王琛 王碩 宋偉 鄧昂

胰島素自身免疫綜合征又稱為自身免疫性低血糖癥，關(guān)于此病名的報道可追溯至1970年，Hirata首次指出該病是一種少見的內(nèi)分泌疾病，可在清晨或餐后3～5 h出現(xiàn)低血糖發(fā)作甚至昏迷，影響其身心健康[1]。雖然該病在臨床上并不多見，但近年來關(guān)于其個案報道或?qū)ｎ}報告較多，可能是因為該病病情嚴重、預后差，已經(jīng)引起國內(nèi)外臨床醫(yī)師的普遍關(guān)注和重視[2-4]。胰島素自身免疫綜合征多由藥物導致，本文特對該方面的國內(nèi)外近期相關(guān)研究進行綜述，以期提供系統(tǒng)化的參考。

1 胰島素自身免疫綜合征的診斷及臨床特點綜述

關(guān)于胰島素自身免疫綜合征的診斷，截至目前，臨床上仍一直沿用Hirata標準，該診斷標準指出，在無外源性胰島素應用的前提下，出現(xiàn)自發(fā)低血糖、高水平的血清免疫活性胰島素、高效價的人類胰島素相關(guān)抗體，即認為罹患該病。有研究推測，該病的發(fā)生主要是由于自身免疫失常所致，使得機體對胰島素產(chǎn)生了抗體，引發(fā)胰島素抵抗[5]。但是目前人們對該病的認識尚淺，可能是由于發(fā)生人數(shù)少、缺乏系統(tǒng)化的研究和探討所致。 至今全球陸續(xù)有將近500例胰島素自身免疫綜合征的報道，大多來源于日本。有學者認為，胰島素自身免疫綜合征是低血糖的主要病因之一，其致死率居高不下，一旦發(fā)病可嚴重威脅患者的生命安全[6]。我國該病少見，但近年來的病例報道有增多趨勢，提示應深入研究其發(fā)生機制和治療方案，以加強防控力度。有流行病學調(diào)查資料顯示，胰島素自身免疫綜合征可發(fā)生于各個年齡段，多見于40歲以上人群，60～69歲人群中該病的發(fā)病率最高[7]。另有調(diào)查資料表明，20～29歲人群中胰島素自身免疫綜合征男女發(fā)病比例為1∶4，其余年齡段男女發(fā)病率相差無幾[8]。我國既往關(guān)于一篇研究中對國內(nèi)報道的56例胰島素自身免疫綜合征的臨床特點進行調(diào)查，發(fā)現(xiàn)胰島素自身免疫綜合征在各個年齡段均可發(fā)病，其中<20歲、20～29歲、30～39歲、40～49歲、50～59歲、60～69歲、70～79歲分別有4例、5例、15例、7例、9例、10例、5例，以30～39歲占比最高，約為28.57%；在合并癥與誘因調(diào)查結(jié)果中顯示，共有67.9%的患者合并有自身免疫性疾病，切中合并Graves病的患者有35例，合并類風濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性硬皮病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡的患者各有1例，提示合并有自身免疫性疾病的患者胰島素自身免疫綜合征的發(fā)生風險高，尤其是合并Graves病的患者發(fā)生該病的幾率更高，但合并有自身免疫性疾病是否是胰島素自身免疫綜合征的獨立危險因素尚未明確，仍缺乏大樣本的調(diào)查資料和統(tǒng)計學分析；該研究還發(fā)現(xiàn)，此類患者大多在清晨或餐后3～5 h有低血糖發(fā)作表現(xiàn)，也有少數(shù)是在勞動時突然昏迷，多呈反復發(fā)作，低血糖發(fā)作時平均血糖水平僅為1.9 mmol/L，58.1%的患者空腹C肽水平超過正常上限的2倍，41.9%的患者空腹葡萄糖耐量試驗顯示糖耐量減低，32.3%的患者呈糖尿病，98.2%的患者胰島素自身抗體陽性，余1.8%患者雖然胰島素自身抗體陰性，但胰島細胞抗體和谷氨酸脫羥酶抗體均為陽性[9]。