王麗，馬培志

（河南省人民醫(yī)院藥學(xué)部，鄭州 450000）

病例1

患者，女，55 歲，2018 年12 月20 日以“闌尾黏液腺癌術(shù)后3 個(gè)月”為主訴收住我院感染科，患者3 個(gè)月前因“闌尾黏液腺癌”于北京航天中心醫(yī)院行手術(shù)治療。1 個(gè)月前出現(xiàn)傷口滲液，愈合不佳，于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院給予換藥處理，效果欠佳。12 月2 日于我院胃腸三病區(qū)住院治療，給予抗感染、切口清潔等對(duì)癥處理，因腹部引流液檢出耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）于12 月20 日轉(zhuǎn)入我院感染科繼續(xù)治療?；颊甙l(fā)現(xiàn)“糖尿病”1 年余，間斷注射甘精胰島素5～6 U，自訴血糖控制可；2018 年5 月在我院行腹腔鏡探查術(shù)，無其他疾病及手術(shù)史，無食物和藥物過敏史。

入院體格檢查：體溫36.8 ℃，呼吸18 次/min，心率72 次/min，血壓100/72 mmHg。患者神志清楚，查體見腹部柔軟，腹部未捫及包塊，全腹輕壓痛，無反跳痛，腸鳴音正常，上腹部可見約長3 cm 的傷口，愈合欠佳，有淡紅色液體滲出。入院診斷：肝周膿腫；闌尾黏液腺癌卵巢、結(jié)腸、腹膜多發(fā)轉(zhuǎn)移術(shù)后；膽囊炎；2型糖尿病。12 月20 日轉(zhuǎn)入我院感染科后，遵醫(yī)囑給予利奈唑胺葡萄糖注射液（江蘇豪森藥液股份有限公司，批號(hào)：180914）0.6 g q12 h 抗感染治療；人血白蛋白注射液10 g qd 糾正低蛋白血癥；異丙托溴銨溶液0.5 mg聯(lián)合布地奈德混懸液1 mg 霧化吸入qd，蘇黃止咳膠囊1.35 g tid 緩解咳嗽、咳痰癥狀；布拉氏酵母菌散0.5 g bid 調(diào)節(jié)腸道菌群。12 月28 日增加使用復(fù)方苦參注射液20 ml+NS 250 ml qd。12 月29 日患者新發(fā)肺部炎癥，增加使用注射用哌拉西林他唑巴坦4.5 g q8 h 抗感染治療。2019 年1 月2 日患者訴舌表面變色，呈黑褐色，未予處理，至1 月8 日舌表面顏色無明顯變化，1 月8日停止使用利奈唑胺葡萄糖注射液，1 月10 日患者舌表面黑褐色明顯減退。

病例2

患者，男，15 歲，2018 年12 月19 日以“間斷發(fā)熱8 天”為主訴入院。患者8 天前感冒后出現(xiàn)發(fā)熱，體溫最高40 ℃，伴寒戰(zhàn)、乏力、髖關(guān)節(jié)疼痛，就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，血培養(yǎng)提示革蘭氏陽性菌感染，經(jīng)藥物治療后效果不佳。患者無其他疾病及手術(shù)史，無食物和藥物過敏史。

入院體格檢查：體溫37.3 ℃，呼吸22 次/min，心率99 次/min，血壓107/70 mmHg。查體見咽部紅腫，扁桃體無腫大，髖關(guān)節(jié)疼痛，下肢活動(dòng)受限。入院診斷：膿毒血癥；革蘭氏陽性菌敗血癥：感染性心內(nèi)膜炎？鏈球菌性咽峽炎。入院后給予注射用萬古霉素0.5 g q6 h 抗感染治療；注射用烏司他丁10 萬IU q8 h 中和炎癥介質(zhì)；注射用還原型谷胱甘肽1.8 g qd 保肝降酶。 12 月24 日磁共振檢查結(jié)果提示雙側(cè)臀大肌、髂腰肌信號(hào)異常，考慮感染性病變并左側(cè)髂窩膿腫形成，停用萬古霉素，改用利奈唑胺葡萄糖注射液（江蘇豪森藥液股份有限公司，批號(hào)：180914）0.6 g q12 h。12 月31 日患者肝氨基轉(zhuǎn)移酶正常，停用還原型谷胱甘肽。2019 年1 月8 日患者訴舌表面變色，呈黑褐色，未予處理。 1 月17 日停用烏司他丁與利奈唑胺，患者好轉(zhuǎn)出院，舌表面顏色仍呈黑褐色。1 月29 日電話隨訪患者，患者訴舌表面黑褐色明顯減退。

