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(1. 南華大學(xué)衡陽醫(yī)學(xué)院應(yīng)用解剖與生殖醫(yī)學(xué)研究所，組織學(xué)與胚胎學(xué)教研室, 湖南 衡陽 421001; 2. 邵陽學(xué)院附一醫(yī)院(邵陽市第一人民醫(yī)院)骨科一病區(qū)關(guān)節(jié)創(chuàng)傷骨科, 湖南 邵陽 422000；3. 南華大學(xué)衡陽醫(yī)學(xué)院2018級卓越醫(yī)師班, 湖南 衡陽 421001)

骨關(guān)節(jié)炎(osteoarthritis)，又稱退行性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)病，是由多種原因引起的退行性病變，女性患病比例高于男性，在中老年人群中較為常見，是引起疼痛和致殘的主要原因，是患者健康生活質(zhì)量下降的首要因素?，F(xiàn)在普遍認(rèn)可的骨關(guān)節(jié)炎的定義是指機械性和生物性因素的作用下，影響和破壞了關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞、細(xì)胞外基質(zhì)和軟骨下骨正常合成與降解偶聯(lián)而導(dǎo)致的病變，骨關(guān)節(jié)炎發(fā)生后會影響軟骨、軟骨下骨、關(guān)節(jié)囊、滑膜、韌帶及整個關(guān)節(jié)周圍的肌肉[1]。

骨代謝是指骨細(xì)胞在人體中不斷進(jìn)行細(xì)胞代謝的過程，對于骨的改建有重要意義。代謝過程中的脂代謝異常可導(dǎo)致骨代謝紊亂而引起相關(guān)疾病，其中就包括有骨關(guān)節(jié)炎[2]。研究表明，過氧化物酶體增殖劑激活受體γ(Peroxisome proliferator activated receptor γ，PPAR-γ)及一些脂質(zhì)氧化產(chǎn)物，能引導(dǎo)間充質(zhì)干細(xì)胞向脂肪分化，抑制前成骨細(xì)胞的分化[3]。也有研究發(fā)現(xiàn)，機體內(nèi)血脂水平的高低與骨密度、骨代謝有著密切的關(guān)聯(lián)，如高密度脂蛋白膽固醇(High density lipoprotein cholesterol，HDL-c)、低密度脂蛋白膽固醇(Low density lipoprotein cholesterol，LDL-c)和甘油三酯(Triglyceride，TG)等[4-5]。由此可見，脂代謝與骨代謝存在相互作用，脂代謝異?？赡軙龠M(jìn)骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)展，而肥胖和脂肪因子與體內(nèi)的脂代謝關(guān)系密切，肥胖者易發(fā)骨關(guān)節(jié)炎，而在骨關(guān)節(jié)炎患者血液中的脂肪因子水平亦會升高。本文則從肥胖和相關(guān)脂肪因子在骨關(guān)節(jié)炎發(fā)生發(fā)展中的作用進(jìn)行綜述。

1 肥胖促進(jìn)骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)生發(fā)展

肥胖癥是一組常見的代謝癥群，一些常見慢性疾病，比如糖尿病，冠心病以及骨關(guān)節(jié)炎，均與肥胖存在相關(guān)性[1]。肥胖在承重和非承重性骨關(guān)節(jié)炎中都起著十分重要的作用。從承重角度，肥胖所致的體重負(fù)荷會給承重關(guān)節(jié)，如膝關(guān)節(jié)、髖關(guān)節(jié)等帶來超額負(fù)荷，可能使關(guān)節(jié)表面受力不均，關(guān)節(jié)機能紊亂，進(jìn)一步導(dǎo)致軟骨丟失、骨贅形成而引發(fā)骨關(guān)節(jié)炎[6]。從非承重角度來說，手部關(guān)節(jié)的骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)生則不能用機械承重來進(jìn)行解釋，而是肥胖所導(dǎo)致的代謝改變引起非承重性的骨關(guān)節(jié)炎，比如脂代謝異常、糖耐量異常和高尿酸血癥等，這些代謝異常導(dǎo)致了關(guān)節(jié)軟骨的代謝異常，從而引發(fā)骨關(guān)節(jié)炎[7]。近年來，眾多研究認(rèn)為肥胖是骨關(guān)節(jié)炎中重要的獨立危險因素[8-10]。不僅是肥胖對骨關(guān)節(jié)炎有影響，骨關(guān)節(jié)炎對于肥胖也有著明顯的負(fù)面作用，如骨關(guān)節(jié)炎引起的疼痛會限制和減少身體活動，從而進(jìn)一步增加體重、炎癥及心血管疾病的風(fēng)險[7-8]。

