魏磊，劉翠華

作者單位：鄭州大學(xué)附屬兒童醫(yī)院、河南省兒童醫(yī)院、鄭州兒童醫(yī)院腎臟風(fēng)濕科，河南 鄭州450000

過敏性紫癜（henoch-schonlein purpura，HSP）是兒童全身性血管炎的常見病因，約15%～60%的過敏性紫癜可繼發(fā)紫癜性腎炎（henoch-schonlein purpura nephritis，HSPN）［1］。HSPN以腎小球系膜細(xì)胞增殖及基質(zhì)增生為主要病理改變，多數(shù)病兒經(jīng)對癥治療預(yù)后良好，但也有部分病兒可出現(xiàn)進(jìn)行性腎損傷。糖皮質(zhì)激素是HSPN的常見治療藥物，可通過抑制免疫應(yīng)答發(fā)揮治療效果，但這類藥物多存在一定毒副作用，且療效具有個(gè)體差異，因此尋找更安全、有效的治療方法非常重要［2-3］。中醫(yī)治療各類型腎炎均有一定體會，益腎化濕顆粒方源于《脾胃論》，由人參、白術(shù)、茯苓、黃芪、澤瀉、清半夏、羌活、獨(dú)活、防風(fēng)、柴胡等中藥制成，具有益腎化濕、利水消腫等功效［4］。既往有研究證實(shí)其在慢性腎小球腎炎、早期糖尿病腎病、狼瘡性腎炎方面的確切療效［5-6］，但其應(yīng)用于HSPN方面的效果仍不明確。本研究將益腎化濕顆粒應(yīng)用于臨床，分析其對病兒腎功能及免疫應(yīng)答的影響，探討其療效及可能的機(jī)制，為HSPN的治療提供參考。現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2016年1月至2018年11月間鄭州大學(xué)附屬兒童醫(yī)院收治的126例HSPN病兒納入研究，納入標(biāo)準(zhǔn)：符合中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會腎臟病學(xué)組制定的紫癜性腎炎標(biāo)準(zhǔn)［7］；年齡范圍為2～14歲；病程≤35 d；出現(xiàn)血尿、蛋白尿癥狀。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并嚴(yán)重心、肝、腎等重要器官器質(zhì)性障礙病兒；先天腎臟畸形、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、急性腎小球腎炎引起的腎臟疾??；凝血功能障礙病兒；存在嚴(yán)重感染性疾病的病兒；治療前1個(gè)月已進(jìn)行激素及免疫治療；監(jiān)護(hù)人不能配合診療的病例。采用信封法將病兒分為常規(guī)組及聯(lián)合組，每組63例。兩組病兒性別組成、年齡、病程及腎臟情況比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。本研究符合《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會赫爾辛基宣言》相關(guān)要求，病兒或其監(jiān)護(hù)人對研究知情同意。

1.2 方法 常規(guī)組：病程急性期病兒保持臥床休息，避免接觸過敏原；給予1.5～2 mg/kg潑尼松治療，單日最大劑量不超過60 mg，口服4周后改隔日口服，隔日口服4周后逐漸減量。聯(lián)合組：在常規(guī)組治療基礎(chǔ)上給予益腎化濕顆粒治療，益腎化濕顆粒組方：黨參5～10 g、黃芪10～15 g、茯苓5～10 g、白術(shù)5～10 g、澤瀉5～10 g、防風(fēng)3～6 g、柴胡3～6 g、陳皮5～10 g、白芍5～10 g、甘草3 g、生姜3 g、大棗3 g。每日1劑，分兩次沖服。

1.3 觀察指標(biāo) 于治療前及治療8周后采集病兒外周血標(biāo)本，分離血清進(jìn)行檢測，收集24 h尿液標(biāo)本，檢測胱抑素C（CysC）、尿β2微球蛋白（β2-MG）、24h尿微量白蛋白（24 hUmAlb）水平，其中CysC測定采用顆粒增強(qiáng)免疫比濁法，β2-MG及24 h尿微量白蛋白采用免疫比濁法，均采用HITACHI 7600-020全自動生化分析儀上進(jìn)行檢測。

于治療前后采集病兒外周靜脈血，離心分離血清，采用酶聯(lián)免疫吸附法測定Th1、Th2及Th17相關(guān)的細(xì)胞因子，包括Th1相關(guān)細(xì)胞因子白介素-2（IL-2）、干擾素γ（IFN-γ），Th2相關(guān)細(xì)胞因子白介素-5（IL-5）、白介素-10（IL-10），Th17相關(guān)細(xì)胞因子白介素-17（IL-17）水平。

