劉瑩瑩，吳嘉瑞，郭思宇，賈姍姍，王郝嘉，張景媛，李佳霖

(北京中醫(yī)藥大學(xué)中藥學(xué)院，北京 102488)

益母草為唇形科植物益母草LeonurusjaponicusHoutt.的新鮮或干燥地上部分，具有活血調(diào)經(jīng)、利尿消腫和清熱解毒之功效，主治月經(jīng)不調(diào)、痛經(jīng)經(jīng)閉、惡露不盡、水腫尿少和瘡瘍腫毒[1]；還可用于產(chǎn)后瘀阻及胎漏難產(chǎn)等證，是治療婦科疾病的要藥，有“血家圣藥”之稱(chēng)[2]。益母草注射液是從益母草單味藥材中提煉有效物質(zhì)制成的純中藥制劑，收載于《中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部藥品標(biāo)準(zhǔn)》[3]；其有效成分為益母草總生物堿，其中鹽酸水蘇堿和鹽酸益母草堿是較為明確的能調(diào)節(jié)子宮活動(dòng)的有效成分[4]。臨床上，益母草注射液被廣泛用于婦產(chǎn)科疾病的治療，包括產(chǎn)后子宮復(fù)舊和產(chǎn)后出血等[5]；該藥具有雙向調(diào)節(jié)子宮活動(dòng)及雙向調(diào)節(jié)凝血系統(tǒng)的作用，對(duì)其縮宮止血作用的臨床研究較多[6-8]。益母草注射液與不同藥物聯(lián)合應(yīng)用可以增加療效，減少聯(lián)合用藥的劑量，減少不良反應(yīng)的發(fā)生，擴(kuò)大其應(yīng)用范圍。本研究系統(tǒng)整理益母草注射液臨床聯(lián)合用藥的文獻(xiàn)并進(jìn)行綜述，希冀為益母草注射液的臨床合理應(yīng)用提供借鑒與參考。

1 益母草注射液與卡前列甲酯栓聯(lián)合應(yīng)用

卡前列甲酯栓是前列腺素F2α類(lèi)似物，為快速有效的子宮收縮劑，可使子宮平滑肌強(qiáng)而協(xié)調(diào)地收縮[9]。其給藥方式有經(jīng)口、直腸和陰道給藥，半衰期為0.5 h，作用時(shí)間可達(dá)6～9 h[10-11]。不同研究者對(duì)益母草注射液(對(duì)照組1)、卡前列甲酯栓(對(duì)照組2)、卡前列甲酯栓聯(lián)合縮宮素注射液(對(duì)照組3)以及益母草注射液聯(lián)合卡前列甲酯栓(研究組)等治療產(chǎn)后出血和子宮復(fù)舊進(jìn)行了研究[10，12-17]。朱婷等[10]經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析得出，對(duì)照組1與研究組分娩患者術(shù)中及產(chǎn)后24 h出血量的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，研究組方案防治產(chǎn)后出血的療效更好，能有效減少術(shù)中及產(chǎn)后24 h出血量，使子宮收縮強(qiáng)度和時(shí)間增加；且研究組患者給予卡前列甲酯栓前后收縮壓與舒張壓的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，表明益母草注射液與卡前列甲酯栓聯(lián)合應(yīng)用不增加不良反應(yīng)。井曉莉等[12]的研究結(jié)果表明，對(duì)照組2與研究組自然分娩患者的第三產(chǎn)程時(shí)間、產(chǎn)后2 h出血量及產(chǎn)后出血發(fā)生例數(shù)的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)；對(duì)照組2、研究組患者產(chǎn)后出血發(fā)生率分別為13.5%、1.7%，提示研究組方案對(duì)產(chǎn)后出血情況有較好的治療作用；兩組患者給藥前后血壓、脈搏變化及給藥后癥狀比較結(jié)果顯示，研究組方案不增加不良反應(yīng)。岳濤等[13]將100例多胎妊娠患者采用隨機(jī)非等分方法分為研究組和對(duì)照組3，結(jié)果表明，研究組方案降低術(shù)中和術(shù)后出血量的效果更顯著，兩組患者術(shù)后血紅蛋白水平降低程度的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，表明研究組方案防治術(shù)中、術(shù)后出血安全、有效。倪金蓮等[14]研究了180例雙胎妊娠經(jīng)剖宮產(chǎn)術(shù)分娩患者的用藥情況，其中，聯(lián)合組患者使用卡前列甲酯栓、益母草注射液和縮宮素治療，對(duì)照組患者單純使用縮宮素治療，觀察指標(biāo)包括術(shù)中、術(shù)后2 h、術(shù)后2～24 h及24 h總出血量、產(chǎn)后出血發(fā)生率，結(jié)果表明，聯(lián)合用藥有良好的協(xié)同作用。俞秋珍[15]對(duì)研究組方案與對(duì)照組1方案進(jìn)行研究，觀察指標(biāo)為產(chǎn)后2、6 h出血量和第三產(chǎn)程時(shí)間，結(jié)果表明，研究組方案可以更有效地減少產(chǎn)后出血量和縮短第三產(chǎn)程。陳心等[16]研究了對(duì)照組1、對(duì)照組2和研究組陰道分娩者產(chǎn)后2、24 h出血量及第三產(chǎn)程時(shí)間，結(jié)果顯示，研究組方案對(duì)減少產(chǎn)后出血量和縮短第三產(chǎn)程時(shí)間的效果優(yōu)于其他兩組；不良反應(yīng)發(fā)生率由低至高依次為研究組(1.5%)<對(duì)照組1(4.0%)<對(duì)照組2(7.9%)，表明研究組方案可減少不良反應(yīng)的發(fā)生。馮可幾等[17]觀察了對(duì)照組1和研究組行剖宮產(chǎn)術(shù)高危妊娠患者的出血情況、術(shù)后肛門(mén)排氣時(shí)間及子宮復(fù)舊情況，結(jié)果表明，研究組方案能更有效地減少術(shù)中及術(shù)后出血量，縮短術(shù)后肛門(mén)排氣時(shí)間，降低術(shù)后1、3 d的宮底高度，對(duì)子宮復(fù)舊有促進(jìn)作用，提示研究組方案對(duì)治療高危妊娠行剖宮產(chǎn)術(shù)患者的療效較好?？ㄇ傲屑柞ニńo藥方便，通過(guò)黏膜吸收進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)，可直接到達(dá)作用部位[12]。益母草注射液與卡前列甲酯栓聯(lián)合應(yīng)用具有較好的縮宮止血作用，對(duì)預(yù)防和治療產(chǎn)后出血、子宮復(fù)舊有較好療效，可縮短第三產(chǎn)程。

