綜述 審校

上尿路上皮癌（upper urinary tract urothelial carcinoma，UTUC）是臨床上較為少見的尿路上皮腫瘤，在所有尿路上皮腫瘤中占5%～10%［1］。根治性腎輸尿管切除術(shù)（radical nephroureterectomy，RNU）聯(lián)合膀胱袖狀切除是治療的金標(biāo)準(zhǔn)。有文獻(xiàn)報道，UTUC易早期轉(zhuǎn)移至局部淋巴結(jié)，發(fā)生率為20%～30%［2］。隨著腫瘤分期的增加，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（lymph node metastasis，LNM）的風(fēng)險相應(yīng)提高［3］。已有研究證實，對肌層浸潤性膀胱癌患者行淋巴結(jié)清掃術(shù)（lymph node dissection，LND）可顯著改善患者預(yù)后，基于此理論及實踐基礎(chǔ)，在臨床上推薦對膀胱尿路上皮癌患者行LND［4］。相比較而言，在UTUC治療中LND的施行仍存在爭議，是全世界泌尿外科醫(yī)師爭論的焦點。本文將就LND在UTUC的治療作用及研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 LND對UTUC患者預(yù)后影響及選擇標(biāo)準(zhǔn)

1.1 LND對UTUC患者預(yù)后影響

淋巴結(jié)是UTUC常見的轉(zhuǎn)移部位，LNM多與UTUC不良預(yù)后相關(guān)。LND作為一種診療相結(jié)合的手段，可提供準(zhǔn)確的腫瘤分期證據(jù)，使患者的風(fēng)險分層和治療策略更加有據(jù)可循，因此通過LND了解淋巴結(jié)狀態(tài)十分必要。研究顯示，UTUC患者出現(xiàn)LNM的可能性高達(dá)30%［5-6］。Nazzani等［7］研究共納入2 098例行RNU聯(lián)合LND的UTUC患者，發(fā)現(xiàn)在646例LNM患者中，輸尿管腫瘤的LNM發(fā)生率為23.6%、腎盂腫瘤為36.5%，對不同腫瘤分期的分析結(jié)果提示T1、T2、T3、T4期LNM率分別為9.6%、18.0%、38.7%、63.9%。該研究采用Cox回歸模型進(jìn)行多因素生存分析顯示，LNM與較高的腫瘤特異性死亡（cancer specific mortality，CSM）率相關(guān)。Yoo等［8］研究發(fā)現(xiàn)，有12%術(shù)前未發(fā)現(xiàn)LNM證據(jù)的UTUC患者，術(shù)后病理證實存在LNM。因此，UTUC患者行RNU聯(lián)合LND不僅可改善預(yù)后，還可能清除有潛在轉(zhuǎn)移風(fēng)險的淋巴結(jié)。

研究顯示，從2004年至2015年，UTUC 患者行LND 的比例明顯增加，表明泌尿外科醫(yī)師對LND 重要性的認(rèn)識逐漸增加［9］。有研究發(fā)現(xiàn)，RNU時行腹膜后LND 患者的腫瘤特異性生存（cancer specific survival，CSS）率顯著高于未行LND者，并發(fā)現(xiàn)腫瘤分期為T2期及以上UTUC患者的CSS提高顯著，提示LND是提高患者CSS 的獨立預(yù)測因子，可改善患者預(yù)后［10-11］。Zhai 等［9］研究發(fā)現(xiàn)，在7 278 例行RNU 的UTUC 患者中，LND 可提高不同腫瘤分期，尤其是T3～T4 期患者的總生存（overall survival，OS）率和CSS 率。盡管有研究認(rèn)為，LND 對UTUC 的治療作用仍不明顯［12］，但考慮到LNM 作為UTUC 患者預(yù)后不良的因素之一，且其發(fā)生率與腫瘤分期呈正相關(guān)，因此對腫瘤分期為T2期及以上的UTUC 患者實施LND值得推薦。