膝關(guān)節(jié)炎是最常見的關(guān)節(jié)炎，肥胖則是膝關(guān)節(jié)炎的重要危險因素，肥胖患者，如果體重指數(shù)達(dá)到30 kg/m2，則可能需要做膝關(guān)節(jié)轉(zhuǎn)換術(shù)[8,11]。因此，對于超重/肥胖的患者來說，減肥并結(jié)合運動，是減輕骨關(guān)節(jié)炎風(fēng)險的重要方式。對膝關(guān)節(jié)置換術(shù)的肥胖患者，減肥可明顯改善術(shù)后恢復(fù)，而通過飲食途徑降低體內(nèi)的膽固醇對骨關(guān)節(jié)炎的治療有潛在的益處[12]，并且在重度肥胖的骨關(guān)節(jié)炎患者在減肥之后，關(guān)節(jié)疼痛和身體狀況均有較好的改善[11]。這些結(jié)果均表明，肥胖是骨關(guān)節(jié)炎的危險因素，通過飲食調(diào)節(jié)體重以及體內(nèi)的糖脂代謝，以及抑制脂質(zhì)過氧化等，可以抑制骨關(guān)節(jié)炎的進(jìn)程[13-14]。

肥胖可導(dǎo)致胰島素抵抗，胰島素抵抗也是骨病的關(guān)鍵因素[15-16]。臨床研究發(fā)現(xiàn)，患者體內(nèi)胰島素抵抗也與其骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)生有關(guān)。以高脂飲食飼喂小鼠，可導(dǎo)致小鼠出現(xiàn)高血糖和胰島素抵抗，并引起機體內(nèi)軟骨下骨的改變，從而促使骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)生[10,17]。與肥胖相關(guān)的慢性炎癥已被確立為胰島素抵抗的重要病理生理學(xué)基礎(chǔ)[18]。研究發(fā)現(xiàn)，胰島素抵抗水平與骨關(guān)節(jié)炎的相關(guān)性存在性別差異，胰島素抵抗水平較高的女性，在改善了體重指數(shù)后，發(fā)生骨關(guān)節(jié)炎的機率降低，這一點不同于男性，但其機制仍需要進(jìn)一步研究[19]。

2 脂肪因子與骨關(guān)節(jié)炎

脂肪因子主要由脂肪組織分泌的各種生物活性肽、蛋白質(zhì)、免疫分子和炎癥介質(zhì)等組成，常見的脂肪因子主要有瘦素和脂聯(lián)素。脂肪因子在機體內(nèi)可以調(diào)節(jié)軟骨、滑膜、骨和各種免疫細(xì)胞的功能，從而在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)生發(fā)展中有重要的作用[20-21]。研究發(fā)現(xiàn)，脂肪因子在軟骨和骨生長平衡中有重要作用，可以誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)和軟骨溶解[22]，如果脂肪因子濃度過高，會破壞軟骨，促進(jìn)骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)生和發(fā)展[23]。因此，作為骨和軟骨代謝以及免疫反應(yīng)的重要調(diào)節(jié)因子，脂肪因子也是骨關(guān)節(jié)炎發(fā)病的關(guān)鍵因素。

2.1 瘦素在骨關(guān)節(jié)炎中的作用具有雙向性

瘦素(leptin)主要由脂肪組織產(chǎn)生，它通過血液循環(huán)參與調(diào)節(jié)糖、脂肪及能量代謝。瘦素通過誘導(dǎo)厭食因子和抑制厭食神經(jīng)肽調(diào)控食欲，進(jìn)而使體重減輕，抑制脂肪細(xì)胞的形成。瘦素通過飽和傳輸機制進(jìn)入大腦后，作用于下丘腦，參與眾多生理與病理過程，如胰島素分泌、軟骨代謝、炎癥反應(yīng)和免疫反應(yīng)等[18]。研究發(fā)現(xiàn)，存在關(guān)節(jié)炎的關(guān)節(jié)滑膜液中，瘦素濃度高于非關(guān)節(jié)炎滑膜液中的濃度，而骨關(guān)節(jié)炎患者血清中瘦素水平也高于正常人的水平[24]。由于瘦素對骨和軟骨代謝具有調(diào)控作用，又可減輕體重，因而可在一定程度上抑制骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)生發(fā)展[21]。

瘦素在骨關(guān)節(jié)炎中發(fā)生發(fā)展中的作用存在多種機制。研究發(fā)現(xiàn)，機體內(nèi)瘦素水平升高導(dǎo)致高脂飲食動物軟骨下骨發(fā)生改變，而其水平下降則可使軟骨下骨的厚度減少，并可引發(fā)骨關(guān)節(jié)炎[10,25]。Francisco等在研究中揭示，瘦素可通過內(nèi)分泌調(diào)節(jié)骨代謝，并可誘導(dǎo)骨髓基質(zhì)細(xì)胞向成骨細(xì)胞分化，從而阻礙脂肪細(xì)胞的成熟[9]。此外，最近有研究表明，瘦素可能通過上調(diào)白細(xì)胞介素-6(IL-6)，進(jìn)而對外周血調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的增殖起到負(fù)調(diào)控作用[25-27]。也有研究提示，瘦素還可通過CD4+T細(xì)胞調(diào)控骨關(guān)節(jié)炎患者體內(nèi)IL-6、IL-8的水平，從而影響機體的炎癥狀態(tài)，提示瘦素通過影響免疫系統(tǒng)功能進(jìn)而影響骨關(guān)節(jié)炎病理生理過程的新機制[18]。