2 益母草注射液與縮宮素注射液聯(lián)合應(yīng)用

縮宮素注射液為多肽類(lèi)激素子宮收縮藥，可選擇性興奮子宮平滑肌，增強(qiáng)子宮收縮；該藥起效快，肌內(nèi)注射后3～5 min起效，作用時(shí)間長(zhǎng)達(dá)0.5～1 h[18]。子宮平滑肌對(duì)縮宮素的敏感性受體內(nèi)雌激素和孕激素水平的影響，妊娠子宮對(duì)縮宮素的敏感性存在個(gè)體差異[19]。不同研究者對(duì)益母草注射液(對(duì)照組1)、縮宮素注射液(對(duì)照組2)、縮宮素注射液聯(lián)合卡前列甲酯栓(對(duì)照組3)以及益母草聯(lián)合縮宮素注射液(研究組)治療產(chǎn)后出血和子宮復(fù)舊進(jìn)行了研究[20-30]。林建華等[20]研究了對(duì)照組1、對(duì)照組2和研究組行剖宮產(chǎn)術(shù)患者的出血情況，結(jié)果顯示，研究組患者產(chǎn)后出血發(fā)生率(11.1%)低于對(duì)照組1(32.0%)和對(duì)照組2(18.8%)，研究組患者產(chǎn)時(shí)出血量、產(chǎn)后24 h總出血量以及血紅蛋白水平降低程度均明顯低于其他兩組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，提示研究組所用藥物有良好的協(xié)同作用，治療剖宮產(chǎn)術(shù)出血的效果更好。林建華等[21]還研究了上述三組經(jīng)陰道分娩患者不同時(shí)段的產(chǎn)后出血和子宮復(fù)舊情況，通過(guò)全數(shù)據(jù)分析集(FAS)與符合方案數(shù)據(jù)集(PPS)分析發(fā)現(xiàn)，研究組患者有出血量最少和產(chǎn)后出血發(fā)生率最低的趨勢(shì)，且研究組患者產(chǎn)時(shí)子宮收縮情況優(yōu)于對(duì)照組1，可推測(cè)研究組方案治療經(jīng)陰道分娩出血和子宮復(fù)舊的效果更好。有研究統(tǒng)計(jì)了對(duì)照組2和研究組行剖宮產(chǎn)術(shù)患者分娩中3個(gè)階段的失血量，結(jié)果顯示，研究組方案更顯著地降低了剖宮產(chǎn)結(jié)束至產(chǎn)后2 h、產(chǎn)后2～24 h的總失血量，提示聯(lián)合用藥防治產(chǎn)后出血安全、有效[22]。金雪芳等[23]觀察了對(duì)照組2和研究組行剖宮產(chǎn)術(shù)患者術(shù)中及產(chǎn)后2 h出血量、產(chǎn)后出血病例數(shù)和子宮復(fù)舊情況，結(jié)果表明，研究組方案能更顯著地改善術(shù)中及產(chǎn)后出血情況、改善惡露量以及縮短惡露時(shí)間，提示研究組方案可促進(jìn)子宮收縮和子宮復(fù)舊。張琴等[24]觀察了上述三組方案對(duì)行剖宮產(chǎn)術(shù)和經(jīng)陰道分娩患者術(shù)中出血量、產(chǎn)后不同時(shí)段出血量和第三產(chǎn)程的影響，結(jié)果顯示，行剖宮產(chǎn)術(shù)患者中，三組患者的產(chǎn)后出血量、總出血量的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)，兩兩比較的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(LSD分別為109.552、116.807)；經(jīng)陰道分娩患者中，三組患者總出血量的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，產(chǎn)后6、12、24和48 