林友益 陳善佳 宋海燕

廈門市第五醫(yī)院，福建 廈門 361101

創(chuàng)傷性顱腦損傷(traumatic brain injury，TBI)又稱腦外傷(brain damage，BD)，是指因外力(撞擊、加減速運(yùn)動(dòng)、穿透?jìng)?作用于頭顱部所造成的腦部損傷，根據(jù)外傷后腦組織是否與外界相通，又分為開放性顱腦損傷和閉合性顱腦損傷。隨著我國(guó)經(jīng)濟(jì)的高速發(fā)展，在交通及建筑領(lǐng)域所致的意外事故明顯增加，其中以交通事故和高處墜落傷最多見。DEWAN等[1]流行病學(xué)調(diào)查估計(jì)，全世界每年約6 900萬(wàn)患者遭受創(chuàng)傷性顱腦損傷，預(yù)計(jì)到2020年其發(fā)病率還會(huì)繼續(xù)增加。顱腦損傷是一種發(fā)病率高、病死率高及致殘率高的疾病，而隨著現(xiàn)代急診及重癥醫(yī)學(xué)水平的不斷發(fā)展，臨床診療技術(shù)的逐步提高，對(duì)腦外傷患者的搶救成功率明顯上升，病死率顯著下降，但其存活后常遺留不同程度的意識(shí)障礙，如昏迷、持續(xù)性植物狀態(tài)、最小意識(shí)狀態(tài)等。而處于意識(shí)障礙的患者極易出現(xiàn)諸如肺部感染、泌尿系感染、營(yíng)養(yǎng)不良、關(guān)節(jié)攣縮及皮膚壓瘡等并發(fā)癥，不但給護(hù)理人員帶來困難，長(zhǎng)期住院也給患者家庭帶來巨大的心理和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，對(duì)趨于緊張的公共醫(yī)療資源更是帶來沉重的壓力。

創(chuàng)傷性顱腦損傷遺留的意識(shí)障礙的促醒治療仍是目前神經(jīng)康復(fù)科醫(yī)生乃至全社會(huì)關(guān)注的熱點(diǎn)與難點(diǎn)。對(duì)意識(shí)障礙患者進(jìn)行促醒治療，改善其日常生活功能障礙，努力重返家庭及社會(huì)，具有重要的經(jīng)濟(jì)和社會(huì)意義。

1 意識(shí)障礙的定義與區(qū)別

意識(shí)障礙(disorders of consciousness，DOC)是對(duì)患者意識(shí)受抑制的醫(yī)學(xué)狀態(tài)的總稱[2]，其國(guó)際分類主要包括閉鎖綜合征、最小意識(shí)狀態(tài)、植物狀態(tài)、長(zhǎng)期昏迷和腦死亡5個(gè)部分[3]。本文所述意識(shí)障礙主要指昏迷、植物狀態(tài)及最小意識(shí)狀態(tài)。