56例患者中有29例接受糖皮質(zhì)激素治療后癥狀逐漸減輕最后消失。值得注意的是，在上述的報道中有14例未予以特殊處理，部分甚至繼續(xù)應用甲巰咪唑低血糖也未再發(fā)作，如何解釋這一現(xiàn)象仍是目前困擾該領(lǐng)域工作者的難題；但有2例患者低血糖發(fā)作后未得到及時救治死亡，死亡率為3.6%，提示該病病死率高，在發(fā)現(xiàn)異常后還是應當予以對癥處理以及時挽救患者的生命，且需重點探討其防治措施。陳敏等[10]指出，胰島素自身免疫綜合征患者多伴有自身免疫性疾病，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、Graves病、系統(tǒng)性硬皮病等，推測自身免疫失?？赡苁窃摬“l(fā)生和發(fā)展的病理基礎(chǔ)之一。 關(guān)于胰島素自身免疫綜合征的流行病學調(diào)查報道尚少。計成等[11]對中國人中36例胰島素自身免疫綜合征的性別與年齡分布調(diào)查結(jié)果顯示，女性發(fā)病率為61.1%，遠高于男性的38.9%，且30～39歲、≥60歲2個年齡段的占比較高，分別為38.9%、22.22%。鐘小桂[12]對某三級甲等綜合醫(yī)院收治的11例胰島素自身免疫綜合征的流行病學調(diào)查結(jié)果與上述報道不符，其中男性占比54.5%，高于女性的45.5%，且40～60歲、≥60歲者占比較高，分別為27.3%、45.5%。另有資料顯示，與國外報道相比，我國胰島素自身免疫綜合征的發(fā)病高峰在30～39歲，女性平均年齡為(39.18±14.9)歲，男性平均年齡為(53.2±16.6)歲，女性患病年齡明顯低于男性(P<0.05)，呈年輕化趨勢推測可能是由于遺傳免疫缺陷基礎(chǔ)所致，但尚未得到研究證實[13]。王夢雷等[14]調(diào)查指出，中國人甲亢藥物所致自身免疫綜合征患者中，女性占比高達60.78%，年齡多集中在21～50歲，且高滴度胰島素自身抗體是引發(fā)該病的重要原因，也可能由于機體疾病導致的病理變化引發(fā)該病。上述相關(guān)流行病學調(diào)查結(jié)果和結(jié)論并不一致，可能由于此類病例不常見，樣本量小，進而導致調(diào)查結(jié)果有偏倚。因此，后續(xù)需擴大樣本量進一步調(diào)查統(tǒng)計和分析。

2 藥物導致胰島素自身免疫綜合征的研究進展

國內(nèi)外多數(shù)關(guān)于胰島素自身免疫綜合征的報道均指出由藥物所致，常見藥物有甲巰咪唑、硫辛酸等，以甲巰咪唑最為常見。