1.4 療效評價(jià) 根據(jù)病兒臨床癥狀、腎功能恢復(fù)情況進(jìn)行療效評價(jià)：臨床控制，尿常規(guī)蛋白轉(zhuǎn)陰，24 h尿蛋白定量小于0.2 g，腎功能指標(biāo)恢復(fù)正常水平；顯效，尿常規(guī)蛋白減少2+，24 h尿蛋白定量較治療前減少40%及以上，腎功能基本趨近正常；有效，尿常規(guī)蛋白減少+，24 h尿蛋白定量較治療前減少但減少不足40%，腎功能有所改善；無效，各實(shí)驗(yàn)室檢查均無明顯改善甚至加重?？傆行剩?00%-無效率。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 18.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，治療總有效率等計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)表示，組間比較行χ2檢驗(yàn)及Fisher精確檢驗(yàn)，等級資料比較行秩和檢驗(yàn)；腎功能指標(biāo)及細(xì)胞因子相關(guān)指標(biāo)以s表示，組間比較行t檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)ɑ＝0.05。

2 結(jié)果

2.1 兩組病兒臨床療效評價(jià) 常規(guī)組及聯(lián)合組病兒治療總有效率分別為82.54%、95.24%，聯(lián)合組總有效率大于常規(guī)組（P＜0.05），見表2。

表2 兩組紫癜性腎炎病兒臨床療效比較/例（%）

表1 兩組紫癜性腎炎病兒一般資料比較

2.2 兩組病兒腎功能相關(guān)指標(biāo)比較 兩組病兒治療前CysC、β2-MG、24 hUmAlb等腎功能指標(biāo)比較均差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），治療后各指標(biāo)明顯下降（P＜0.05），聯(lián)合組下降幅度明顯高于常規(guī)組（P＜0.05），見表3。

2.3 兩組病兒細(xì)胞免疫應(yīng)答相關(guān)指標(biāo)比較 治療前兩組病兒IL-2、IFN-γ、IL-5、IL-10及IL-17等指標(biāo)比較均差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），治療后IL-2、IFN-γ水平升高（P＜0.05），IL-5、IL-10、IL-17水平降低（P＜0.05），聯(lián)合組病兒指標(biāo)升高或降低幅度大于常規(guī)組（P＜0.05）。詳見表4。

2.4 安全性評價(jià) 兩組病兒治療中均出現(xiàn)不同程度并發(fā)癥，兩組病兒總體不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表5。

表3 兩組紫癜性腎炎病兒腎功能相關(guān)指標(biāo)比較/（mg/L，s）

表3 兩組紫癜性腎炎病兒腎功能相關(guān)指標(biāo)比較/（mg/L，s）

注：CysC為胱抑素C，β2-MG為尿β2微球蛋白，24 hUmAlb為24 h尿微量白蛋白

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表4 兩組紫癜性腎炎病兒細(xì)胞免疫應(yīng)答相關(guān)指標(biāo)比較/（pg/mL，s）

表4 兩組紫癜性腎炎病兒細(xì)胞免疫應(yīng)答相關(guān)指標(biāo)比較/（pg/mL，s）

注：IL為白細(xì)胞介素，IFN-γ為干擾素γ

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表5 兩組紫癜性腎炎病兒治療中的不良反應(yīng)分析/例（%）

3 討論

HSPN有發(fā)展到腎衰竭及晚期腎病的風(fēng)險(xiǎn)，腎臟受累是影響HSP病兒長期預(yù)后的主要因素［8］。目前對于嚴(yán)重的HSPN病兒多采用糖皮質(zhì)激素維持治療，糖皮質(zhì)激素具有強(qiáng)效抗炎、免疫抑制作用，可有效抑制免疫反應(yīng)造成的腎臟損傷，但長期服用可導(dǎo)致病兒肥胖、免疫力下降、骨質(zhì)疏松及高血壓等不良反應(yīng)，因此在激素治療基礎(chǔ)上探索更安全、有效的治療方法成為目前研究的重要課題。