昏迷(coma)屬于嚴(yán)重意識(shí)障礙的一種，是由多種病因引起的高級(jí)神經(jīng)中樞結(jié)構(gòu)與功能活動(dòng)均處于廣泛抑制狀態(tài)，無覺醒和意識(shí)、不能自發(fā)睜眼、無有目的的自主活動(dòng)及不能被各種強(qiáng)刺激喚醒是其主要特征。植物狀態(tài)(vegetative state，VS)屬于一種特殊的意識(shí)障礙，是由多種病因所致的彌漫性皮層受損而皮層下結(jié)構(gòu)部分受損或保持完好，能主動(dòng)睜眼，存在睡眠-醒覺周期，認(rèn)知功能完全喪失及無自我或環(huán)境意識(shí)是其主要表現(xiàn)。VS按持續(xù)時(shí)間可以分為暫時(shí)性和長(zhǎng)期性，長(zhǎng)期性植物狀態(tài)又稱為持續(xù)性植物狀態(tài)(persistent vegetative state，PVS)。根據(jù)修訂后的中國(guó)南京標(biāo)準(zhǔn)2011年修訂版：無論是外傷性或非外傷性，植物狀態(tài)持續(xù)1個(gè)月以上者即可診斷為PVS?；杳砸着c持續(xù)性植物狀態(tài)混淆，兩者的主要區(qū)別在于[4]：前者是腦干上行網(wǎng)狀激活系統(tǒng)處于抑制狀態(tài)，主要表現(xiàn)為不能自發(fā)睜眼、無意識(shí)內(nèi)容和覺醒水平、無睡眠-醒覺周期；而后者是彌漫性大腦皮層受損害，丘腦下部及腦干功能基本保存，臨床表現(xiàn)為能自動(dòng)睜眼、有睡眠-醒覺周期，認(rèn)知功能喪失及無意識(shí)活動(dòng)。根據(jù)GIACINO[5]的定義，最小意識(shí)狀態(tài)(minimally consciousness state，MCS)是一種特殊的意識(shí)狀態(tài)，患者雖然表現(xiàn)為存在嚴(yán)重的意識(shí)改變，但其行為活動(dòng)證明其對(duì)自身及周圍環(huán)境具有很小但明確的認(rèn)知。MCS從昏迷、VS發(fā)展而來，又不同于其表現(xiàn)，存在部分意識(shí)，表現(xiàn)為能遵從簡(jiǎn)單的指令、可以用姿勢(shì)或語(yǔ)言來回答是或否、發(fā)出可被理解的語(yǔ)言及有目的性的行為[6]。MCS可以作為一種過渡性狀態(tài)存在，反映出在VS之后意識(shí)的改善。

2 意識(shí)障礙的無創(chuàng)神經(jīng)調(diào)控治療

目前，臨床對(duì)顱腦損傷意識(shí)障礙患者的治療方法雖然很多，包括促醒藥物(多巴胺類、膽堿能類、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)類及精神興奮劑)、高壓氧治療、針刺療法以及康復(fù)治療等，但是治療效果并不顯著。而隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展及現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的進(jìn)步，神經(jīng)調(diào)控技術(shù)(neuromodulatory)在意識(shí)障礙的治療應(yīng)用日益增多。神經(jīng)調(diào)控技術(shù)是一種通過影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)、周圍神經(jīng)系統(tǒng)以及自主神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)元或神經(jīng)信號(hào)傳導(dǎo)以發(fā)揮興奮、抑制或調(diào)節(jié)作用，來提高神經(jīng)功能的治療技術(shù)，最終目的是為改善患者的功能障礙及提高生活質(zhì)量。神經(jīng)調(diào)控技術(shù)根據(jù)是否進(jìn)行有創(chuàng)性操作(穿刺、手術(shù)植入等)，又分為有創(chuàng)性和無創(chuàng)性兩大類。其中，有創(chuàng)神經(jīng)調(diào)控技術(shù)(Invasive Brain Stimulation，IBS)主要包括脊髓電刺激和腦深部電刺激，雖在治療過程中取得一定的療效，但是也存在明顯缺點(diǎn)，如技術(shù)要求高不適合推廣，治療費(fèi)昂貴且具有創(chuàng)傷性[7]。所以近年來，無創(chuàng)神經(jīng)調(diào)控技術(shù)(Non-Invasive Brain Stimulation，NIBS)越來越受到神經(jīng)科學(xué)和康復(fù)醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的重視，相關(guān)研究亦揭示了部分大腦結(jié)構(gòu)或者神經(jīng)元活動(dòng)與認(rèn)知之間的相關(guān)性[8]。目前研究最多的無創(chuàng)神經(jīng)調(diào)控技術(shù)主要包括經(jīng)顱直流電刺激和重復(fù)經(jīng)顱磁刺激。本文就該技術(shù)在顱腦損傷后意識(shí)障礙中的應(yīng)用及取得的一些成效，綜述如下。

