陳策，鄭麗丹，謝作良，黃子夜，土文珍，林崇光

本調(diào)查的局限性：

（1）由于樣本量的限制，未能對聯(lián)合用藥中的各藥物劑量進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，難以得出各種藥物組合的推薦劑量。（2）大部分的用藥劑量均是維持期，調(diào)整（包括增加和減少）用藥劑量的情況較少，難以統(tǒng)計(jì)。（3）未調(diào)查門診患者，主要原因是門診患者的用藥靠患者及家屬執(zhí)行，服藥依從性和穩(wěn)定性差，醫(yī)生對患者的治療方向把握不及住院患者，會影響對用藥情況和不良反應(yīng)的了解。

雙相情感障礙（bipolar disorder，BPD）是一種高致殘的重性精神障礙，其突出的臨床特點(diǎn)是早年發(fā)病、頻繁復(fù)發(fā)、慢性病程、存在較高的共病及自殺風(fēng)險。我國于2006年先后制定出《臨床診療指南（精神病學(xué)分冊）》及《雙相障礙防治指南》供臨床醫(yī)生使用［1-2］。而這些指南的編制有很大一部分是基于國外的臨床調(diào)查數(shù)據(jù)，國內(nèi)的調(diào)查數(shù)據(jù)較少。司天梅等［3］在2006年就對我國10個省市的BPD用藥情況進(jìn)行了橫斷面調(diào)查，但未包括浙江省。其指出BPD主要以聯(lián)合治療為主，但未統(tǒng)計(jì)藥物產(chǎn)生的不良反應(yīng)情況。本研究就溫州地區(qū)BPD的臨床特征和診治用藥情況進(jìn)行橫斷面調(diào)查，一方面彌補(bǔ)溫州地區(qū)這一資料的空白；另一方面了解溫州地區(qū)精神科醫(yī)生對BPD患者的診治情況，以提高溫州地區(qū)精神科醫(yī)生對BPD患者的診治水平。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2017年5月15—19日在溫州地區(qū)精神疾病?？漆t(yī)院或者綜合醫(yī)院神經(jīng)或精神科住院的BPD患者為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合國際疾病分類第10次修訂版（international classification of diseases，ICD-10）［4］精神和行為障礙分類中BPD診斷標(biāo)準(zhǔn)（由主治醫(yī)師以上醫(yī)生確診）；（2）接受精神藥物治療的患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并乙醇或藥物依賴、神經(jīng)癥、人格障礙、腦器質(zhì)性疾病、軀體疾病的BPD患者。

1.2 樣本量的確定 依據(jù)溫州市統(tǒng)計(jì)局的數(shù)據(jù)，2017年溫州地區(qū)（包括4個市轄區(qū)，5個縣和2個縣級市）總?cè)丝跀?shù)為921.5萬人，根據(jù)溫州地區(qū)精神衛(wèi)生防治辦公室統(tǒng)計(jì)的數(shù)據(jù)，溫州地區(qū)精神衛(wèi)生疾病的檢出率為0.4%，期望調(diào)查的精確率達(dá)到1%，由此所需樣本量為150人左右。

1.3 方法 采用橫斷面隨機(jī)抽樣調(diào)查的方法，于2017年5月15—19日在溫州地區(qū)隨機(jī)抽取的各級醫(yī)院（包括3家精神疾病?？漆t(yī)院：1家三級乙等醫(yī)院、1家二級甲等醫(yī)院、1家二級乙等醫(yī)院，7家綜合醫(yī)院：2家三級甲等醫(yī)院、1家三級乙等醫(yī)院、2家二級甲等醫(yī)院、2家二級乙等醫(yī)院）的神經(jīng)/精神科當(dāng)日在值醫(yī)生發(fā)放自制的BPD患者情況調(diào)查表。調(diào)查表為混合式，內(nèi)容包括患者基本信息（包括性別、年齡、職業(yè)、家族史、受教育程度，內(nèi)容不涉及患者姓名等能辨別其身份的信息）、初次發(fā)病年齡、確定診斷年齡、距離首次診斷的時間、初次發(fā)病狀態(tài)、使用的藥物、用藥劑量、目前存在的不良反應(yīng)和下一步的用藥計(jì)劃。醫(yī)生客觀記錄負(fù)責(zé)的患者的相關(guān)信息。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件對所有資料進(jìn)行整理和分析，對所得結(jié)果進(jìn)行描述性統(tǒng)計(jì)。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 共發(fā)放調(diào)查問卷150份，回收有效問卷127份，問卷有效回收率為84.7%。127例患者中，男72例（56.7%），女55例（43.3%）；年齡16～81歲，平均年齡（43.6±14.6）歲；職業(yè)：商業(yè)15例（11.8%）、農(nóng)民11例（8.7%）、工人9例（7.1%）、事業(yè)單位工作4例（3.1%）、保安3例（2.4%）、司機(jī)2例（1.6%）、無工作83例（65.3%）；家族史：陽性7例（5.5%）、陰性120例（94.5%）；受教育程度：小學(xué)44例（34.6%）、初中45例（35.4%）、高中/中專19例（15.0%）、大專/本科16例（12.6%）、本科以上3例（2.4%）。

