趙芳麗 喬莉娜

感染是指病原菌(如：細(xì)菌、病毒、真菌等)侵入機(jī)體，并在機(jī)體內(nèi)生長、繁殖，導(dǎo)致機(jī)體正常組織防御功能受損，從而引起組織損傷性病變和全身性炎性反應(yīng)。隨著環(huán)境污染、社會(huì)壓力的增加，感染性疾病是引起人們機(jī)體受損的常見原因之一。全球疾病負(fù)擔(dān)研究(the global burden of disease study，GBD)顯示，在全球范圍內(nèi)，2017年殘疾調(diào)整壽命年(disability-adjusted life-years，DALYs)的前五大主要原因是感染性疾病(下呼吸道感染、瘧疾、腹瀉、艾滋病和結(jié)核)和新生兒疾病[1]。當(dāng)機(jī)體防御功能下降(如：免疫缺陷、惡性腫瘤等)，感染不僅容易發(fā)生，且容易加重為嚴(yán)重感染和感染性休克。20%～30%的嚴(yán)重膿毒癥患者在入院時(shí)沒有出現(xiàn)器官功能障礙的跡象，而是在急診評(píng)估后的第一個(gè)24 h內(nèi)進(jìn)展為嚴(yán)重膿毒癥[2]。且嚴(yán)重感染和感染性休克的病死率一直高居不下，達(dá)30%～50%[3]。因此，可以快速判斷疾病嚴(yán)重程度，預(yù)測疾病發(fā)展趨勢及預(yù)后的生物標(biāo)志物對(duì)臨床危重癥的診治及降低病死率具有重大意義。

1 肝素結(jié)合蛋白的結(jié)構(gòu)、產(chǎn)生及作用機(jī)制

1.1 肝素結(jié)合蛋白的結(jié)構(gòu) 肝素結(jié)合蛋白(heparin-binding protein，HBP)是一種由中性粒細(xì)胞衍生的無活性的絲氨酸蛋白酶同源物。早在1949年，HBP被分離并定義，1991年，發(fā)現(xiàn)其具有極強(qiáng)的結(jié)合肝素能力，將其命名為肝素結(jié)合蛋白。HBP是一種相對(duì)分子量為37 000的顆粒性糖蛋白，由222個(gè)氨基酸組成，也稱為CAP37/azurocidin，其屬于中性粒細(xì)胞陽離子蛋白serprocidin家族成員；該家族還有另外3個(gè)成員：HBP親近組織蛋白酶G、中性粒細(xì)胞彈性蛋白和蛋白酶3。

1.2 肝素結(jié)合蛋白的產(chǎn)生 HBP預(yù)先貯存在嗜中心粒細(xì)胞的分泌囊泡及嗜天青顆粒中。當(dāng)中心粒細(xì)胞被激活時(shí)，前者可通過快速的胞吐作用或通過與中心粒細(xì)胞表面的β2整合素結(jié)合而釋放HBP；嗜天青顆粒的胞吐能力低，僅在中性粒細(xì)胞外滲到組織后釋放HBP。感染發(fā)生時(shí)，病原體與相應(yīng)的受體結(jié)合，趨化因子(如IL-8)從感染部位釋放[4]，激活中性粒細(xì)胞，并誘導(dǎo)HBP釋放。另外，細(xì)菌蛋白質(zhì)也可以直接激活中性粒細(xì)胞，釋放HBP[5]。這些細(xì)菌蛋白包括來自金黃色葡萄球菌的酚可溶性調(diào)節(jié)蛋白[6]、來自化膿性鏈球菌的M1蛋白[5]和來自豬鏈球菌的溶血素[7]。而HBP是中性粒細(xì)胞分泌囊泡分泌到環(huán)境中的惟一顆粒蛋白。這就是細(xì)菌被吞噬30 min后總HBP被釋放80%的原因，內(nèi)環(huán)境中HBP的比例遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過其他中性粒蛋白[4]。