2.1經(jīng)顱直流電刺激(transcranialdirectcurrentstimulation，tDCS)tDCS是一種非侵入性腦刺激手段，通過2個(gè)電極置于頭皮，以恒定、低強(qiáng)度直流電(1～2 mA)作用于大腦皮質(zhì)，達(dá)到調(diào)節(jié)皮層神經(jīng)元活動(dòng)的作用[9]。研究表明，陽(yáng)極刺激可引起臨近神經(jīng)元胞體或樹突的神經(jīng)元放電增加，起到興奮的作用；相反的，陰極刺激可引起神經(jīng)元放電減少，引起興奮性降低[10]。tDCS原先主要應(yīng)用于腦卒中后認(rèn)知障礙、阿爾茨海默癥及抑郁癥等疾病。近年來有學(xué)者[11-12]將tDCS應(yīng)用于MCS患者的促醒治療，發(fā)現(xiàn)其能提高改良昏迷恢復(fù)量表(coma recovery scale-revised，CRS-R)評(píng)分，改善其意識(shí)狀態(tài)水平，認(rèn)為作用機(jī)制可能與陽(yáng)極興奮大腦皮質(zhì)有關(guān)。BAI等[13]基于經(jīng)顱磁刺激同步腦電圖的研究則為該猜測(cè)提供電生理依據(jù)，研究結(jié)果顯示，tDCS治療可以有效調(diào)節(jié)DOC患者的皮層興奮性(腦電圖的改變)。MARTENS等[14]通過對(duì)tDCS臨床試驗(yàn)的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，左側(cè)背外側(cè)前額葉皮層(dorso lateral prefrontal cortex，DLPFC)似乎是提高DOC患者行為反應(yīng)的最重要靶點(diǎn)。而WU等[15]最新研究則證實(shí)了這種觀點(diǎn)，其將患者隨機(jī)分為左側(cè)陽(yáng)極tDCS，右側(cè)陽(yáng)極tDCS及假刺激組，結(jié)果左側(cè)陽(yáng)極tDCS組更能有效調(diào)節(jié)皮層興奮性，但仍需更多大樣本研究來確認(rèn)。而趙敬璞等[16]研究則表明，tDCS能對(duì)靜息態(tài)腦功能連接產(chǎn)生顯著影響，經(jīng)治療后雙側(cè)大腦半球的感覺運(yùn)動(dòng)網(wǎng)絡(luò)、左側(cè)額頂網(wǎng)絡(luò)及意識(shí)水平相關(guān)的默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)(右側(cè)楔前葉)功能連接強(qiáng)度增強(qiáng)。雖然在MCS患者中已經(jīng)證實(shí)了tDCS方案的一些有益結(jié)果，然而，這些報(bào)告仍是小樣本研究的初步結(jié)果，其結(jié)果衡量標(biāo)準(zhǔn)不一，包括臨床或功能連接變量[17]，仍需要進(jìn)一步的研究來確定tDCS對(duì)DOC患者不同靶點(diǎn)的長(zhǎng)期治療效果。

