魏碧玉，李凌海，劉 偉

圍術(shù)期保證器官灌注、維持組織氧供需平衡、減輕重要器官缺血缺氧性損傷是加速康復(fù)的重要環(huán)節(jié)，加強術(shù)中氧供需平衡監(jiān)測，預(yù)防性使用器官保護(hù)藥物可顯著降低術(shù)后心、腎、肺、腦等重要器官損傷的發(fā)生率，改善患者預(yù)后[1]。右美托咪定具有一定劑量范圍內(nèi)“清醒鎮(zhèn)靜”、不增加阿片類藥物的呼吸抑制、抑制交感、穩(wěn)定循環(huán)等諸多優(yōu)點，在圍術(shù)期廣泛應(yīng)用。還具有抗心律失常，降低腎、肺損傷的發(fā)生率，預(yù)防術(shù)后認(rèn)知功能障礙的作用[2]，但其作用機(jī)制尚未明了，現(xiàn)將近幾年國內(nèi)外右美托咪定對心、腎、肺、腦保護(hù)作用及機(jī)制綜述如下。

1 右美托咪定的心肌保護(hù)作用

1.1 右美托咪定可抗氧化應(yīng)激和抗炎 缺血/再灌注損傷(ischemia-reperfusion injury，IRI)是指缺血缺氧導(dǎo)致細(xì)胞能量耗竭產(chǎn)生活性氧，再灌注后引發(fā)細(xì)胞凋亡級聯(lián)反應(yīng)，嚴(yán)重時造成器官衰竭，常見于器官移植、皮瓣移植、燒傷、感染性休克、止血帶反應(yīng)及體外循環(huán)下心臟直視手術(shù)[2]。研究表明，組織缺血時超氧陰離子、羥自由基、過氧化氫大量活性氧生成損傷膜磷脂，使染色體斷裂、蛋白質(zhì)功能喪失，造成組織損傷[3]；膜泵失靈鈣超載激活磷脂酶，溶解細(xì)胞膜和細(xì)胞器膜破壞細(xì)胞骨架；細(xì)胞膜降解釋放趨化因子，白細(xì)胞聚集釋放大量炎癥介質(zhì)造成血管內(nèi)皮細(xì)胞腫脹阻塞微循環(huán)障礙，加重組織缺血[4]。氧化應(yīng)激和炎癥級聯(lián)反應(yīng)是IRI中的重要環(huán)節(jié)，活性氧、Ca2+及炎癥趨化因子激活Toll樣受體4(toll-like receptor 4，TLR4)，下游的核蛋白轉(zhuǎn)錄因子(nuclear factor-κB，NF-κB)被活化后進(jìn)入細(xì)胞核與腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、白細(xì)胞介素6(interleukin 6，IL-6)等基因的啟動子結(jié)合不斷放大的炎癥反應(yīng)引發(fā)大量活性氧、Ca2+及炎癥因子積累最終造成器官衰竭[5]。

右美托咪定抗炎途徑多種多樣，研究表明[6]，右美托咪定預(yù)處理組的缺血/再灌注大鼠心肌梗死面積減少、乳酸脫氫酶活性受到抑制，TNF-α、TNF-β、IL-6水平降低以及TLR4/NF-κB表達(dá)下降，右美托咪定預(yù)處理加TLR4基因敲除組大鼠缺血/再灌注后不再發(fā)生細(xì)胞損傷，右美托咪定加TLR4過表達(dá)組大鼠中未觀察到右美托咪定對IRI心肌的保護(hù)作用，說明右美托咪定通過抑制TLR4/NF-κB通路對IRI心肌發(fā)揮抗炎作用。但是右美托咪定的作用靶點是什么，靶向TLR4抑制劑是否能為缺血/再灌注治療提供一個新方向有待進(jìn)一步研究。

在脂多糖誘導(dǎo)的膿毒癥心肌病小鼠中，右美托咪定可通過α7煙堿型膽堿受體發(fā)揮抗炎作用[7]。在肺癌根治術(shù)單肺通氣患者中，右美托咪定可通過促進(jìn)自噬作用抗炎[8]。但是在糖尿病大鼠中，以1 μg/kg/h的速度連續(xù)泵注右美托咪定4周后，大鼠自噬相關(guān)蛋白及磷酸化蛋白激酶降低，心室舒張末期壓力增加、心室收縮性增加，說明右美托咪定通過抗自噬作用抗炎[8]。右美托咪定在糖尿病大鼠心肌中對自噬作用的影響是否與右美托咪定劑量有關(guān)，仍需進(jìn)一步證實。