1.3 肝素結(jié)合蛋白的作用機(jī)制 當(dāng)中性粒細(xì)胞與內(nèi)皮表面的黏附分子接觸時(shí)，中性粒細(xì)胞被激活并釋放HBP；被釋放的HBP與內(nèi)皮上的糖胺聚糖結(jié)合，導(dǎo)致選擇性蛋白激酶C(PKC)和Rho激活酶活化，以及鈣離子內(nèi)流，引起內(nèi)皮細(xì)胞骨架重組、細(xì)胞收縮變形，形成細(xì)胞間隙，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞屏障功能破壞、血管通透性增加，液體外流形成水腫和大分子外排增加[8]。循環(huán)中的白細(xì)胞通過破壞的內(nèi)皮屏障外滲至感染部位。另外，HBP可靶向作用于內(nèi)皮細(xì)胞中的線粒體，降低線粒體的膜電位[9]線粒體功能障礙是敗血癥誘發(fā)器官功能衰竭的重要作用因素[10]。HBP由中性粒細(xì)胞產(chǎn)生，亦可作為中性粒細(xì)胞的化學(xué)趨化因子，使更多中性粒細(xì)胞遷移至組織的感染部位；此時(shí)，大量(74%)貯存在嗜天青顆粒中的HBP被釋放到機(jī)體組織中，對(duì)多種細(xì)胞產(chǎn)生作用。HBP是一種多功能蛋白。首先，它可以趨化、激活單核/巨噬細(xì)胞，增加氧自由基的形成和釋放，起到殺菌作用；其次，可以通過旁分泌的形式結(jié)合特異的膜受體，激活并誘導(dǎo)單核/巨噬細(xì)胞合成和釋放非特異性的炎性因子，部分調(diào)節(jié)炎癥過程[11]；另外，HBP可以誘導(dǎo)組織中成纖維細(xì)胞的遷移，在炎性反應(yīng)的調(diào)節(jié)和傷口的愈合中起作用[12]、誘導(dǎo)平滑肌細(xì)胞的遷移促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的形成及發(fā)育[13]和角膜上皮細(xì)胞遷移[14]。然而，HBP引起這些細(xì)胞遷移的原因和機(jī)制尚不清除。最后，F(xiàn)isher等[15]在研究中發(fā)現(xiàn)HBP還可誘導(dǎo)腎近端小管上皮細(xì)胞產(chǎn)生的IL-6的活化。

