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缺氧促進(jìn)肝細(xì)胞癌發(fā)生發(fā)展機(jī)制的研究進(jìn)展

2020-01-10 15:50孟永斌程彬彬杜娟陳紅云凌昌全
中國(guó)普通外科雜志 2020年1期
關(guān)鍵詞:證實(shí)低氧標(biāo)志物

孟永斌,程彬彬,杜娟,陳紅云,凌昌全

(中國(guó)人民解放軍海軍軍醫(yī)大學(xué) 中醫(yī)系,上海 200433)

肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)是全世界最為兇險(xiǎn)的惡性腫瘤。2018年肝癌在中國(guó)的發(fā)病率排名第5位,其中是男性病死率排名腫瘤死亡第3位,女性病死率排名第7位[1]。相較以往單純手術(shù),HCC診治手段不斷豐富,微創(chuàng)介入、消融微波還有放療等局部治療手段的大量臨床應(yīng)用,HCC局部控制率與短期療效較以往有明顯提高[2]。但遠(yuǎn)期療效較差,極易出現(xiàn)復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移,如何遏制HCC進(jìn)一步生長(zhǎng)與發(fā)展仍是亟待解決的問題[3]。近年來缺氧與HCC發(fā)生、發(fā)展關(guān)系的研究逐漸成為熱點(diǎn)。越來越多的研究表明,缺氧在HCC發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮了重要的作用,揭示其具體機(jī)制和通路對(duì)于臨床治療有重要指導(dǎo)意義。

1 缺氧的定義以及缺氧對(duì)肝臟的影響

2019年諾貝爾生物或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)?lì)C給William、Kaelin和Gregg,因其證實(shí)了氧氣濃度變化可以調(diào)控細(xì)胞。在他們的研究中指出缺氧對(duì)于細(xì)胞的生物活動(dòng)有明顯的影響。而缺氧具體定義是指對(duì)細(xì)胞、組織、器官的供氧不足或細(xì)胞氧利用受損,最終導(dǎo)致細(xì)胞、組織、器官的功能障礙[4]。肝臟是氧氣交匯的器官,其既接受來自肝動(dòng)脈的氧合血液(30%),也接受來自門靜脈的脫氧血液(70%)[5]。肝竇中的血流相對(duì)較慢,而肝細(xì)胞的代謝率相對(duì)較高。肝臟生理構(gòu)造和血液供養(yǎng)決定了任何外界影響都會(huì)引起肝臟氧含量的變化。研究[6]表明肝細(xì)胞在病毒感染,有毒物質(zhì)暴露或炎癥后特別容易發(fā)生原發(fā)性或繼發(fā)性缺氧。James等[7]研究發(fā)現(xiàn)暴露于內(nèi)毒素后,盡管心臟輸出增加,動(dòng)脈血氧飽和度和肝動(dòng)脈血流未受影響,但小鼠肝臟竇狀隙PO2減少了75%,明顯出現(xiàn)缺氧。H?ckel等[8]認(rèn)為肝臟損傷后容易誘發(fā)缺氧,缺氧以及缺氧誘導(dǎo)的基因突變,可能驅(qū)動(dòng)了肝細(xì)胞癌變。

2 缺氧在HCC 發(fā)生發(fā)展中的作用

HCC的發(fā)展是一個(gè)復(fù)雜的病理過程,其中缺氧和相關(guān)的氧化應(yīng)激是HCC發(fā)生發(fā)展重要的外界因素。研究已證實(shí)缺氧參與腫瘤增殖、轉(zhuǎn)移等一系列活動(dòng)[9]。對(duì)于HCC,低氧腫瘤微環(huán)境可以驅(qū)動(dòng)增強(qiáng)HCC生長(zhǎng)并且促進(jìn)其復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移[10]。Choi等[11]評(píng)估腫瘤干細(xì)胞樣(cancer stem cells,CSC)與缺氧關(guān)系,研究[12]表明HCC干細(xì)胞樣上調(diào)的基因與代謝、血管生成和缺氧有關(guān),缺氧或者缺氧引起的血管生成導(dǎo)致細(xì)胞應(yīng)激適應(yīng)并最終導(dǎo)致HCC發(fā)生。在介入治療中,HCC對(duì)治療引起的缺氧反應(yīng)對(duì)預(yù)后有判斷價(jià)值。Chiu等[13]研究表明在肝細(xì)胞癌中,缺氧誘導(dǎo)癌細(xì)胞上三核苷三磷酸二磷酸水解酶2(ENTPD2、CD39L1)的表達(dá),從而使HCC細(xì)胞逃避免疫監(jiān)視,避免腫瘤細(xì)胞增殖受到限制。缺氧通過多種途徑促進(jìn)HCC細(xì)胞上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化(epithelial to mesenchymal transition,EMT),促進(jìn)HCC 細(xì)胞增殖與轉(zhuǎn)移。證據(jù)證實(shí)缺氧分別上調(diào)人Twist相關(guān)蛋白1(Twist1)的表達(dá)[14]、誘導(dǎo)監(jiān)理蛋白(supervillin)[15]以及調(diào)控NOX4表達(dá)引發(fā)活性氧(reactive oxygen species,ROS)介導(dǎo)的GLI1[16]等多個(gè)途徑促進(jìn)HCC 細(xì)胞E M T,增加HCC 細(xì)胞轉(zhuǎn)移和侵襲的能力。此外研究證實(shí)缺氧激活的p-Smad3依賴性轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β信號(hào)通路(transforming growth factor β,TGF-β)信號(hào)傳導(dǎo),間接促進(jìn)血管擴(kuò)張劑刺激的磷蛋白(VASP)的表達(dá),VASP激活A(yù)kt和ERK信號(hào)通路,并通過改變EMT表型和基質(zhì)金屬蛋白酶 (MMPs)的表達(dá)促進(jìn)體外和體內(nèi)HCC的遷移和 侵襲[17]。