1.2 右美托咪定可抑制細(xì)胞凋亡 細(xì)胞凋亡的3種途徑分別是線粒體途徑、死亡受體途徑和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)途徑[9]。研究表明[10]，右美托咪定可干預(yù)線粒體和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)凋亡途徑，減少H2O2誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞死亡。當(dāng)組織缺血線粒體受損時，線粒體中細(xì)胞色素C(cytochrome C，Cyt-C)釋放激活線粒體凋亡途徑，右美托咪定通過抑制線粒體生物發(fā)生和線粒體呼吸復(fù)合體[11]，調(diào)節(jié)線粒體膜電位，降低活性氧和乳酸脫氫酶水平，抑制B細(xì)胞淋巴瘤蛋白(B-cell lymphoma-2，Bcl-2)家族中的促凋亡蛋白(bcl-2-associated X protein，Bax)而抑制線粒體介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡。此外，組織缺血缺氧細(xì)胞內(nèi)鈣超載引發(fā)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，激活內(nèi)質(zhì)網(wǎng)凋亡途徑[11]，右美托咪定通過抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)凋亡途徑下游的半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶12活性和葡萄糖調(diào)節(jié)蛋白78表達(dá)水平進(jìn)而抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)介導(dǎo)的氧化應(yīng)激和細(xì)胞凋亡。Ca2+在激活線粒體和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激中發(fā)揮了主要作用，細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度的調(diào)節(jié)主要依靠鈣調(diào)蛋白，右美托咪定是否可以調(diào)節(jié)鈣調(diào)蛋白的活性并未被指出，這一點可以為右美托咪定抗心律失常的機(jī)制提供新思路。

1.3 右美托咪定可抗心律失常 心肌缺血時K+和Ca2+失衡，異位起搏點和折返通路形成，嚴(yán)重擾亂心臟電活動，為心肌IRI后室速與室顫的發(fā)生奠定基礎(chǔ)，右美托咪定對先天性心臟病術(shù)中及術(shù)后反復(fù)發(fā)生的快速性室性心律失常的預(yù)防和治療有確切作用[12]。心臟是一個縫隙連接蛋白(connexin43，Cx43)廣泛分布的“功能合胞體”[13]，興奮傳到心房和心室，通過心肌細(xì)胞間的Cx43傳遍整個心房和心室，引起心房、心室收縮。右美托咪定可通過抑制Cx43的減少和排列紊亂而抑制心肌細(xì)胞間失偶聯(lián)，從而發(fā)揮抗心律失常的作用。右美托咪定預(yù)處理的缺血/再灌注大鼠心律失常比例降低且心律失?；謴?fù)時間縮短，免疫組化染色右美托咪定組心肌細(xì)胞Cx43分布均勻，數(shù)量多，結(jié)構(gòu)完整。而且L型鈣通道和鈉鈣交換體在心臟電活動中發(fā)揮重要作用[14]，右美托咪定可通過下調(diào)L型鈣通道和鈉鈣交換體的表達(dá)減弱鈣離子進(jìn)入心肌細(xì)胞從而抗心律失常。

2 右美托咪定的腎保護(hù)作用

2.1 右美托咪定可抗氧化應(yīng)激和抗炎 腎臟血流豐富，側(cè)枝循環(huán)少，需氧量高，腎功能儲備少，所以手術(shù)失血、麻醉抑制、高血壓和糖尿病均可使腎臟成為缺血/再灌注易受累的器官。研究表明，右美托咪定通過激活磷脂酰肌醇3/蛋白激酶B/絲氨酸蘇氨酸蛋白激酶(phosphoinositide 3-kinase/protein kinase B/mammalian target of rapamycin,PI3K/AKT/mTOR)信號通路上調(diào)缺氧誘導(dǎo)因子表達(dá)和調(diào)節(jié)泛素連接酶磷酸化而減少缺氧誘導(dǎo)因子降解對H2O2誘導(dǎo)的人腎小管上皮細(xì)胞發(fā)揮保護(hù)作用[15]。右美托咪定預(yù)處理毒性鏈脲霉素糖尿病大鼠可降低炎癥小體NLRP3(NACHT、LRR and PYD domains-containing protein 3)，半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶1、IL-1β、AKT、細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶(extracellular signal-regulated kinase,ERK)水平，但是在缺血/再灌注后給予右美托咪定降低炎癥小體NLRP3的效果差，機(jī)制可能是右美托咪定通過抑制P38絲裂原活化蛋白激酶和硫氧還原蛋白的表達(dá)減輕毒性鏈脲霉素糖尿病大鼠缺血/再灌注導(dǎo)致的急性腎損傷[16]。此外，右美托咪定能抑制腎素-血管緊張素系統(tǒng)，增加腎血流，顯著降低大鼠右腎切除術(shù)手術(shù)開始、缺血后15 min、再灌注后15 min、手術(shù)后6 h血漿中性粒細(xì)胞凝膠蛋白酶載脂蛋白[17],在腎缺血早期發(fā)揮保護(hù)作用，減少腎缺血急性腎小管壞死的發(fā)生率。