h兩兩比較的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(LSD分別為7.249、11.231、11.145和6.767)；三組行剖宮產(chǎn)術(shù)和經(jīng)陰道分娩患者第三產(chǎn)程的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；提示在行剖宮產(chǎn)術(shù)患者中，研究組方案減少產(chǎn)后出血量的效果優(yōu)于對(duì)照組1、對(duì)照組2方案，縮宮止血作用更顯著。雷玲等[25]研究了上述三組方案對(duì)行剖宮產(chǎn)術(shù)和經(jīng)陰道分娩患者術(shù)中和產(chǎn)后48 h內(nèi)出血量的影響，結(jié)果顯示，行剖宮產(chǎn)術(shù)患者中，研究組方案治療出血的效果最好。趙慧赟等[26]對(duì)對(duì)照組2和研究組行剖宮產(chǎn)術(shù)患者術(shù)中出血量、術(shù)后24 h總出血量、術(shù)后第1日和第2日子宮收縮情況以及術(shù)后排尿情況進(jìn)行分析，結(jié)果表明，研究組方案對(duì)行剖宮產(chǎn)術(shù)患者出血情況的控制優(yōu)于對(duì)照組2，且研究組中子宮收縮情況為佳的患者所占比例更大，無(wú)不良反應(yīng)發(fā)生，提示研究組方案可增強(qiáng)縮宮止血，促進(jìn)子宮復(fù)舊。藍(lán)瑩[27]比較了研究組和對(duì)照組3妊娠高血壓行剖宮產(chǎn)術(shù)患者手術(shù)出血情況以及手術(shù)全程血壓情況，結(jié)果顯示，兩組患者血壓指標(biāo)的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，兩組患者手術(shù)出血量的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，提示研究組方案對(duì)預(yù)防妊娠高血壓行剖宮產(chǎn)術(shù)患者產(chǎn)后出血的效果較好，而卡前列甲酯栓不適合用于預(yù)防妊娠高血壓患者產(chǎn)后出血。益母草注射液與縮宮素注射液聯(lián)合應(yīng)用具有良好的協(xié)同作用，起效相對(duì)較快，藥效維持時(shí)間更長(zhǎng)，增強(qiáng)了縮宮止血作用，可改善出血情況，促進(jìn)子宮收縮和子宮復(fù)舊，安全性好[20，28]。但值得注意的是，有研究結(jié)果顯示，益母草注射液對(duì)子宮有雙向調(diào)節(jié)作用，能抑制縮宮素所致大鼠離體子宮痙攣[6]；較大劑量的益母草注射液與縮宮素聯(lián)合應(yīng)用才能起縮宮作用，提示聯(lián)合用藥的協(xié)同作用與益母草注射液劑量有關(guān)[8]。有文獻(xiàn)報(bào)道，給予縮宮素注射液>60 U時(shí)，縮宮素受體達(dá)到飽和，則促進(jìn)子宮收縮的效果不明顯[29]；如果產(chǎn)程中過(guò)快或過(guò)度使用縮宮素，會(huì)引起子宮強(qiáng)烈收縮，導(dǎo)致患者大出血[30]。

