瘤中炎癥反應(yīng)同神經(jīng)遞質(zhì)之間是否存在聯(lián)系？（4）神經(jīng)腫瘤信號(hào)中能否找到生物標(biāo)志物分子，可以作為腫瘤發(fā)生前的預(yù)測(cè)，腫瘤進(jìn)展的分期和患者預(yù)后分析的標(biāo)志物？神經(jīng)系統(tǒng)對(duì)腫瘤的作用在研究腫瘤發(fā)生發(fā)展機(jī)制和腫瘤治療中是一個(gè)不可忽略的因素，不同的神經(jīng)遞質(zhì)在不同類型腫瘤中作用的機(jī)制各不相同，未來還需要更多的研究來闡明。