右美托咪定可通過抗氧化應(yīng)激、抗炎、抗交感活性和抑制細(xì)胞凋亡等多種途徑發(fā)揮腎臟保護(hù)作用，從減輕缺血/再灌注誘導(dǎo)的急性腎損傷和慢性腎功能衰竭，改善腎小管間質(zhì)纖維化、減少管狀細(xì)胞的衰老和降低衰老相關(guān)標(biāo)志物p53、p21與p16基因表達(dá)等方面[18]具有重大意義。

2.2 右美托咪定可促進(jìn)保護(hù)性蛋白合成 右美托咪定結(jié)合α2b受體刺激腎遠(yuǎn)曲小管細(xì)胞產(chǎn)生三磷酸肌醇活化蛋白激酶C(protein kinase C,PKC),PKC激活細(xì)胞內(nèi)器官保護(hù)的信號通路，打開肌纖維膜和線粒體上的三磷酸腺苷(adenosine triphosphate,ATP)敏感的K+通道，并通過基因轉(zhuǎn)錄促進(jìn)保護(hù)性細(xì)胞蛋白合成[19]。

3 右美托咪定的肺保護(hù)作用

缺血/再灌注肺損傷常見于肝腎移植手術(shù)，體外循環(huán)心臟直視手術(shù)，體外膜肺氧合。心、肝、腦等缺血再灌注后，釋放大量的炎癥因子可造成肺水腫，通氣血流比值失調(diào)，右美托咪定可能通過抑制TLR4/NF-κB信號通路降低血漿中炎性介質(zhì)水平，減輕肺水腫，增加肺順應(yīng)性，降低肺損傷評分[20]。右美托咪定一方面通過抑制高遷移率族蛋白B1介導(dǎo)的TLR4/NF-κB和PI3K/AKT/mTOR途徑，另一方面通過微RNA381靶向減弱脂多糖誘導(dǎo)的急性肺損傷[21]，從而減輕內(nèi)毒素脂多糖造成的急性肺損傷。

臨床中大潮氣量高濃度氧不僅不會提高患者氧合，還會造成急性肺水腫。右美托咪定通過抑制氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)、肺上皮細(xì)胞凋亡和NLRP3炎性體的激活減輕急性肺損傷，所以右美托咪定鎮(zhèn)靜適用于長期使用呼吸機(jī)進(jìn)行氧療的患者[22]。

4 右美托咪定的腦保護(hù)作用

4.1 右美托咪定可抗氧化應(yīng)激和抗炎 小膠質(zhì)細(xì)胞M1表型與炎癥反應(yīng)有關(guān)，M2表型可抗炎，在腦缺氧、外傷時，神經(jīng)炎癥和小膠質(zhì)細(xì)胞密切相關(guān)。右美托咪定可抑制小膠質(zhì)細(xì)胞活化發(fā)揮腦保護(hù)作用，改造M1表型小膠質(zhì)細(xì)胞到M2表型小膠質(zhì)細(xì)胞而發(fā)揮抗炎作用[23]。右美托咪定還可通過抑制細(xì)胞癌基因FOS下游的c-Fos/NLRP3/caspase-1傷害性凋亡通路抑制LPS和ATP誘導(dǎo)的小膠質(zhì)細(xì)胞炎癥級聯(lián)反應(yīng)[24]。

在新生大鼠腦缺血/再灌注模型中，神經(jīng)保護(hù)作用與抑制腦TLR4/NF-κB和細(xì)胞間粘附分子在腦組織的表達(dá)有關(guān)，進(jìn)而抑制氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)使海馬CA3區(qū)細(xì)胞凋亡減少，TLR4表達(dá)降低[25]。