3 益母草注射液與米索前列醇聯(lián)合應(yīng)用

米索前列醇為前列腺素E1衍生物，是治療子宮收縮乏力引起產(chǎn)后出血的藥物，目前在引產(chǎn)、催產(chǎn)中應(yīng)用較多，其對(duì)子宮的收縮作用適用于妊娠各期[31]。米索前列醇的血漿清除半衰期為1.5 h，持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，單劑量口服0.5 h達(dá)血藥濃度高峰，對(duì)產(chǎn)后2 h內(nèi)出血的預(yù)防和治療有效[32]。段左英[33]將妊娠分娩患者分為對(duì)照組(口服米索前列醇片)和研究組(口服米索前列醇片+注射益母草注射液)，觀察兩組患者產(chǎn)后出血量，結(jié)果顯示，研究組方案減少產(chǎn)后(2、12～24 h)出血量的效果優(yōu)于對(duì)照組，不良反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組，提示研究組方案可延長(zhǎng)子宮收縮時(shí)間，治療產(chǎn)后出血效佳，且不會(huì)增加不良反應(yīng)。付長(zhǎng)紅等[34]研究了行剖宮產(chǎn)術(shù)患者產(chǎn)后出血情況，對(duì)照組患者單純使用縮宮素，研究組患者給予益母草注射液和米索前列醇(直腸給藥)，結(jié)果表明，研究組方案減少術(shù)后(2、24 h)出血的療效更好，且研究組、對(duì)照組患者產(chǎn)后出血發(fā)生率分別為0%、4.3%，提示研究組方案能有效改善行剖宮產(chǎn)術(shù)患者產(chǎn)后出血情況。有研究結(jié)果表明，米索前列醇口服給藥的不良反應(yīng)有惡心、嘔吐和腹瀉等[34-36]；陰道給藥易被血液及羊水稀釋或流出體外；而直腸內(nèi)給藥并聯(lián)合益母草注射液，可避免上述現(xiàn)象，防治產(chǎn)后出血療效顯著[36-37]。劉偉武[37]的研究將存在產(chǎn)后出血高危因素的行剖宮產(chǎn)術(shù)患者隨機(jī)分為縮宮素組、縮宮素聯(lián)合米索前列醇組，結(jié)果表明，米索前列醇直腸給藥治療行剖宮產(chǎn)術(shù)患者產(chǎn)后出血效果較好，不增加不良反應(yīng)。有文獻(xiàn)報(bào)道，米索前列醇具有升高血壓的作用，治療合并血壓升高的患者時(shí)需謹(jǐn)慎使用[38]；但唐淑慧[39]的研究結(jié)果提示，米索前列醇用于妊娠高血壓患者產(chǎn)后出血療效顯著。因此，對(duì)于米索前列醇聯(lián)合益母草注射液是否可用于防治妊娠高血壓產(chǎn)后出血，有待進(jìn)一步研究。李小玲[40]將子宮收縮乏力性產(chǎn)后出血患者分為對(duì)照組(縮宮素)和研究組(米索前列醇直腸給藥+肌內(nèi)注射益母草注射液)，結(jié)果顯示，研究者、對(duì)照組患者產(chǎn)后出血發(fā)生率分別為0%、7.7%，研究組患者產(chǎn)后(產(chǎn)后2、24 h)出血量更少，提示益母草注射液聯(lián)合米索前列醇能有效防治子宮收縮乏力性產(chǎn)后出血，增強(qiáng)子宮收縮。一項(xiàng)單盲、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)探討了剖宮產(chǎn)術(shù)術(shù)前和術(shù)后給予米索前列醇對(duì)術(shù)中和術(shù)后失血的影響，結(jié)果表明，術(shù)前直腸給藥可顯著改善患者出血情況[41]。綜上，益母草注射液聯(lián)合米索前列醇可明顯改善產(chǎn)后出血情況，其中米索前列醇經(jīng)直腸給藥操作簡(jiǎn)便、療效更好。