3 缺氧標(biāo)志物在肝細(xì)胞癌臨床診斷治療中的意義

臨床上,缺氧被認(rèn)為是HCC 的獨(dú)立不良預(yù)后因素。低氧誘導(dǎo)因子1α(hypoxia inducible factor-1α,HIF-1α)、低氧誘導(dǎo)因子2α(hypoxia inducible factor-2α,HIF-2α)、基質(zhì)金屬蛋白酶(matrixmet alloprote in a se,MMP)、高遷移率族蛋白1(high mobility group box 1 protein,HMGB1)、自噬基因Beclin-1、神經(jīng)紅蛋白(neuroglobin,NGb)和碳酸酐酶IX(carbonic anhydrase-IX,CA-IX)等,均參與HCC中的缺氧誘導(dǎo)效應(yīng),臨床上作為缺氧的標(biāo)志物。其中部分指標(biāo)對(duì)于HCC的預(yù)后有預(yù)測(cè)意義。多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)HIF-1α與腫瘤預(yù)后的關(guān)系。Wang等[18]證實(shí)與健康人群和肝硬化患者相比,HCC患者血清中HIF-1α水平明顯升高,其水平越高反映HCC預(yù)后越差。Zou等[19]在138例患者隊(duì)列的免疫組化實(shí)驗(yàn)分析中,成纖維細(xì)胞活化蛋白(FAP)和HIF-1α的表達(dá)水平顯著相關(guān)。在缺氧條件下HCC細(xì)胞中FAP的上調(diào)可以預(yù)示患者的預(yù)后不良。Yang等[20]報(bào)道,與腫瘤周圍組織相比,HCC病灶中HIF-2α表達(dá)較少,但HIF-2α水平較高的患者總生存期(overall survival,OS)長(zhǎng)。研究[21]表明隨訪12個(gè)月后,證實(shí)MMP-1表達(dá)水平與肝移植后的AFP水平相當(dāng)。在肝移植的患者中,兩種標(biāo)志物的水平在肝移植后6個(gè)月升高,預(yù)測(cè)存在復(fù)發(fā)可能,因此作為HCC 肝移植后監(jiān)測(cè)復(fù)發(fā)有價(jià)值的標(biāo)志物,其可用于肝移植后的HCC隨訪。Finkelmeier等[22]觀察215例HCC患者,得出結(jié)論證實(shí)CA-IX是晚期HCC中無病生存期(disease-free survival,DFS)和OS的不良預(yù)測(cè)因子。同時(shí)認(rèn)為CA-IX的水平升高反應(yīng)死亡風(fēng)險(xiǎn)增加。Hyuga等[23]總結(jié)117例HCC接受肝切除術(shù)的患者中CA-IX表達(dá)。研究表明,CA-IX表達(dá)是HCC根治性手術(shù)后預(yù)后不良的關(guān)鍵預(yù)測(cè)因素。