2 討論

2.1 分析不良反應(yīng)發(fā)生與使用藥物的關(guān)聯(lián)性

病例1 于1 月2 日出現(xiàn)舌變色，一直持續(xù)至1 月8日未見明顯好轉(zhuǎn)，考慮到人血白蛋白注射液與蘇黃止咳膠囊已于12 月27 日停藥、異丙托溴銨溶液與布地奈德溶液已于1 月4 日停藥，認(rèn)為上述4 種藥物停藥時(shí)間與舌變色發(fā)生及持續(xù)時(shí)間相隔較長，由其導(dǎo)致舌變色的可能性不大；復(fù)方苦參注射液、注射用哌拉西林他唑巴坦與布拉氏酵母菌散在1 月10 日舌黑褐色明顯減退時(shí)仍在繼續(xù)使用，由其導(dǎo)致舌變色的可能性不大；利奈唑胺葡萄糖注射液于1 月8 日停用，1 月10 日患者舌黑褐色明顯減退，藥物的使用過程與不良反應(yīng)的發(fā)生具有一定程度的時(shí)間關(guān)聯(lián)性。病例2 于1 月8 日出現(xiàn)舌變色，一直持續(xù)至1 月17 日未見明顯好轉(zhuǎn)，考慮到萬古霉素已于12 月24 日停藥、還原型谷胱甘肽已于12 月31 日停藥，兩者停藥時(shí)間與舌變色發(fā)生及持續(xù)時(shí)間相隔較長，由其導(dǎo)致舌變色的可能性不大。烏司他丁與利奈唑胺均于出院當(dāng)天停藥，考慮到烏司他丁為新鮮人尿液中提取的糖蛋白，且藥物說明書及文獻(xiàn)中均無類似不良反應(yīng)的相關(guān)報(bào)道，因此判斷由烏司他丁導(dǎo)致此不良反應(yīng)的可能性不大。利奈唑胺葡萄糖注射液于1 月17 日停用， 1 月29 日患者舌黑褐色明顯減退，藥物的使用過程與不良反應(yīng)的發(fā)生具有一定程度的時(shí)間關(guān)聯(lián)性。利奈唑胺制劑說明書中指出，在臨床研究和上市后研究中均有舌變色或舌疾病這一不良反應(yīng)的發(fā)生，發(fā)生率較低。上述2 例患者分別于停用利奈唑胺2 和12 天后舌變色癥狀均有明顯改善，亦符合國外文獻(xiàn)[1-14]的相關(guān)報(bào)道。綜上所述，由利奈唑胺導(dǎo)致舌變色的可能性較大，諾氏不良反應(yīng)評(píng)估量表[15]評(píng)分為5 分，為很可能相關(guān)。

2.2 不良反應(yīng)發(fā)生機(jī)制

利奈唑胺是一種 唑烷酮類抗菌藥，主要用于多重耐藥的革蘭氏陽性菌所致的感染。其常見不良反應(yīng)為頭痛、腹瀉、惡心、嘔吐等，一般可耐受；而其嚴(yán)重不良反應(yīng)如周圍神經(jīng)和視神經(jīng)病變、乳酸酸中毒、骨髓抑制和5-羥色胺綜合征等 報(bào)道日益增多[16]。目前，利奈唑胺導(dǎo)致舌部呈黑褐色的不良反應(yīng)國內(nèi)尚未見報(bào)道，而國外文獻(xiàn)[1-14]曾報(bào)道多例使用利奈唑胺導(dǎo)致舌變色的案例，一般多見于長期（＞2 周）用藥的患者，包括成人和兒童。利奈唑胺導(dǎo)致舌部呈黑褐色是一種罕見、短暫、可逆的不良反應(yīng)，有些患者還會(huì)出現(xiàn)牙齒變色，患者一般無明顯的不適癥狀，在停藥后3 天～6 個(gè)月內(nèi)會(huì)完全恢復(fù)正常。目前發(fā)生機(jī)制尚不明確，可能與患者的生理狀態(tài)、代謝情況、機(jī)體的某種毒性反應(yīng)及攝入的某些藥物和其他外源性物質(zhì)有關(guān)。

2.3 建議

利奈唑胺導(dǎo)致舌變色這一不良反應(yīng)為該藥較少見的不良反應(yīng)，應(yīng)提醒臨床醫(yī)師引起注意，為減少舌變色的發(fā)生，建議使用利奈唑胺的患者盡量避免長期用藥，用藥過程中注意口腔護(hù)理，可使用軟毛牙刷清潔牙齒及舌表面2～3 次/d。