2.1 甲巰咪唑?qū)е乱葝u素自身免疫綜合征 甲巰咪唑是臨床常用的抗甲狀腺功能亢進藥物，也是引起胰島素自身免疫綜合征的重要因素。李影等[15]報道指出，1名64歲男性甲狀腺功能亢進患者服用甲巰咪唑1個月后神志不清，平素無不適，全身體格檢查均正常，?？茩z查顯示甲狀腺輕度彌漫性腫大，入院后靜脈血隨機血糖1.2 mmol/L，抗胰島素自身抗體陽性，診斷為甲亢并胰島素自身免疫綜合征，停用甲巰咪唑并予以潑尼松治療后低血糖癥狀緩解，無病情發(fā)展，改用丙硫氧嘧啶治療甲亢。韓鳳昭等[16]報道1名甲巰咪唑?qū)е乱葝u素自身免疫綜合征病例，得出重要體會：該病發(fā)病率低，臨床少見，漏診的可能性大，對服用甲巰咪唑治療的甲亢患者若出現(xiàn)低血糖發(fā)作需考慮罹患該病的可能，并及早診治，以便能夠及時挽救患者的生命。在許愉等[17-19]的報道中均指出甲巰咪唑可誘導胰島素自身免疫綜合征，且無明顯規(guī)律，因此建議對甲亢患者選擇使用丙硫氧嘧啶治療，盡可能避免甲巰咪唑的應用，尤其是對于妊娠期女性，若導致胰島素自身免疫綜合征，不僅可影響母體的健康，還可危及胎兒的生命安全。鄧玉鳳等[20]指出甲巰咪唑?qū)е乱葝u素自身免疫綜合征的原因可能為：該藥物含有巰基，在甲亢患者治療中可抑制甲狀腺功能亢進，調(diào)節(jié)內(nèi)分泌系統(tǒng)，在此過程中發(fā)生糖代謝紊亂，導致低血糖發(fā)作，再加上自身免疫缺陷，使得該病的發(fā)生風險增加，類似的結(jié)論在Chen等[21]的報道中也有提到，但目前僅為推測性分析，人們對該藥物誘發(fā)該病的機制仍缺乏深入的認識。 既往關(guān)于甲巰咪唑治療甲狀腺功能亢進癥期間誘發(fā)胰島素自身免疫綜合征的報道較多，但該藥物治療Graves病、橋本甲狀腺炎導致胰島素自身免疫綜合征也時有報道，并且更容易出現(xiàn)漏診和誤診的情況。宋俊麗等[22]報道指出予以1例52歲女性患者口服甲巰咪唑片治療1個月后出現(xiàn)饑餓感、頭暈、進食糖水和饅頭后癥狀迅速緩解等表現(xiàn)，但是癥狀緩解后并未重視，后夜間低血糖發(fā)作，緊急送入醫(yī)院后又先后2次暈厥，檢查發(fā)現(xiàn)甲亢并Graves病，隨機血糖1.11 mmol/L，診斷為甲巰咪唑所致胰島素自身免疫綜合征，經(jīng)醋酸潑尼松、阿卡波糖治療后好轉(zhuǎn)，停用甲巰咪唑并改用丙硫氧嘧啶治療期間未見低血糖發(fā)作，提示此類患者也有胰島素自身免疫綜合征的發(fā)生風險，在使用甲巰咪唑治療期間也需高度重視。王帶媚等[23]報道1名55歲女性橋本甲狀腺炎患者因使用甲巰咪唑?qū)е乱葝u素自身免疫綜合征的個案，患者隨機血糖為1.66 mmol/L，且入院時主訴發(fā)作性乏力、心悸、手抖10 d，入院后觀察發(fā)現(xiàn)伴四肢冰涼、饑餓感、冒冷汗，進食后可緩解，但隨后又再發(fā)低血糖，并伴有昏沉感、視物模糊等，詢問發(fā)現(xiàn)患者已服用甲巰咪唑20 d，5 mg/次，2次/d，否認糖尿病病史，否認降糖、減肥治療等，否認使用其它藥物或接觸其他有害物質(zhì)，予以停用甲巰咪唑、滴注葡萄糖注射液處理，出院后2個月復查發(fā)現(xiàn)低血糖未再發(fā)作。另有李玲等[24]指出，甲巰咪唑含有雙硫鍵，可還原胰島素，誘發(fā)內(nèi)源性胰島素結(jié)構(gòu)變化，并且還可觸發(fā)免疫反應，使得體內(nèi)胰島素增多，導致低血糖發(fā)作。王夢雷等[25]推測含有還原胰島素作用雙硫鍵的藥物均可能會引發(fā)該病，提示應當盡量避免應用此類藥物，可采用更為安全的丙硫氧嘧啶、碘131等治療方法。