中醫(yī)治療腎病有一定歷史，中醫(yī)認(rèn)為腎病屬本虛標(biāo)實(shí)之癥，本虛以脾腎虧虛為主，健脾益腎、利水消腫為治療腎虛的要?jiǎng)t［9］。益腎化濕顆粒來源于《脾胃論》，方中黨參、黃芪補(bǔ)中益氣，人參補(bǔ)氣生津，動物實(shí)驗(yàn)表明其人參皂苷有抑制腎病大鼠腎小管細(xì)胞凋亡的作用，人參多糖也可延緩糖尿病腎病大鼠腎纖維化進(jìn)程的作用［10-11］；黃芪健脾益中，具有利尿、益衛(wèi)固表等功效，現(xiàn)代藥理學(xué)也證實(shí)黃芪及含黃芪經(jīng)方對腎病綜合征有較好的臨床效果［12］；白術(shù)補(bǔ)脾祛濕，是利尿良藥；茯苓、澤瀉滲濕利水，動物實(shí)驗(yàn)表明，茯苓提取物可抑制腎病綜合征大鼠尿蛋白的排泄、血清總蛋白的減少，同時(shí)也可改變血清膽固醇水平及細(xì)胞因子水平紊亂現(xiàn)象［13］；防風(fēng)有祛風(fēng)盛濕之效，而柴胡具清升之性，諸藥配伍有升陽補(bǔ)脾、利水消腫之功效。本研究將CysC、β2-MG、24 hUmAlb等指標(biāo)作為研究對象，其中CysC是目前公認(rèn)的反映腎功能敏感指標(biāo)，在腎功能變化初期即可檢測出來，β2-MG是可被腎小球吸收的小分子蛋白質(zhì)，其在尿液中的變化也可提示腎小球功能的變化，24hUmAlb是可宏觀反映尿蛋白含量的指標(biāo)，其也可反映腎臟功能的變化。本研究結(jié)果顯示，在糖皮質(zhì)激素基礎(chǔ)上聯(lián)合使用益腎化濕顆粒病兒CysC、β2-MG、24hUmAlb等腎功能指標(biāo)均明顯改善，且治療后各指標(biāo)明顯優(yōu)于常規(guī)治療組，提示在糖皮質(zhì)激素基礎(chǔ)上聯(lián)合使用益腎化濕顆粒可較為有效的改善HSPN病兒的腎功能，減輕病兒腎臟受累現(xiàn)象。

HSP的發(fā)病機(jī)制目前尚不明確，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為其與免疫球蛋白IgA介導(dǎo)的免疫反應(yīng)相關(guān)，免疫應(yīng)答產(chǎn)生的抗原抗體復(fù)合物可沉積在血管管壁上，激活機(jī)體補(bǔ)體系統(tǒng)，引發(fā)全身性血管反應(yīng)［14-15］。既往研究證實(shí)，HSPN病兒存在免疫功能異?，F(xiàn)象，其中以Th1、Th2和Th17相關(guān)免疫應(yīng)答最為明顯［16］。Th1細(xì)胞主要分泌IL-2、IFN-γ等細(xì)胞因子，可促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)病原的清除，介導(dǎo)細(xì)胞免疫反應(yīng)泌；Th2細(xì)胞主要分泌IL-5、IL-10，主要促進(jìn)胞外病原體的清除及介導(dǎo)體液免疫反應(yīng)，正常狀態(tài)下，Th1/Th2數(shù)量及功能保持平衡，但HSP等多種免疫性疾病中均可觀測到該平衡的破壞。Th17是近年來發(fā)現(xiàn)的新亞型，可分泌細(xì)胞因子IL-17、腫瘤壞死因子-α的表達(dá)，促進(jìn)其發(fā)揮促炎及免疫調(diào)節(jié)作用。既往研究報(bào)道，在HSPN病兒中，可出現(xiàn)Th1細(xì)胞功能的抑制的Th2細(xì)胞功能的活化，IL-2、IFN-γ等細(xì)胞因子的減少可使自然殺傷細(xì)胞免疫力降低，清除外來抗原的能力下降；而IL-5、IL-10、IL-17等細(xì)胞因子的表達(dá)增加則可持續(xù)促進(jìn)B細(xì)胞分泌免疫球蛋白，聚集于腎臟，導(dǎo)致腎臟損傷［16］。本研究結(jié)果顯示，常規(guī)組病兒治療后各細(xì)胞因子均明顯改善，提示糖皮質(zhì)激素可通過減輕機(jī)體免疫反應(yīng)達(dá)到改善病情的作用，而聯(lián)合使用益腎化濕顆粒的病兒各細(xì)胞因子改善幅度更大，提示益腎化濕顆粒也有一定的免疫調(diào)節(jié)作用，與陳捷［17］報(bào)道的益腎化濕顆粒可降低糖尿病腎病病兒腫瘤壞死因子-α、白介素-6的結(jié)論類似。

另外，對兩組病兒的用藥不良反應(yīng)及療效進(jìn)行分析顯示，聯(lián)合使用益腎化濕顆粒的病兒治療有效性高于常規(guī)治療病兒，而不良反應(yīng)未見明顯差異，提示在糖皮質(zhì)激素基礎(chǔ)上聯(lián)合用藥安全性較好，療效更佳。但本研究觀察時(shí)間較短、樣本量存在一定限制，兩種方法的遠(yuǎn)期療效及安全性仍有待進(jìn)一步研究證實(shí)。

綜上，益腎化濕顆粒輔助糖皮質(zhì)激素治療可調(diào)節(jié)免疫失衡狀態(tài)，改善HSPN病兒腎功能，提高單一糖皮質(zhì)激素治療效果，安全性較好。