2 肝素結(jié)合蛋白在各系統(tǒng)、不同感染中的研究進(jìn)展

2.1 HBP與呼吸系統(tǒng) HBP通過與血管內(nèi)皮上的糖胺聚糖結(jié)合黏附在肺微血管內(nèi)皮單層細(xì)胞上，引起內(nèi)皮細(xì)胞骨架重組，血管滲透性增加[8]，大量白細(xì)胞及液體外滲至肺組織；在病原菌產(chǎn)物、煙霧等有害物質(zhì)(如NO2)刺激下，巨噬細(xì)胞向肺組織遷移并釋放多種細(xì)胞因子，如：TNF-α、IL-8、IL-6、IL-1等；反過來這些細(xì)胞因子又可趨化中性粒細(xì)胞、T細(xì)胞、嗜酸性細(xì)胞等向肺組織遷移、聚積，這些細(xì)胞和炎性細(xì)胞因子是引起氣道炎癥慢性化和氣道嚴(yán)重?fù)p傷的重要因素。 研究證實(shí)HBP在肺部的聚積可誘導(dǎo)肺損傷；而從消耗中性粒細(xì)胞則可以完全消除了肺損傷，所以不論是急性肺損傷還是輸血相關(guān)肺損傷，血HBP濃度均明顯升高，可用來預(yù)測發(fā)生肺損傷的高風(fēng)險(xiǎn)患者[16]。另有研究指出血HBP水平在膿毒癥相關(guān)的ARDS患者及創(chuàng)傷后ARDS患者中亦呈現(xiàn)較高水平，且發(fā)現(xiàn)入院48 h內(nèi)患者的HBP值對(duì)膿毒癥相關(guān)ARDS的預(yù)測價(jià)值最高，最佳臨界值為28.56 ng/ml[17]。而另一項(xiàng)納入278位(33人確診ARDS)入住ICU患者的前瞻性研究卻得出了相反的結(jié)果：發(fā)現(xiàn)入院時(shí)血漿HBP的濃度與ARDS的發(fā)生無相關(guān)性。雖然分析原因可能是未將胸片作為每日常規(guī)檢查，使ARDS患者漏掉，但HBP在其中的價(jià)值確實(shí)值得商榷[18]；在近期針對(duì)AECOPD患者的研究發(fā)現(xiàn)，HBP有較高的診斷價(jià)值，特別是對(duì)痰培養(yǎng)陰性且臨床高度懷疑細(xì)菌感染AECOPD患者，血漿 HBP 水平比 PCT 更有抗生素應(yīng)用指導(dǎo)意義[19]。不論在肺炎合并膿毒癥時(shí)，還是在呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎時(shí)，血HBP較PCT均有更好的預(yù)測價(jià)值[20,21]。另有一組單中心前瞻性研究對(duì)179例胸腔積液患者胸腔積液的HBP水平進(jìn)行檢測后發(fā)現(xiàn)，當(dāng)HBP的截?cái)嘀禐?2.9 ng/ml時(shí)針對(duì)肺炎旁胸腔積液的診斷效能高，且明顯優(yōu)于傳統(tǒng)的胸腔積液LDH、ADA、和TP水平，可作為一個(gè)新的標(biāo)志物輔助胸腔積液鑒別診斷[22]。對(duì)于矽肺并發(fā)重癥感染患者中，HBP在矽肺三期中的AUC分別為0.932、0.977、0.964，高于WBC、CRP、PCT，有望成為矽肺重癥感染患者篩查及病程分析的檢查標(biāo)志物[23]。支氣管擴(kuò)張癥是呼吸內(nèi)科常見疾病，主要致病因素為支氣管感染、阻塞和牽拉。Abo-Leyah等[24]對(duì)經(jīng)胸部CT確診為支氣管擴(kuò)張的121例患者進(jìn)行了長達(dá)3年的隨訪后，并對(duì)他們痰上清液中的HBP濃度進(jìn)行研究后認(rèn)為，HBP可作為判斷支氣管擴(kuò)張患者氣道炎癥和疾病嚴(yán)重程度的潛在生物標(biāo)志物，同時(shí)指出HBP高于人群中位數(shù)與第一次住院和病情惡化的時(shí)間較多有關(guān)。

2.2 HBP與心血管系統(tǒng) 隨著人口老齡化的發(fā)展，心血管系統(tǒng)疾病的發(fā)病率和病死率在我國有逐年上升的趨勢，威脅著人們的生命健康，也給社會(huì)帶來沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)；其中，急性心肌梗死是心血管疾病最主要的死亡原因之一。而炎性反應(yīng)在急性心肌梗死的發(fā)生發(fā)展中起著重要作用。一項(xiàng)針對(duì)STEAMI的預(yù)測及預(yù)后的對(duì)照研究表明，認(rèn)為HBP可作為預(yù)測STEAMI的敏感指標(biāo)，且HBP水平越高，預(yù)示著患者的預(yù)后越差。而以臨界值8.55 ng/ml為標(biāo)準(zhǔn)采取積極有效的措施則可降低病死率[25]。HBP參與了多種炎癥過程，且可誘導(dǎo)平滑肌細(xì)胞的遷移促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的形成及發(fā)育；另外，單核細(xì)胞在冠狀動(dòng)脈粥樣硬化中起重要作用，而HBP可以趨化、誘導(dǎo)單核細(xì)胞活化，釋放炎性因子[26]，破壞或侵襲硬化斑塊，引起急性冠脈綜合征。升高的HBP水平是心臟驟停后器官功能衰竭的早期指標(biāo)，且心臟驟停后6 h和12 h血漿HBP水平顯著升高的患者預(yù)后不良[27]。Pan等[28]研究了心臟手術(shù)后并發(fā)心肌損害相關(guān)心源性心衰(myocardial injury-related cardiogenic shock，MIRCS)時(shí)血漿HBP的變化情況，指出血漿HBP是MIRCC的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與肌鈣蛋白(cTnT)呈正相關(guān)。另有關(guān)于急性動(dòng)脈夾層的研究指出血漿HBP陰性值對(duì)急性動(dòng)脈夾層(AAD)早期篩查價(jià)值大，且HBP水平越高，AAD患者預(yù)后越差。急性腸系膜血管缺血性疾病主要是腸系膜動(dòng)靜脈栓塞、血栓形成，繼發(fā)與低血流量狀態(tài)的血管收縮，其中腸系膜上動(dòng)脈栓塞最常見(占40%～50%)。高通等[29]通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表示血漿HBP水平在腸系膜缺血的第6小時(shí)與對(duì)照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),認(rèn)為血漿HBP水平在急性腸系膜血管缺血模型中升高較慢,不過,但該研究選用的動(dòng)物模型數(shù)量偏少(n<40),仍需進(jìn)行大量的臨床研究。