2.2 硫辛酸 硫辛酸也是臨床上常用的一種含巰基藥物，具有抗氧化作用，在機體內(nèi)可經(jīng)過腸道吸收，兼具脂溶性和水溶性，可消除導致加速老化與致病的自由基。目前臨床上常用硫辛酸輔助治療糖尿病及其相關(guān)并發(fā)癥，如糖尿病周圍神經(jīng)病變、糖尿病足、糖尿病腎病等，可改善神經(jīng)傳導速度和血流供應，減輕長期高水平的血糖對機體靶器官造成的傷害。但是關(guān)于硫辛酸導致胰島素自身免疫綜合征的研究國內(nèi)外也時有報道，提醒臨床醫(yī)師應當加強對該藥物安全性的重視力度。吳麗莉等[26]報道1名48歲男性2型糖尿病患者由于輸注硫辛酸治療14 d(0.6 g/d)導致胰島素自身免疫綜合征病例，實驗室檢查發(fā)現(xiàn)患者有11年高血壓病史，2年類風濕性關(guān)節(jié)炎病史，對青霉素、頭孢類抗生素、碘劑等有過敏史，但由于院內(nèi)無條件檢測胰島素自身抗體，且不能排除外源性胰島素的影響，因此僅為高度懷疑病例，在停用硫辛酸后再無低血糖發(fā)作，推測可能是由于硫辛酸引發(fā)胰島素自身免疫綜合征。國內(nèi)胡靚[27]報道，2例2型糖尿病患者在應用硫辛酸后發(fā)生胰島素自身免疫綜合征表現(xiàn)，均否認短時強效胰島素應用、均否認超劑量使用降糖藥物，且2名病例均為老年、女性，1名76歲老年女性患者于使用硫辛酸后出現(xiàn)大汗淋漓、饑餓感、頭暈、心悸心慌表現(xiàn)，另1名61歲老年女性于4周前曾靜脈輸注硫辛酸治療，并于停藥2周后出現(xiàn)視物模糊、下肢水腫、頭昏眼花等表現(xiàn)，提示硫辛酸的確可誘導胰島素自身免疫綜合征，在使用該藥物治療2型糖尿病患者時應重點關(guān)注是否出現(xiàn)低血糖發(fā)作，一旦有異常應及時采取替代藥物治療。在白鴻超等[28,29]的報道中均指出硫辛酸使用可導致低血糖反復發(fā)作，且均檢測胰島素自身抗體呈陽性，證實硫辛酸使用的確是胰島素自身免疫綜合征的常見誘因之一，因此需對該藥的使用加以管控，保障其安全性。Aslfalah等[30]分析硫辛酸誘發(fā)該病的機制可能為：該藥物可增強胰島素受體激酶、磷脂酰肌醇-3-激酶等的活性，介導葡萄糖轉(zhuǎn)運載體向細胞膜移位，增強葡萄糖的代謝，減少能量存儲，加之基因遺傳因素，可誘發(fā)胰島素自身免疫綜合征，但是目前人們關(guān)于其中的作用機制認識尚淺，仍需大力探討。

2.3 其他藥物 除甲巰咪唑、硫辛酸可導致胰島素自身免疫綜合征外，硫普羅寧、青霉胺、鹽酸吡硫醇、乙酰半胱氨酸、卡托普利、胰島素制劑/胰島素類似物也均可導致該病，均需引起重視，以免出現(xiàn)醫(yī)患糾紛，甚至危及患者的生命安全。 王彩玲等[31]報道4例由于應用硫普羅寧導致胰島素自身免疫綜合征病例，1例18歲女性，患線粒體糖尿病3年有余，每日注射胰島素30 U，在使用硫普羅寧、甘草酸二銨保肝治療后出現(xiàn)該病癥狀，停用硫普羅寧、予以醋酸潑尼松后低血糖發(fā)作癥狀性消失；1例67歲男性，代謝綜合征并藥物性肝損害，予以硫普羅寧、甘草酸二銨等保肝治療后出現(xiàn)夜間反復低血糖發(fā)作表現(xiàn)，予以甲潑尼龍琥珀酸鈉、阿卡波糖治療后胰島素和血糖均基本達標；1例62歲男性肺癌手術(shù)后化療致肝損害，予以硫普羅寧、甘草酸苷治療后凌晨4∶00低血糖發(fā)作，口服葡萄糖后緩解，且停用硫普羅寧后再無復發(fā)；1例56歲男性肺癌化療后肝功能損害，硫普羅寧治療后出現(xiàn)低血糖發(fā)作癥狀，予以對癥支持治療后胰島素、C肽、血糖均正常。