4 缺氧標(biāo)志物在HCC 發(fā)生發(fā)展中的作用

4.1 HIF-1α 在HCC 中的作用

HIF(包括HIF1、2和3)是異二聚體轉(zhuǎn)錄因子(α和β亞基),對(duì)缺氧產(chǎn)生響應(yīng)。其中HIF-1α是缺氧最重要的標(biāo)志物。多項(xiàng)研究表明,HIF-1α與白細(xì)胞介素8(IL-8)關(guān)系密切。Feng等[24]證實(shí)HIF-1α在HCC細(xì)胞中顯著表達(dá),并發(fā)現(xiàn)IL-8與其存在依賴關(guān)系。并且缺氧通過HIF-1α-IL-8-Akt軸促進(jìn)HCC細(xì)胞遷移和侵襲[25]。Zhang等[26]發(fā)現(xiàn),在持續(xù)和嚴(yán)重的缺氧微環(huán)境中癌細(xì)胞和腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞之間的HIF-1α、IL-1-信號(hào)傳導(dǎo)環(huán)激活,導(dǎo)致HCC細(xì)胞EMT和轉(zhuǎn)移。人類丙酮酸激酶(pyruvate kinase,PK)參與糖酵解,其基因M2型(PKM2)在多種癌細(xì)胞中過表達(dá)。Wang等[27]證實(shí)缺氧環(huán)境下HIF-1α、PKM2通路相關(guān)的代謝變化可能促進(jìn)COX2誘導(dǎo)的HCC細(xì)胞凋亡抗性。缺氧環(huán)境下,HIF-1α轉(zhuǎn)錄受到多種因素誘導(dǎo)。Wen等[28]發(fā)現(xiàn)Bcl-2相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子(Bcl2 associated transcription factor 1,Bclaf1)通過其bZIP結(jié)構(gòu)域促進(jìn)HIF-1α轉(zhuǎn)錄,隨后導(dǎo)致HIF-1α下游靶標(biāo)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子A(vascular endothelial growth factor A,VEGFA),轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β(TGF-β)和促紅細(xì)胞生成素(EPO)的轉(zhuǎn)錄增加,其反過來促進(jìn)HCC細(xì)胞的存活和繁殖。Ye等[29]體外實(shí)驗(yàn)也證實(shí)在缺氧條件下HIF-1α的轉(zhuǎn)錄受到組蛋白去乙?;?誘導(dǎo),從而加強(qiáng)了HCC細(xì)胞的遷移和侵襲。此外,缺氧條件下HIF-1α激活下游靶基因δ-連環(huán)蛋白也可促進(jìn)HCC增殖和轉(zhuǎn)移[30]。

4.2 HIF-2α 在HCC 發(fā)生發(fā)展中的作用

與HIF-1α一樣,HIF-2α也是缺氧誘導(dǎo)因子家族成員。氧氣濃度的降低對(duì)于其產(chǎn)生調(diào)控,進(jìn)而影響多種基因的表達(dá),這與腫瘤發(fā)展機(jī)制有直接關(guān)聯(lián)[31]。對(duì)來自7項(xiàng)獨(dú)立研究1066例中國(guó)HCC患者進(jìn)行的Meta分析顯示,較高的HIF-2α與腫瘤浸潤(rùn)、靜脈侵犯、組織學(xué)分級(jí)相關(guān),但與HCC預(yù)后無關(guān)[32]。Cao等[33]研究表明HIF-2α和CUB結(jié)構(gòu)域蛋白1(CDCP1)均在低氧條件下可被誘導(dǎo),CDCP1的表達(dá)受HIF-2α調(diào)節(jié),抑制HIF-2α、CDCP1對(duì)HCC轉(zhuǎn)移中起一定的遏制作用。Wang等[34]證明HCC 細(xì)胞分泌可溶性干細(xì)胞因子(soluble stem cell factor,S-SCF)以促進(jìn)人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞(human umbilical vascular endothelial cells,HUVEC)的血管生成。通過HIF-2α選擇性依賴性機(jī)制,在低氧條件下調(diào)節(jié)HCC中S-SCF的過表達(dá),促進(jìn)HCC轉(zhuǎn)移。總之,在某些細(xì)胞環(huán)境中,HIF-2α在調(diào)節(jié)HCC細(xì)胞的缺氧反應(yīng)中發(fā)揮促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)侵襲的作用。

4.3 MMPs 在HCC 發(fā)生發(fā)展中的作用

MMPs是調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境的關(guān)鍵分子參與者[35]。MMPs家族的幾個(gè)成員(包括MMP1、2、3和9)在人類HCC組織中被上調(diào),這有助于體外HCC的遷移、侵襲。Qin等[36]報(bào)道MMP-8在高度侵襲性HCC患者中與腫瘤生長(zhǎng)因子b1共表達(dá),可以反映病情的兇險(xiǎn)程度。García-Irigoyen等[37]報(bào)道MMP10在人HCC和二乙基亞硝胺誘導(dǎo)的小鼠HCC中均被上調(diào)。在缺氧期間,MMP10通過Erk介導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)途徑在HCC細(xì)胞中上調(diào),加強(qiáng)肺轉(zhuǎn)移的傾向。