2.3 HBP與泌尿系統(tǒng) 多項(xiàng)針對(duì)尿路感染的研究指出，尿HBP可作為對(duì)成人及兒童尿路感染的最佳診斷標(biāo)志物，不同的是成人的尿HBP截?cái)嘀禐?9.2 ng/ml[30]，而兒童的最佳截?cái)嘀祫t是>32 ng/ml[31]這2組研究差異(成人的尿HBP截?cái)嘀当葍和?.16倍)發(fā)生的原因可能是小兒機(jī)體防御能力弱，少量的炎性因子釋放即可產(chǎn)生比成人更明顯的炎性反應(yīng)。然而在區(qū)分老年人無癥狀菌尿和尿路感染方面，尿HBP表現(xiàn)出比較差的特異性；但對(duì)老年人的癥狀性尿路感染，尿HBP具有較高的陰性預(yù)測值[32]。目前關(guān)于膿毒癥誘發(fā)急性腎損傷的機(jī)制，并不十分清楚，多數(shù)認(rèn)為與血管滲漏/灌注不足、局部腎小管炎癥和細(xì)胞周期停滯的組合有關(guān)。并發(fā)現(xiàn)血漿HBP水平升高與急性腎損傷(AKI)發(fā)展風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)[33]?？紤]原因可能與HBP可能通過增加腎血管通透性(誘導(dǎo)腎小管上皮細(xì)胞產(chǎn)生IL-6，誘導(dǎo)炎性反應(yīng))和腎水腫(液體外流、水腫形成)直接損傷腎組織，改變腎小球?yàn)V過和腎小管的功能[34]有關(guān)。非泌尿系統(tǒng)感染所致膿毒癥患者的血漿HBP水平明顯升高、但尿HBP水平不一定升高，提示尿路感染患者在該局部感染灶存在中性粒細(xì)胞的活化。尿路結(jié)石是泌尿系統(tǒng)常見疾病，且上尿路結(jié)石發(fā)生概率大于下尿路；劉俊肖等[35]通過對(duì)64例上尿路感染性結(jié)石患者血漿HBP水平研究，認(rèn)為HBP在上尿路感染性結(jié)石的預(yù)測中具有良好的真實(shí)性，對(duì)經(jīng)皮腎鏡手術(shù)前抗生素的應(yīng)用具有指導(dǎo)意義。另有一組針對(duì)腔內(nèi)碎石術(shù)后并發(fā)尿膿毒癥的研究指出，血漿HBP可作為術(shù)后尿膿毒血癥的早起診斷指標(biāo)，且其診斷效能優(yōu)于PCT、CRP，以及白細(xì)胞計(jì)數(shù)[36]。