2.2重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(repetitivetranscranialmagneticstimulation，rTMS)重復(fù)經(jīng)顱磁刺激是近年來興起的一種無創(chuàng)治療方法，是在經(jīng)顱磁刺激技術(shù)基礎(chǔ)上發(fā)展起來的神經(jīng)調(diào)控技術(shù)[18]。其工作原理是通過磁信號(hào)無衰減地透過顱骨，由時(shí)變磁場(chǎng)誘發(fā)出感應(yīng)電場(chǎng)，在皮層上產(chǎn)生感應(yīng)電流，使細(xì)胞膜去極化，達(dá)到興奮大腦皮質(zhì)的作用[19]。對(duì)于rTMS的研究最早多集中在抑郁癥以及慢性失眠等神經(jīng)心理疾病的治療中，但近些年相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，rTMS在意識(shí)障礙的康復(fù)促醒治療中亦具有一定療效。研究表明，大腦皮質(zhì)對(duì)不同頻率的rTMS產(chǎn)生不同程度的變化，高頻(≥5 Hz)rTMS可使大腦皮質(zhì)興奮，低頻(≤0.5 Hz)則使其受抑制，認(rèn)為介導(dǎo)大腦半球興奮性改變的潛在機(jī)制可能與頻率相關(guān)。XIA等[20]在高頻rTMS對(duì)DOC的神經(jīng)調(diào)控治療做了積極的嘗試，其研究中16例應(yīng)用10 Hz rTMS治療(左側(cè)DLPFC)的意識(shí)障礙患者，結(jié)果9例CRS-R評(píng)分均有提高，認(rèn)為MCS的rTMS治療具有重要的應(yīng)用前景，但需要更大樣本的研究來驗(yàn)證。LIU等[21]在一項(xiàng)納入7例意識(shí)障礙患者的隨機(jī)假對(duì)照實(shí)驗(yàn)中應(yīng)用20 Hz rTMS刺激左側(cè)運(yùn)動(dòng)皮層(motor cortex，M1)，認(rèn)為左側(cè)頂葉皮層、左下顳皮質(zhì)及右側(cè)DLPFC的重建可能是rTMS改善意識(shí)的腦網(wǎng)絡(luò)基礎(chǔ)。而朱希等[22]基于fMRI的研究顯示，經(jīng)10 Hz rTMS治療(右側(cè)DLPFC)后，7例DOC患者的頂葉、前額葉神經(jīng)元活動(dòng)的一致性和同步性程度較前提高，可能有助于意識(shí)恢復(fù)。然而，以上實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)中的固有缺陷(樣本量有限、缺乏對(duì)照組)限制了部分研究結(jié)論的說服力。此外，刺激方案因研究而異，尚無統(tǒng)一的用于治療DOC的rTMS技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)，相關(guān)的臨床應(yīng)用尚需更多大樣本研究來提供依據(jù)。

3 展望

目前，臨床對(duì)TBI后意識(shí)障礙患者的促醒治療方法各異，且其促醒機(jī)制尚不明確。此外，在康復(fù)治療與療效評(píng)估上亦存在一些問題。目前制約TBI后意識(shí)障礙治療的因素主要包括以下幾方面：第一，治療時(shí)機(jī)和方法的選擇各異：目前對(duì)于腦血管意外的早期康復(fù)已經(jīng)取得共識(shí)，即越早治療受益越多，但對(duì)于腦外傷后意識(shí)障礙患者，在治療時(shí)機(jī)和方法的選擇中缺少共識(shí)；第二，缺乏統(tǒng)一的治療技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)：目前還沒有無創(chuàng)神經(jīng)調(diào)控治療在意識(shí)障礙治療中應(yīng)用的專家共識(shí)，治療標(biāo)準(zhǔn)缺乏統(tǒng)一，如重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療的最佳時(shí)機(jī)和治療參數(shù)(包括部位、頻率、間隔時(shí)間、刺激強(qiáng)度及療程等)尚缺乏統(tǒng)一；第三，療效評(píng)估的客觀依據(jù)不足：目前在DOC的療效評(píng)估中多使用GCS及CRS-R量表，取決于評(píng)定者因素，容易造成主觀偏倚，缺少諸如神經(jīng)電生理評(píng)定(包括腦電圖檢查、誘發(fā)電位檢查等)、腦功能結(jié)構(gòu)檢查(如顱腦磁共振成像+彌散張量成像)和局部腦血流灌注檢查等客觀指標(biāo)。

雖然目前存在以上諸多問題，但是隨著我國(guó)康復(fù)教育事業(yè)的不斷投入，康復(fù)理念的普及，以及循證醫(yī)學(xué)的發(fā)展，相信未來無創(chuàng)神經(jīng)調(diào)控技術(shù)在操作上將有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。此外，得益于現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，神經(jīng)影像學(xué)和神經(jīng)電生理學(xué)在不斷發(fā)展及創(chuàng)新，必將使得對(duì)于意識(shí)障礙患者大腦結(jié)構(gòu)和功能的評(píng)定更加客觀。未來的意識(shí)障礙治療將是基于客觀腦功能測(cè)量數(shù)據(jù)與臨床行為評(píng)定，并形成多位一體的精準(zhǔn)康復(fù)治療與評(píng)定模式，有望為廣大意識(shí)障礙患者的促醒治療帶來希望。