4.4 HMGB1 在HCC 發(fā)生發(fā)展中的作用

HMGB1 是與缺氧誘導(dǎo)的核損傷相關(guān)分子,其與HCC 侵襲和轉(zhuǎn)移相關(guān)。HCC 患者血中較高的HMGB1 與較短的OS 以及無進(jìn)展生存期(progression-free survival,PFS)之間存在顯著的相關(guān)性[38]。Tohme等[39]揭示在缺氧期間,HMGB1從細(xì)胞核轉(zhuǎn)移到細(xì)胞質(zhì)并與細(xì)胞質(zhì)Toll樣受體-9(Toll-like receptors-9,TLR-9)結(jié)合。這種結(jié)合促進(jìn)HCC 腫瘤存活和增殖。Chen 等[40]HMGB1 在調(diào)節(jié)YES相關(guān)蛋白(yes-associated protein,YAP)發(fā)揮保護(hù)HCC細(xì)胞過度糖酵解并促進(jìn)HCC細(xì)胞生長(zhǎng)。Jiang等[41]研究表明缺氧暴露以HIF-1α依賴性方式在小鼠的肝細(xì)胞瘤細(xì)胞中產(chǎn)生HMGB1表達(dá),并隨后誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞的浸潤(rùn)和重編程以增強(qiáng)IL-6的表達(dá),促進(jìn)小鼠HCC細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移。

4.5 Beclin-1 在HCC 發(fā)生發(fā)展中的作用

Beclin-1是自噬的標(biāo)志物,在包括HCC在內(nèi)各種癌癥發(fā)生、發(fā)展過程中起重要作用。Osman等[42]報(bào)道自噬標(biāo)記物Beclin-1的表達(dá)與HCC中HIF-1α的表達(dá)相關(guān)。相比低HIF-1α組,在高HIF-1α組,更多的HCC細(xì)胞Beclin-1表達(dá)陽性,表明缺氧可能在HCC發(fā)展期間激活自噬促進(jìn)腫瘤增殖。

4.6 Ngb 和細(xì)胞紅蛋白在HCC 發(fā)生發(fā)展中的作用

Ngb是一種含有單體血紅素的球蛋白,一種作為氧、活性氧(ROS)傳感器的細(xì)胞內(nèi)六配位球蛋白,Hota等[43-44]均證實(shí)HCC中Ngb的下調(diào)與慢性缺氧期間神經(jīng)元中Ngb水平的變化一致,提示慢性缺氧可能是控制HCC中Ngb表達(dá)的主要因素。進(jìn)一步的研究[45]表明,Ngb在體內(nèi)和體外抑制了HCC的增殖。

細(xì)胞紅蛋白(cytoglobin,Cygb)是一種人類六配位血紅蛋白家族的成員,并且作為氧化還原穩(wěn)態(tài)的動(dòng)態(tài)介質(zhì)。Zhang等[46]發(fā)現(xiàn)Cygb在人HCC組織中顯著失調(diào),并且其降低了肝癌干細(xì)胞(liver cancer stem cells,LCSC)的生長(zhǎng)并增加了CD133(+)LCSC的亞群。Cygb修復(fù)體抑制HCC增殖和LCSC生長(zhǎng)。總的來說,該研究表明,Cygb作為腫瘤抑制因子起作用。

4.7 microRNAs 在HCC 發(fā)生發(fā)展中的作用

microRNAs是進(jìn)化上保守且廣泛存在于真核生物中的一類非編碼單鏈小RNA,Hu等[47]研究表明miRNA在HCC細(xì)胞的缺氧反應(yīng)中的轉(zhuǎn)錄和磷酸化中起重要作用。miRNA家族在低氧環(huán)境下參與了HCC細(xì)胞發(fā)生發(fā)展全過程。研究[48]表明microRNA-200a(miR-200a)與轉(zhuǎn)移相關(guān)的肺腺癌轉(zhuǎn)錄本1(MALAT1)相互作用,并參與低氧Hep3B細(xì)胞的增殖,遷移,侵襲和凋亡。Xiao等[49]研究結(jié)果表明發(fā)現(xiàn)雄激素受體(androgen receptor,AR)、miR-520f-3p、SOX9通過增加LCSC群體參與改變HCC細(xì)胞在缺氧條件下對(duì)索拉非尼治療的敏感性,缺氧可能通過改變AR、miR-520f-3p、SOX9信號(hào)傳導(dǎo)增加LCSC群體。