此外，瘦素還可以影響成骨細(xì)胞的功能，從而導(dǎo)致骨代謝的失常，影響骨關(guān)節(jié)炎的進(jìn)程[9]。瘦素除了調(diào)節(jié)促炎性介質(zhì)的表達(dá)外，還通過誘導(dǎo)基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)的表達(dá)導(dǎo)致骨關(guān)節(jié)炎患者相關(guān)關(guān)節(jié)的損壞，從而促進(jìn)骨關(guān)節(jié)的進(jìn)程。

由上可見，瘦素在骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)生發(fā)展中有著重要的作用，但它既對骨關(guān)節(jié)炎有保護(hù)作用，又對其有一定的損害作用。瘦素對骨關(guān)節(jié)炎作用的雙向性與瘦素復(fù)雜的作用機制及其分泌調(diào)控機制有關(guān)，也可能與機體的代償有關(guān)。因此，瘦素在骨關(guān)節(jié)炎發(fā)生發(fā)展中的病理生理學(xué)作用及分子機制仍有待進(jìn)一步探索。

2.2 脂聯(lián)素抑制骨關(guān)節(jié)炎的進(jìn)程

脂聯(lián)素(Adiponectin) 是一種由脂肪細(xì)胞產(chǎn)生的生物活性多肽。它能改善小鼠胰島素抵抗的癥狀，是一種胰島素增敏激素。脂聯(lián)素主要存儲于脂肪細(xì)胞中，通過兩種受體起作用，其受體主要存在于骨骼肌和肝臟。脂聯(lián)素的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的激活受體包括過氧化物酶體受體PPAR -α和PPAR-γ等信號分子。

有研究表明，脂聯(lián)素能夠影響骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)病過程，在骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)生發(fā)展中對骨關(guān)節(jié)具有保護(hù)作用[28]。在骨關(guān)節(jié)炎患者體內(nèi)，脂聯(lián)素的水平往往會增加[29]。在過度肥胖患者體內(nèi)，其脂聯(lián)素水平往往較低，脂聯(lián)素水平與體重指數(shù)呈負(fù)相關(guān)。但隨著體重減輕，并在PPARγ激動劑——噻唑烷二酮類藥物治療下，脂聯(lián)素水平會逐漸恢復(fù)，這對骨關(guān)節(jié)炎的恢復(fù)是有利的。在骨關(guān)節(jié)炎部位的軟骨細(xì)胞內(nèi)，脂聯(lián)素受體的水平下調(diào)，從而導(dǎo)致脂聯(lián)素敏感性降低，使脂聯(lián)素作用下降，骨關(guān)節(jié)炎癥狀會加劇[28]。此外，也有研究發(fā)現(xiàn)，僅從脂聯(lián)素的獨立影響來看，血漿中脂聯(lián)素的水平與膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎進(jìn)程、體內(nèi)軟骨體積變化似乎沒有直接關(guān)系，因而認(rèn)為脂聯(lián)素一般與機體內(nèi)其他因素一起，對骨關(guān)節(jié)炎的進(jìn)程產(chǎn)生綜合的影響作用[22]。炎癥在骨關(guān)節(jié)炎的各個階段都起著重要的作用，脂聯(lián)素的抗炎功能也是影響骨關(guān)節(jié)炎的重要因素[30]。

脂聯(lián)素的活性形式主要以球形結(jié)構(gòu)域和全長型結(jié)構(gòu)域來區(qū)分，它們的作用和功能也會存在一定的差異。全長型脂聯(lián)素有抗炎作用，而球狀脂聯(lián)素有促炎作用[29,31]。因此，不同類型的脂聯(lián)素因其對炎癥的不同作用從而對骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)生發(fā)展也會產(chǎn)生不一樣的影響，其具體機制需要進(jìn)一步研究。

3 總結(jié)與展望

盡管針對骨關(guān)節(jié)炎進(jìn)行了眾多的研究，但是其確切發(fā)病機制仍未完全闡明。但脂代謝異常在骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)病過程中存在著一定的作用。肥胖，胰島素紊亂以及脂肪因子均影響著骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)生發(fā)展。而關(guān)于肥胖、脂肪因子等在骨關(guān)節(jié)炎發(fā)生發(fā)展中的作用及分子機制仍有許多問題需要進(jìn)一步探索，如在骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)病過程中，肥胖的承重與非承重作用、胰島素抵抗的作用、瘦素的雙向作用及機制以及其他脂肪因子在骨關(guān)節(jié)炎中的確切作用和機制等。

目前還沒有十分有效的骨關(guān)節(jié)炎治療方法，關(guān)節(jié)置換是晚期骨關(guān)節(jié)炎患者的唯一選擇。因此，骨關(guān)節(jié)炎的預(yù)防是最重要的。在治療早期骨關(guān)節(jié)炎的前提下，患者的體重以及機體內(nèi)脂代謝水平將會成為治療骨關(guān)節(jié)炎，影響其愈后的重要指標(biāo)。通過改善飲食和適當(dāng)?shù)倪\動調(diào)節(jié)機體內(nèi)脂代謝水平，改善體重等從而對骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)病起著一定的預(yù)防作用。