2.4 HBP與膿毒癥 膿毒癥是由感染引起的機(jī)體反應(yīng)失調(diào)導(dǎo)致器官功能障礙；膿毒癥休克則是膿毒癥的一種表現(xiàn)形式——指在膿毒癥基礎(chǔ)上，合并有明顯的循環(huán)和細(xì)胞代謝異常，與白細(xì)胞的活化、內(nèi)皮細(xì)胞損傷和血管通透性增高相關(guān)，病死率顯著高于一般膿毒癥。全球疾病負(fù)擔(dān)研究指出，2017年全球范圍內(nèi)有11萬例膿毒癥相關(guān)死亡，占全球死亡總數(shù)的19.7%。膿毒癥的早期識(shí)別及疾病的預(yù)測至關(guān)重要[37]。多項(xiàng)前瞻性多中心研究及薈萃分析證實(shí)血漿HBP是診斷及預(yù)測疾病進(jìn)展、發(fā)生感染相關(guān)器官功能障礙較好的生物標(biāo)志物,其敏感性和特異性優(yōu)于PCT、CRP、WBC及LAC等；且隨著血漿HBP水平增加，危重感染的風(fēng)險(xiǎn)增加[38-40]。新生兒作為一個(gè)特殊群體，免疫系統(tǒng)發(fā)育不完善，抵御感染的能力低下，膿毒癥在新生兒的致死率高達(dá)11%～19%[41]，早期識(shí)別新生兒膿毒癥并積極治療對(duì)降低新生兒病死率顯得尤為重要。鄧永超等[42]將92例新生兒分成一般膿毒癥(37例)、嚴(yán)重膿毒癥(39例)和膿毒癥休克(16例)，對(duì)3組間的血漿HBP、PCT及hs-CRP進(jìn)行了比較后發(fā)現(xiàn)，嚴(yán)重膿毒癥組及膿毒癥休克組的血漿HBP水平顯著高于一般膿毒癥，而PCT及hs-CRP在3組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，且HBP診斷新生兒膿毒癥的曲線下面積大于PCT及hs-CRP，認(rèn)為血漿HBP在新生兒膿毒癥的早期診斷以及膿毒癥分級(jí)方面有指導(dǎo)價(jià)值，且優(yōu)于PCT及hs-CRP；另有一項(xiàng)針對(duì)小兒膿毒癥的研究指出，血漿HBP在膿毒癥被診斷前的72 h已開始升高，直到診斷前24 h才被PCT升高替代，認(rèn)為HBP具有較寬的診斷窗口，可作為早期預(yù)測指標(biāo)之一[43]。這兩項(xiàng)研究說明血漿HBP對(duì)兒童膿毒癥的早期診斷有預(yù)測、指導(dǎo)意義；但兒童方面的研究偏少，可作為后期研究的方向。 另外，發(fā)熱患者血漿HBP水平升高與短期病死率增加顯著相關(guān)—血漿HBP水平高于建議截?cái)嘀?15 ng/ml)的患者28 d病死率增加4倍；且隨著時(shí)間逐漸下降的血漿HBP濃度提示較好的預(yù)后[4]。但另一項(xiàng)研究指出血漿HBP水平作為創(chuàng)傷后敗血癥的早期生物標(biāo)志物的辨別特性差[44]。生命器官組織微循環(huán)灌注不足是多數(shù)休克共同的發(fā)病基礎(chǔ)。HBP可介導(dǎo)血管通透性增加，液體及大分子物質(zhì)外流，可能參與了休克的發(fā)生。多項(xiàng)針對(duì)膿毒癥休克患者研究發(fā)現(xiàn)HBP可能是誘發(fā)膿毒性休克的重要介質(zhì)，且血漿HBP濃度與休克嚴(yán)重程度呈正相關(guān)；還發(fā)現(xiàn)膿毒性休克和其他原因?qū)е碌男菘嘶颊撸琀BP濃度無差異，說明血漿HBP的濃度高低與疾病本身無關(guān)、與疾病的嚴(yán)重程度相關(guān)[38]。肖薇薇等[45]通過動(dòng)物模型研究，認(rèn)為血漿HBP膿毒隨著大鼠膿毒癥嚴(yán)重程度增加而增加,而且指出抗生素的應(yīng)用可以減輕血漿HBP的含量,具有臨床推廣應(yīng)用價(jià)值。