4.2 右美托咪定可抗凋亡 PI3K/AKT信號通路在調(diào)控細(xì)胞代謝、生長、凋亡和轉(zhuǎn)錄方面均有重要作用，也是右美托咪定抗凋亡的主要作用靶點[26]。大量研究證明，右美托咪定具有神經(jīng)保護(hù)活性，在缺氧誘導(dǎo)的神經(jīng)毒性神經(jīng)元模型中，右美托咪定通過抑制還原型輔酶Ⅱ介導(dǎo)的氧化應(yīng)激，抑制細(xì)胞內(nèi)鈣超載，改善線粒體功能降低Cyt-C，從而抑制線粒體Cyt-C誘導(dǎo)蛋白酶凋亡通路[24]。右美托咪定可激動α2受體，通過G蛋白偶聯(lián)受體激活ERK1/2和PI3K/AKT信號通路以及下游的GSK-3β的磷酸化，治療暴露于缺血/再灌注的大鼠,可顯著減輕因小鼠大腦中動脈閉塞引起的大腦半球IRI而導(dǎo)致的腦梗死、腦水腫、還能降低海馬CA1區(qū)和皮質(zhì)神經(jīng)元的凋亡，降低神經(jīng)功能損傷評分[25]。氯胺酮能顯著降低神經(jīng)干細(xì)胞的存活率和增殖，增加細(xì)胞凋亡。右美托咪定預(yù)處理防止氯胺酮誘導(dǎo)的神經(jīng)干細(xì)胞損傷，以劑量依賴性的方式降低其凋亡，提高了小鼠的存活率和增殖能力[24]。

右美托咪定通過促進(jìn)抗凋亡基因Mdm-2(murine double minute 2)和Bcl-2的表達(dá)減小線粒體膜的通透性使Cyt-C、凋亡誘導(dǎo)因子等釋放減少，通過抑制線粒體凋亡途徑激活減少神經(jīng)元凋亡[26]。右美托咪定可通過PERK-CHOP-Caspase-11(RNA-like endoplasmic reticulum kinase-Caspase-11)依賴的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)凋亡途徑抑制腦IRI，使內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激相關(guān)凋亡通路蛋白表達(dá)減少，細(xì)胞凋亡明顯減少[27]。

4.3 右美托咪定改善術(shù)后認(rèn)知功能 術(shù)后認(rèn)知功能障礙(postoperative cognitive dysfunction,POCD)發(fā)生在20%～50%的術(shù)后患者中，血管疾病和心力衰竭的老年患者發(fā)病率較高[24]。此外，POCD與許多負(fù)面結(jié)果相關(guān)，如住院時間延長、住院率增加、患者死亡率增加，不利于患者術(shù)后康復(fù)。右美托咪定通過加強鎮(zhèn)靜減輕焦慮、加強鎮(zhèn)痛、增加舒適感而減弱應(yīng)激反應(yīng)，兒茶酚胺，胰高血糖素和糖皮質(zhì)激素分泌減少，炎癥生物標(biāo)記物IL-1β、TNF-α合成釋放受到抑制，同時促進(jìn)腦源性生長因子和血管內(nèi)皮生長因子生成，從而阻斷POCD的發(fā)生[28]。有研究表明，在自閉癥大鼠全身麻醉中，右美托咪定顯著優(yōu)于丙泊酚，注射鎮(zhèn)靜劑右美托咪定后，自閉癥大鼠失去反射的時間少于丙泊酚，麻醉后恢復(fù)反射的時間長于丙泊酚，且海馬區(qū)γ-氨基丁酸A抑制性受體表達(dá)減少，興奮性受體N-甲基-D-天冬氨酸受體表達(dá)增多[29]。右美托咪定可能用于自閉癥的治療，且作用靶點的研究為自閉癥的治療提供一個新方向。

5 結(jié)語

近年來，右美托咪定的器官保護(hù)作用及機(jī)制日益明確，圍術(shù)期的使用越來越廣泛，其主要通過減輕圍術(shù)期器官IRI及抑制手術(shù)操作造成的氧化應(yīng)激進(jìn)行器官保護(hù)。右美托咪定作為圍術(shù)期的“萬能藥”，作者期待發(fā)現(xiàn)更新的靶點，更明確的機(jī)制，對患者的快速康復(fù)及遠(yuǎn)期預(yù)后產(chǎn)生長足效應(yīng)。