5 缺氧促進(jìn)新生血管生成

各種實(shí)體瘤在其生殖周期中經(jīng)歷以下3 個(gè)階段:腫瘤細(xì)胞的增殖,缺氧和腫瘤血管生成。缺氧與腫瘤新生血管的產(chǎn)生密切相關(guān)。Matsuura等[50]表明microRNAs家族中的重要成員miR-155在缺氧條件下均顯著上調(diào),對(duì)HCC血管形成有促進(jìn)作用。研究[51]表明低氧條件下誘導(dǎo)B細(xì)胞淋巴瘤因子9(B-cell lymphoma 9,BCL9),BCL9不但促進(jìn)HCC的增殖,遷移,更促進(jìn)腫瘤新生血管生成。BCL9成成為HCC 缺氧與新生血管之間的橋梁。另有研究[34]表明低氧條件下HIF-2α究通過干細(xì)胞因子(stem cell factor,SCF)啟動(dòng)子中的缺氧反應(yīng)元件直接誘導(dǎo)SCF基因的轉(zhuǎn)錄,調(diào)節(jié)HCC中SCF的過表達(dá),SCF促進(jìn)了HUVEC的血管生成。在血管生成素中,由內(nèi)皮細(xì)胞促血管生成素2(angiopoietin-2,Ang-2)產(chǎn)生的另一個(gè)促血管生成因子家族,可以引發(fā)或激活血管內(nèi)皮促進(jìn)新生血管。新形成的腫瘤血管表現(xiàn)出結(jié)構(gòu)和功能缺陷,進(jìn)一步加劇缺氧并導(dǎo)致形成“惡性循環(huán)”,其在局部腫瘤復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移中起重要作用[52]。同時(shí)研究[53]發(fā)現(xiàn):不同的低氧暴露對(duì)于HCC細(xì)胞的血管生成影響也不同,與急性低氧暴露的HCC細(xì)胞相比,間歇性低氧暴露的HCC 細(xì)胞促血管生成作用能力明顯降低。間歇性缺氧可以減輕急性缺氧引起的VEGF的增加,并降低HCC細(xì)胞的促血管生成潛能,此研究對(duì)于臨床治療有指導(dǎo)意義。經(jīng)導(dǎo)管血管栓塞術(shù)(transcatheter arterial embolization,TAE)是常見的HCC治療手段,TAE復(fù)發(fā)的機(jī)制與缺氧、新生血管有關(guān)。一些作者認(rèn)為后栓塞缺氧是腫瘤新血管生成的“原始動(dòng)向”。VEGF在這一過程中是HCC患者中最重要的血管生成因子之一;而VEGF具有促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)的特點(diǎn)[54]。TAE誘導(dǎo)HCC缺血性壞死,在持續(xù)缺氧條件下,存活的腫瘤組織因TAE誘導(dǎo)發(fā)生血管生成反應(yīng),這個(gè)反應(yīng)維持剩余腫瘤組織繼續(xù)存活[55]。近年來不斷涌現(xiàn)的HCC靶向治療,臨床效果不一,療效除了與其治療靶點(diǎn)有關(guān)外,缺氧也對(duì)其產(chǎn)生一定影響。Méndez-Blanco等[56]研究表明,持續(xù)索拉非尼治療的患者,抗血管生成作用誘導(dǎo)微血管密度降低,促進(jìn)腫瘤內(nèi)缺氧和HIF介導(dǎo)的細(xì)胞反應(yīng),促進(jìn)缺氧微環(huán)境的抗性細(xì)胞出現(xiàn),導(dǎo)致索拉非尼耐藥。阿帕替尼除了抑制腫瘤新生血管,更利用下調(diào)HIF-1α的表達(dá),增加活性氧水平糾正HCC細(xì)胞內(nèi)的缺氧環(huán)境,進(jìn)一步減少因缺氧誘導(dǎo)而產(chǎn)生耐藥細(xì)胞的產(chǎn)生,其抑制HCC生長(zhǎng)的作用更強(qiáng)于索拉菲尼[57]。

以上是近年來缺氧在HCC 發(fā)生發(fā)展及治療中的最新進(jìn)展。研究提示缺氧標(biāo)志物對(duì)HCC預(yù)后具有重要意義,體內(nèi)體外實(shí)驗(yàn)均證實(shí)它們受到缺氧的誘導(dǎo),對(duì)HCC生長(zhǎng)、侵襲與轉(zhuǎn)移產(chǎn)生重要影響。研究還揭示了缺氧參與HCC腫瘤血管新生,解決缺氧誘導(dǎo)腫瘤血管新生,可以有效抑制HCC復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移,對(duì)于臨床有一定指導(dǎo)意義。

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