2.5 HBP與其他感染 HBP是一種多功能蛋白，它參與了多種炎性反應(yīng)。急性細(xì)菌性腦炎是一種嚴(yán)重的中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染性疾病，成人及兒童均易發(fā)病。腦脊液病原菌培養(yǎng)是確診細(xì)菌性腦膜炎的金標(biāo)準(zhǔn)。然而，抗生素的使用降低了微生物培養(yǎng)的準(zhǔn)確率，Kandil等[46]在HBP對(duì)急性細(xì)菌性腦膜炎診斷的臨床研究中發(fā)現(xiàn)，即使在使用過抗生素治療的急性細(xì)菌性腦膜炎患者中，血漿HBP及腦脊液HBP均顯著升高，為臨床診斷及治療提供依據(jù)。另有多項(xiàng)針對(duì)急性細(xì)菌性腦膜炎的研究指出，血漿HBP在診斷及區(qū)分急性細(xì)菌性腦膜炎和中樞神經(jīng)系統(tǒng)其他病原的感染時(shí)均有較理想的表現(xiàn)；且腦脊液HBP的升高程度與疾病嚴(yán)重程度及預(yù)后相關(guān)[47,48]。重癥胰腺炎病情進(jìn)展迅速，治療困難且病死率高；合并細(xì)菌感染時(shí)，病死率會(huì)上升至少3倍。多項(xiàng)在急性重癥胰腺炎繼發(fā)感染的研究中也指出血漿HBP可作為診斷指標(biāo)，且聯(lián)合PCT及IL-8共同檢測，可降低重癥胰腺炎繼發(fā)感染誤診及漏診的發(fā)生[49,50]。邱飛等[51]將142例重癥胰腺炎患者分成2組，繼發(fā)細(xì)菌感染組68例，未繼發(fā)細(xì)菌感染組74例，同時(shí)比較了2組血漿HBP及PCT，結(jié)果表示重癥胰腺炎繼發(fā)細(xì)菌感染組血漿HBP水平及PCT值均顯著高于對(duì)照組(P<0.05)，HBP與PCT呈正相關(guān)性，且HBP的ROC曲線下面積(0.93)大于PCT的ROC曲線下面積(0.8)，認(rèn)為血漿HBP更有利于評(píng)估重癥胰腺炎繼發(fā)細(xì)菌感染，可作為臨床指導(dǎo)臨床抗生素選擇的指針。丹毒是由溶血性鏈球菌引起的淺表皮膚的感染，表現(xiàn)為皮膚的強(qiáng)烈炎癥，伴有皮膚組織的水腫及疼痛的紅斑；鏈球菌M1蛋白可激活中性粒細(xì)胞，釋放HBP，誘導(dǎo)炎性反應(yīng)。一項(xiàng)對(duì)12例單側(cè)下肢丹毒患者進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)HBP存在于從感染和紅斑出獲得的皮膚活檢中、而健側(cè)肢體均未檢測到HBP；考慮HBP可能與感染皮膚的水腫形成有關(guān)[4]。史克禮[52]通過對(duì)36例惡性腫瘤患者早期細(xì)菌感染的患者進(jìn)行對(duì)照研究后指出，血漿HBP在這些患者中有較高的敏感度(91.67%)和特異性(80.56%)，當(dāng)聯(lián)合PCT時(shí)診斷的敏感度(97.22%)和特異性(83.33%)更高，臨床值得推廣。在60例急性盆腔炎患者的臨床研究中發(fā)現(xiàn)血漿HBP水平在細(xì)菌感染組的水平明顯高于非細(xì)菌感染組(P<0.05),且隨著細(xì)菌感染組疾病的嚴(yán)重程度增加而顯著增高，認(rèn)為HBP不僅可以作為細(xì)菌感染性急性盆腔炎診斷及鑒別診斷的生物標(biāo)志物,還可以用于判斷病情的嚴(yán)重程度,也可作作為評(píng)估治療效果的依據(jù)[53]。HBP作為一種多功能蛋白，在多中疾病都顯示了較好的預(yù)測及指導(dǎo)價(jià)值，但這些疾病的病原菌多系細(xì)菌感染；近日國內(nèi)有一項(xiàng)關(guān)于血漿HBP在兒童流感方面的研究，對(duì)169例單純病毒性流感患兒及31例病毒性流感合并細(xì)菌感染的患兒進(jìn)行對(duì)比發(fā)現(xiàn)，病毒性流感合并細(xì)菌感染組血漿HBP水平顯著高于單純病毒性流感患兒(P<0.01),敏感度及特異性分別為0.98、0.94；同期進(jìn)行比較的PCT及CRP在2組間無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，認(rèn)為HBP在病毒性流感合并細(xì)菌感染組有較高的早期診斷價(jià)值，對(duì)臨床醫(yī)師在病毒性流感時(shí)抗生素的選擇有一定的指導(dǎo)意義[54]。