4個病例胰島素自身抗體均呈陽性，雖然用藥種類較多，但均有硫普羅寧，且停用硫普羅寧后胰島素自身免疫綜合征均得到控制，因此考慮均為硫普羅寧所致，在既往楊華等[32]的報道中也顯示硫普羅寧是胰島素自身免疫綜合征的常見誘因。袁濤等[33]指出，在實施硫普羅寧保肝治療時，患者有罹患胰島素自身免疫綜合征的風險，需加強防控。 青霉胺、鹽酸吡硫醇、乙酰半胱氨酸、卡托普利導致胰島素自身免疫綜合征的情況也有相關(guān)報道。國外Benson等[34]報道利用青霉胺治療風濕性關(guān)節(jié)炎期間患者出現(xiàn)胰島素自身抗體和癥狀性低血糖，停用該藥物后抗體消失，未分析其原因。國內(nèi)任文肖等[35]報道指出利用青霉胺治療局限性硬皮病期間并發(fā)胰島素自身免疫綜合征，分析可能是因為青霉胺含巰基誘導自身免疫性疾病所致，但尚無其他報道青霉胺引發(fā)該病的病例，也缺乏深入的藥理研究。國內(nèi)孫曉方等[36]報道1例鹽酸吡硫醇致胰島素自身免疫綜合征病例，女性，64歲，初診為記憶力下降，予以鹽酸吡硫醇10 mg每3次服用，連續(xù)2周后出現(xiàn)發(fā)作性心慌、乏力，伴有神志恍惚，進食后緩解，停用鹽酸吡硫醇并予以阿卡波糖治療后癥狀得到有效控制，提示該藥物也可導致胰島素自身免疫綜合征，但國內(nèi)外尚未見其他類似報道。胡嘉慶子等[37]報道1例48歲女性反復發(fā)作關(guān)節(jié)痛病例在上呼吸道感染后服用乙酰半胱氨酸泡騰片后無明顯誘因突感心悸、大汗淋漓、手抖、視物模糊、意識喪失等，入院隨機血糖2.3 mmol/L，未檢查胰島素自身抗體，推測為乙酰半胱氨酸所致胰島素自身免疫綜合征。卡托普利也可引發(fā)胰島素自身免疫綜合征，國內(nèi)外均有報道證實服用該藥物時應注意預防該病[38,39]，甚至有國外資料報道因此致死的病例[40]，因此該藥物也是胰島素自身免疫綜合征的誘因。 胰島素制劑/胰島素類似物也可引起胰島素自身免疫綜合征，雖然診斷標準中有關(guān)于排除外源性胰島素影響的相關(guān)描述，但近年來均有報道證實胰島素類藥物也可引發(fā)該病，推測是由于診斷標準擴大化所致，但目前并未形成統(tǒng)一意見。朱凌云等[41]報道6例予以外源性胰島素治療的2型糖尿病患者并發(fā)胰島素自身免疫綜合征，3例血液標本采用微量平板放射免疫法測定胰島素自身抗體陽性，3例血液標本采用免疫印跡法測定胰島素自身免疫抗體陽性。在衛(wèi)永麗等[42]的專題報告中也指出，胰島素制劑(預混30R)導致過敏反應，同時并發(fā)胰島素自身免疫綜合征，該病例注射上述藥物后出現(xiàn)局部皮膚紅腫，持續(xù)6月余，后出現(xiàn)皮疹、紅腫、瘙癢等著癥狀，并伴有低血糖發(fā)作，再使用胰島素注射后再次出現(xiàn)注射部位硬結(jié)、低血糖發(fā)作，經(jīng)胰島素自身抗體檢測結(jié)果顯示陽性，提示胰島素制劑可引發(fā)胰島素自身免疫綜合征。 