1.2 LND選擇標(biāo)準(zhǔn)

尿路上皮腫瘤細(xì)胞具有復(fù)雜的生物學(xué)行為，易復(fù)發(fā)、浸潤和轉(zhuǎn)移等特點使其總體預(yù)后較差，而目前對于UTUC患者的早期診斷較為困難，因此明確的診斷結(jié)果對于術(shù)前評估是否行LND具有重要的指導(dǎo)意義。隨著影像學(xué)檢查的發(fā)展，多層螺旋CT 尿路成像（multidetector CT mrography，MDCTU）對于上尿路腫瘤的檢出具有最高的準(zhǔn)確性，可早期發(fā)現(xiàn)UTUC患者是否合并LNM［13］。核磁共振尿路造影（MR urography，MRU）可用于對放射及造影劑有禁忌證的患者，其掃描結(jié)果能清晰顯示腫瘤浸潤深度和LNM 情況，靈敏度最高可達(dá)75%［14］。UTUC 患者的術(shù)前LNM 檢出，可為臨床醫(yī)師提供更可靠的LND 依據(jù)。但歐洲泌尿外科協(xié)會（EAU）指南尚未明確UTUC 患者行LND 的指征［15］?？傊?，結(jié)合以上研究，LND 幾乎適合所有LNM患者，特別是對于腫瘤分期為T2期及以上的UTUC患者，無論術(shù)前影像學(xué)檢查是否提示淋巴結(jié)增大，只要未發(fā)現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移證據(jù)，在不增加手術(shù)并發(fā)癥的情況下，LND 是值得推薦的，外科醫(yī)生可基于此靈活選擇。

2 LND的可行性及切除范圍和數(shù)量

2.1 LND的可行性

一項前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，LND 有助于對腫瘤分期的明確診斷和指導(dǎo)治療，同時其可行性和安全性也得到證實［16］。雖然LND 增加總體手術(shù)時間，并且操作中可能造成對臨近血管的損傷，導(dǎo)致圍術(shù)期風(fēng)險的增加［8］，但LND 并未增加UTUC 患者圍術(shù)期風(fēng)險。Abe 等［16］研究顯示，術(shù)中UTUC 患者行LND 導(dǎo)致1 例血管損傷和1 例胰腺損傷，并在直視下予以修復(fù)。Rao等［17］的研究報道，2例術(shù)中腸道有相關(guān)損傷，但術(shù)后未形成嚴(yán)重后遺癥。Moschini 等［18］研究認(rèn)為，行RNU 聯(lián)合LND 的UTUC 患者的圍術(shù)期結(jié)果和并發(fā)癥，與單純行RNU 的UTUC 患者進(jìn)行比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。因此，無明確手術(shù)禁忌證的患者，由經(jīng)驗豐富的醫(yī)師實施LND 后，相關(guān)的圍手術(shù)期并發(fā)癥出現(xiàn)是允許的。

2.2 LND清掃范圍及數(shù)量

2.2.1 LND 清掃范圍 UTUC 的淋巴回流路徑主要取決于腫瘤起源和位置，起源和位置的不同，造成LND 范圍也不相同［19］。根據(jù)淋巴回流路徑，可將UTUC淋巴結(jié)清掃范圍分為腎盂及輸尿管上段、輸尿管中段、輸尿管下段。1）腎盂及輸尿管上段：左側(cè)淋巴主要回流入主動脈左側(cè)周圍淋巴結(jié)，包括位于腸系膜上動脈和膈之間的主動脈前、后方淋巴結(jié)；右側(cè)淋巴主要回流入下腔靜脈周圍、主動脈下腔靜脈之間和主動脈右側(cè)淋巴結(jié)。2）輸尿管中段：左側(cè)輸尿管淋巴回流主要至主動脈左側(cè)周圍淋巴結(jié)，右側(cè)輸尿管淋巴回流主要至下腔靜脈周圍和主動脈下腔靜脈之間淋巴結(jié)。3）輸尿管下段：淋巴回流主要至髂內(nèi)外和髂總淋巴結(jié)。Kondo 等［20］對42 例有LNM 的UTUC 患者分析發(fā)現(xiàn)，右腎盂和右輸尿管上部2/3 腫瘤的LNM 范圍更廣，其中LNM 不僅可至腹主動脈旁，而且還可至下腔靜脈后。該研究還發(fā)現(xiàn)，左腎盂和左輸尿管上部2/3 腫瘤LNM 僅至腎門和腹主動脈旁，輸尿管下1/3 腫瘤的LNM 局限于盆腔內(nèi)，與腫瘤左右側(cè)無關(guān)。Kondo等［21］進(jìn)一步研究提出，左輸尿管上部2/3和兩側(cè)輸尿管下1/3腫瘤的LNM可分別至主動脈分叉處和骶前。目前，關(guān)于LND 范圍的研究尚少，結(jié)論依然存在爭議，但在保證手術(shù)安全性的前提下，一定程度地擴(kuò)大LND范圍可能為UTUC患者帶來更多獲益。