4 益母草注射液與卡前列素氨丁三醇聯(lián)合應(yīng)用

卡前列素氨丁三醇為前列腺素E1衍生物，半衰期較長(zhǎng)，小劑量即可迅速止血[42-44]。李玉梅等[43]觀察了對(duì)照組(縮宮素)和研究組(益母草注射液+卡前列素氨丁三醇)行剖宮產(chǎn)術(shù)患者的手術(shù)指標(biāo)，結(jié)果顯示，研究組患者的術(shù)中和術(shù)后(2、24 h)出血量及產(chǎn)后(第3、7日)宮底高度均明顯低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，提示研究組方案改善剖宮產(chǎn)術(shù)出血的效果顯著，可增加子宮收縮，利于子宮復(fù)舊。張慧[45]將具有子宮收縮乏力危險(xiǎn)因素的行剖宮產(chǎn)術(shù)患者以隨機(jī)非等分方法分為卡前列素氨丁三醇組、益母草注射液組和縮宮素組，結(jié)果顯示，上述三組患者的止血有效率分別為92.0%、72.0%和60.7%，不良反應(yīng)發(fā)生率分別為36.0%、24.0%和35.7%；提示卡前列素氨丁三醇的止血效果更好，但不良反應(yīng)發(fā)生率偏高，理論上可以認(rèn)為益母草注射液聯(lián)合卡前列素氨丁三醇的止血效果優(yōu)于益母草注射液聯(lián)合縮宮素，但應(yīng)注意不良反應(yīng)。李宗培等[46]將行剖宮產(chǎn)術(shù)患者分為對(duì)照組(卡前列素氨丁三醇)和研究組(卡前列素氨丁三醇聯(lián)合益母草注射液)，結(jié)果顯示，對(duì)照組、研究組患者的產(chǎn)后出血發(fā)生率分別為15.38%、3.08%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；提示研究組方案可有效減少產(chǎn)后出血量，降低出血發(fā)生率，且不增加不良反應(yīng)。李宗培[47]還研究了行剖宮產(chǎn)術(shù)患者的第三產(chǎn)程持續(xù)時(shí)間、術(shù)后惡露持續(xù)的時(shí)間、術(shù)后不同時(shí)間子宮體積縮小幅度及用藥不良反應(yīng)發(fā)生情況，結(jié)果顯示，與單用卡前列素氨丁三醇比較，卡前列素氨丁三醇聯(lián)合益母草注射液能更有效地促進(jìn)術(shù)后子宮復(fù)舊和子宮體積收縮，更明顯地縮短第三產(chǎn)程持續(xù)時(shí)間及術(shù)后惡露持續(xù)時(shí)間，且不良反應(yīng)發(fā)生率較低，提示聯(lián)合用藥收縮子宮的作用和促進(jìn)子宮復(fù)舊的效果顯著，且不增加不良反應(yīng)。多項(xiàng)研究結(jié)果顯示，益母草注射液與卡列前素氨丁三醇聯(lián)合應(yīng)用治療子宮收縮乏力性產(chǎn)后出血的效果顯著，可降低產(chǎn)后出血發(fā)生率，縮短第三產(chǎn)程[48-50]。但需注意，卡前列素氨丁三醇可引起平滑肌頻繁收縮，可能導(dǎo)致惡心、嘔吐、胸悶及腹瀉等不良反應(yīng)[51]。

5 總結(jié)與展望

益母草注射液在臨床上被廣泛用于預(yù)防和治療產(chǎn)后出血，不良反應(yīng)少，療效確切[52-53]。卡前列甲酯栓、縮宮素、米索前列醇和卡列前素氨丁三醇等藥物均有促進(jìn)子宮收縮的功能，可用于防治產(chǎn)后出血[15，54]。上述藥物與益母草注射液聯(lián)合應(yīng)用均可增強(qiáng)縮宮止血作用，改善患者出血情況，不增加不良反應(yīng)。此外，益母草注射液與卡前列甲酯栓聯(lián)合應(yīng)用可縮短第三產(chǎn)程，促進(jìn)子宮復(fù)舊，可用于防治高危妊娠行剖宮產(chǎn)術(shù)患者的產(chǎn)后出血，但妊娠高血壓患者不適用。益母草注射液與縮宮素聯(lián)合應(yīng)用可延長(zhǎng)藥效時(shí)間，縮短第三產(chǎn)程，可用于防治妊娠高血壓患者的產(chǎn)后出血，但部分產(chǎn)后出血的高危人群慎用。米索前列醇經(jīng)直腸給藥聯(lián)合益母草注射液的效果更優(yōu)，可用于治療子宮收縮乏力性產(chǎn)后出血，但是否適用于妊娠高血壓產(chǎn)后出血有待深入研究。益母草注射液與卡前列素氨丁三醇聯(lián)合應(yīng)用可使子宮收縮強(qiáng)度和時(shí)間均達(dá)到最大范圍，改善凝血功能，縮短第三產(chǎn)程[44]。

綜上所述，益母草注射液與其他藥物聯(lián)合應(yīng)用，可增強(qiáng)藥物的作用和時(shí)間，起到較好的協(xié)同作用，更好地改善患者出血情況和促進(jìn)子宮復(fù)舊。但需關(guān)注聯(lián)合用藥中的給藥途徑、用藥劑量及藥物作用機(jī)制等，對(duì)不同綜合征、不同產(chǎn)程患者的個(gè)體化用藥選擇需慎重，以更好地發(fā)揮益母草注射液聯(lián)合用藥的協(xié)同作用。