3 肝素結(jié)合蛋白與靶向治療

血管通透性適度增加是正常炎性反應(yīng)過程的一部分；然而，過度增加的血管通透性可導(dǎo)致有效循環(huán)血容量減少，肺泡中液體聚積及循環(huán)的不穩(wěn)定性。HBP是PMN導(dǎo)致血管通透性改變的主要介質(zhì)，是內(nèi)皮細(xì)胞滲透的強(qiáng)誘導(dǎo)劑，在增加血管滲透方面起著重要作用[55]；減少HBP的釋放可能降低HBP介導(dǎo)的血管通透性的增加；HBP可作為治療膿毒性休克、ARDS及其他有血管滲透性增加疾病的新的研究方向。HBP由中性粒細(xì)胞產(chǎn)生，抑制中性粒細(xì)胞的活化也可阻止HBP介導(dǎo)的血管通透性的增加；但中性粒細(xì)胞在免疫應(yīng)答中起著許多重要的作用，抑制/阻斷中性粒細(xì)胞活化可能引起其他不良反應(yīng)；故靶向干預(yù)HBP及其受體的相互作用可能效果更好。HBP是一種陽離子蛋白，聚陰離子的硫酸葡聚糖可完全阻止HBP對(duì)內(nèi)皮通透性的影響。HBP可通過誘導(dǎo)選擇性蛋白激酶C和rho激活酶途徑的活化增加內(nèi)皮通透性；非選擇性蛋白激酶C抑制劑和rho激酶抑制劑也可減弱HBP誘導(dǎo)的通透性的增加。肝素是一種與HBP結(jié)合的多功能帶負(fù)電荷的糖胺聚糖；普通肝素和低分子肝素在體外和小鼠模型中均阻斷了HBP誘導(dǎo)的內(nèi)皮通透性、阻斷了HBP的線粒體作用和HBP誘導(dǎo)誘導(dǎo)的腎小管上皮細(xì)胞對(duì)IL-6的釋放[56]。有薈萃分析指出肝素治療可降低膿毒性休克的死亡率，這可能是其產(chǎn)生治療作用的重要機(jī)制[57]。另外，β2整合蛋白拮抗劑和肽Gly-Pro-Arg-Pro也可阻斷鏈球菌M1蛋白誘導(dǎo)的HBP的釋放[4]。內(nèi)皮素-1受體抑制劑在豬內(nèi)毒素血癥模型中也表達(dá)出了對(duì)HBP水平的抑制及HBP介導(dǎo)的通透性的降低[58]。 中性粒細(xì)胞是病原體入侵宿主后最早被募集的細(xì)胞；HBP預(yù)先貯存在中性粒細(xì)胞的分泌囊泡中，是最先被動(dòng)員且惟一被釋放到環(huán)境中的顆粒蛋白，在血管滲透及水腫形成方面起著重要作用。健康人血中的HBP水平很低，一般不超過10 ng/ml。但當(dāng)感染發(fā)生時(shí)，HBP水平會(huì)隨著病情的嚴(yán)重程度變化；多項(xiàng)研究指出HBP與多種感染有關(guān)，在多種感染中均有升高，且認(rèn)為在預(yù)測重癥感染及感染性休克的發(fā)生發(fā)展及預(yù)后有較好的價(jià)值；可以作為臨床快速判斷危重病情的有效生物指標(biāo)；有待繼續(xù)深入研究。