關(guān)于中醫(yī)藥所致的胰島素自身免疫綜合征的報道鮮少。田堅等[43]于2003年報道1例服用骨刺消增丸所致胰島素自身免疫綜合征的患者，該患者男性、70歲，因腰痛服用骨刺消增丸1周后出現(xiàn)頭暈、一過性意識不清等癥狀，自感多汗、心悸、頭暈，隨后意識不清，予以緊急救治后神志轉(zhuǎn)清，后又反復出現(xiàn)上述癥狀，隨機血糖分別為1.1、2.0、1.4、0.9 mmol/L，排除胰島素瘤外，并結(jié)合病史、癥狀表現(xiàn)等確診為胰島素自身免疫綜合征，停用骨刺消增丸后再未出現(xiàn)上述癥狀，隨機血糖維持在8～10 mmol/L，推測很可能是骨刺消增丸引發(fā)的胰島素自身免疫綜合征，但該藥物的致病原因尚不明確。該報道提示藥物所致胰島素自身免疫綜合征少見，且中醫(yī)藥所致該病的報道筆者所見鮮少，在發(fā)現(xiàn)上述癥狀、情況后應迅速排除胰島素瘤等疾病，及早確診和干預，以免延誤治療時機。

3 藥物導致胰島素自身免疫綜合征的治療方法

多種藥物均可導致胰島素自身免疫綜合征，尤其是合并有自身免疫性疾病的患者，但如何治療該病目前仍缺乏系統(tǒng)化的報道。目前針對藥物導致的胰島素自身免疫綜合征，常用的處理方法是停用原藥物改用等效替代藥物，如停用甲巰咪唑改為丙硫氧嘧啶治療Graves病，停用硫辛酸改為阿卡波糖等，且關(guān)于該方法的效果與作用也得到上述國內(nèi)外報道的一致肯定。方立曙等[44]報道采用中西醫(yī)結(jié)合治療1例胰島素自身免疫綜合征可獲得確切效果，患者原發(fā)病為甲狀腺功能亢進，曾用丙基硫氧嘧啶后出現(xiàn)皮疹，調(diào)整為他巴唑片口服，但之后反復意識不清持續(xù)4 d，在當?shù)蒯t(yī)院測得隨機血糖為1.9 mmol/L，予以葡萄糖靜脈注射后意識恢復，次日再次意識不清，否認糖尿病病史和降糖藥物應用史，結(jié)合患者癥狀和檢查結(jié)果，考慮系他巴唑所致的胰島素自身免疫綜合征，停用他巴唑并予以潑尼松片，中醫(yī)辨證為氣陰兩虛、瘀毒互結(jié)證，采用生脈散加減化裁可達益氣養(yǎng)陰、清熱解毒、祛痰醒神的功效。中西醫(yī)結(jié)合治療2周后低血糖發(fā)生次數(shù)明顯減少，且隨機血糖水平較治療前明顯升高，1個月后未出現(xiàn)低血糖癥狀，且甲狀腺功能也基本恢復正常。上述研究提示中西醫(yī)結(jié)合方案治療藥物所致胰島素自身免疫綜合征有良好的應用前景，需擴大樣本量進行深入研究。 目前雖然胰島素自身免疫綜合征并不多見，大多由含巰基的藥物導致，且多出現(xiàn)低血糖發(fā)作癥狀，但人們關(guān)于該病的認識尚淺，藥物引發(fā)該病的具體機制尚未明確。此外，臨床治療措施也大多是停止使用原藥物，并予以甲潑尼龍、甲強龍、阿卡波糖等治療，癥狀控制后調(diào)換藥物治療原發(fā)疾病，但仍缺乏特異性的治療方案。此外，由于該病少見，國內(nèi)外均缺乏相關(guān)研究性報道，不同方案治療該病的優(yōu)劣對比分析也鮮少，如何選擇合理的治療方案仍需要大樣本數(shù)據(jù)研究作為參考；如何利用中西醫(yī)結(jié)合方案對胰島素自身免疫綜合征患者實施個體化的治療也需深入探討。