2.2.2 LND 的淋巴結(jié)清掃數(shù)量 研究發(fā)現(xiàn)，通過增加清掃淋巴結(jié)數(shù)量可改善患者預(yù)后，淋巴結(jié)清掃數(shù)量與預(yù)后相關(guān)［22］。Yoo等［8］研究評估了對術(shù)前未發(fā)現(xiàn)LNM 的UTUC 患者行LND 是否影響患者的預(yù)后。該研究結(jié)果顯示，行LND 的淋巴結(jié)清掃數(shù)量中位數(shù)為7，已足以可改善患者的預(yù)后，并建議若行LND 應(yīng)盡可能清掃更多的淋巴結(jié)，一項LND 的前瞻性研究也支持該結(jié)論［16］。Zhai 等［9］研究發(fā)現(xiàn)，UTUC 的腫瘤分期為T3～T4期患者，淋巴結(jié)清掃數(shù)量為4枚或4枚以上時，對改善患者OS 和CSS 具有優(yōu)勢。Zareba 等［23］研究發(fā)現(xiàn)，LND清掃較多的淋巴結(jié)可提高UTUC患者OS，淋巴結(jié)每清掃5 枚，風(fēng)險比（HR）降低6%。但LND 清掃淋巴結(jié)數(shù)量的多少并不能評判淋巴結(jié)清掃的完整程度，只有在明確的LND 范圍內(nèi)進(jìn)行淋巴結(jié)清掃，才能保證淋巴結(jié)清掃的完整性，從而優(yōu)化病理結(jié)果。

3 術(shù)式選擇及術(shù)后輔助放化療

3.1 術(shù)式選擇

雖然UTUC治療以微創(chuàng)手術(shù)為代表的腹腔鏡根治性腎輸尿管切除（laparoscopic nephroureterectomy，LNU）逐漸取代開放式根治性腎輸尿管手術(shù)（open nephroureterectomy，ONU），近年來機(jī)器人輔助腎輸尿管切除術(shù)（robot assisted nephroureterectomy，RANU）也在世界范圍內(nèi)陸續(xù)開展，但無論何種術(shù)式，實施RNU聯(lián)合LND比例仍較低。研究指出，LNU較ONU或RANU聯(lián)合行LND的可能性較小，而RANU聯(lián)合LND比例最高，并且RANU聯(lián)合LND時LND的范圍更大，原因可能是RANU機(jī)械手臂的靈活性提供了更強(qiáng)的操作性，更加徹底地行LND能較輕易實現(xiàn)［16］。該研究還發(fā)現(xiàn)，LNU相反難以徹底地行LND，原因可能是由于較長的操作時間及伴隨的技術(shù)問題和困難。Lenis等［24］研究發(fā)現(xiàn)，比較LNU、ONU和RANU術(shù)式對LND的UTUC患者的預(yù)后影響差異無統(tǒng)計學(xué)意義?？傊捎煤畏N術(shù)式行LND需根據(jù)術(shù)者經(jīng)驗及手術(shù)設(shè)備擇優(yōu)進(jìn)行。

3.2 術(shù)后輔助放化療

在UTUC 患者治療中，輔助放療（adjuvant radiotherapy，ART）一直存在爭議［25］。研究報道，ART可降低高危UTUC患者的局部復(fù)發(fā)和膀胱復(fù)發(fā)，但對患者OS無顯著影響［26］。Chen等［27］研究認(rèn)為，單獨行ART并不能提升UTUC患者的OS，但聯(lián)合輔助化療可改善晚期的UTUC患者預(yù)后。多項研究結(jié)果證實，LND術(shù)后輔助放化療并未改善患者的整體預(yù)后，但對于提升LNM的UTUC患者的OS和CSS有一定幫助［28-30］。

4 結(jié)語

UTUC 患者行RNU 聯(lián)合LND 治療價值的研究雖仍存在爭議，但依然在繼續(xù)，越來越多的研究對腫瘤分期為T2 及以上患者行RNU 聯(lián)合LND 的價值持肯定態(tài)度。目前，UTUC 患者行RNU 時是否聯(lián)合LND取決于外科醫(yī)師的治療理念，因而不同中心甚至同一中心不同醫(yī)師的判定標(biāo)準(zhǔn)存在較大差異。有關(guān)LND 的切除范圍和數(shù)量的研究正在開展，期待有更多的前瞻性研究可充分解決LND的標(biāo)準(zhǔn)化范圍和最佳切除數(shù)量等問題，針對UTUC 患者行個體化RNU聯(lián)合LND，及術(shù)后基于淋巴結(jié)狀態(tài)行輔助放化療。