2.2 發(fā)病與診斷情況 初次發(fā)病年齡8～56歲，8～13歲8例（6.3%），14～19歲37例（29.1%），20～29歲46例（36.2%），30～56歲36例（28.4%）；確定診斷年齡8～78歲；距離首次診斷的時間1個月～33年。初次發(fā)病狀態(tài)：躁狂發(fā)作80例（63.0%），其中男48例（37.8%），女32例（25.2%）；抑郁發(fā)作35例（27.6%），其中男14例（11.0%），女21例（16.5%）；輕躁狂發(fā)作9例（7.1%），均為男性；混合發(fā)作1例（0.8%），為女性；其他2例（1.6%）。首復(fù)發(fā)：首發(fā)26例（20.5%），復(fù)發(fā)101例（79.5%）。

2.3 藥物使用及不良反應(yīng)情況 127例患者共使用藥物305頻次，其中使用丙戊酸鹽（包括丙戊酸鈉和丙戊酸鎂）91頻次（29.8%），碳酸鋰55頻次（18.0%），奧氮平40頻次（13.1%），氯氮平13頻次（4.3%），利培酮7頻次（2.3%），拉莫三嗪6頻次（2.0%），卡馬西平/奧卡西平5頻次（1.6%），艾司西酞普蘭、阿立哌唑各3頻次（1.0%），阿普唑侖、度洛西汀、氯丙嗪、哈利多針和氯硝西泮各1頻次（0.3%）（見表1）。127例患者中，只有3例采用單一用藥，其中2例為喹硫平，1例為碳酸鋰，使用2種藥物聯(lián)合作用的有77例（60.6%），使用3種藥物聯(lián)合作用的有40例（31.5%），使用4種藥物聯(lián)合作用的有7例（5.5%）（見表2）。

不良反應(yīng)方面，肥胖41例（32.3%），便秘32例（25.2%），過度鎮(zhèn)定13例（10.2%），肝功能異常11例（8.7%），流涎7例（5.5%），震顫6例（4.7%），泌乳素升高4例（3.2%），坐立不安3例（2.4%），頭暈2例、心電圖異常各2例（1.6%），高糖高脂血癥、甲狀腺功能減退、口干、粒細(xì)胞減少、腎功能異常、食欲差各1例（0.8%），無不良反應(yīng)42例（33.1%）。各不良反應(yīng)的藥物組合情況見表3。對使用最多的2種2代抗精神病藥物（喹硫平和奧氮平）和2種心境穩(wěn)定劑（丙戊酸鹽和碳酸鋰）組合的不良反應(yīng)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，發(fā)現(xiàn)喹硫平與2種心境穩(wěn)定劑的組合共計(jì)39例，其中無不良反應(yīng)18例，會出現(xiàn)11種不良反應(yīng)，而奧氮平和2種心境穩(wěn)定劑的組合共計(jì)22例，其中無不良反應(yīng)6例，出現(xiàn)7種不良反應(yīng)，具體情況見表4。

127例中，用藥在維持階段的有107例，需要進(jìn)行用藥調(diào)整的有4例，需要增加用藥的有1例，需要減少用藥的有15例。各種藥物在不同階段的平均用量情況見表5。

3 討論

3.1 基本情況 本次調(diào)查中男性占56.7%，女性占43.3%，男女比例為1.31∶1。司天梅等［3］在2006年對BPD的住院患者調(diào)查中，男性占60.34%，女性占38.98%，男女比例為1.55∶1。據(jù)國家統(tǒng)計(jì)局2018年公布的結(jié)果，2016年我國的男女比例為1.05∶1［5］。而 BELLIVIER 等［6］和 OEDEGAARD 等［7］對歐美的調(diào)查中均是女性占比較大。引起我國這一特殊現(xiàn)象的原因，一方面是我國男性比例偏重。另一方面，根據(jù)本次調(diào)查結(jié)果，女性以抑郁癥狀為主，男性以躁狂癥狀為主。而人們對躁狂癥狀比較容易識別并引起重視，常忽略抑郁癥狀，因此送來就醫(yī)的躁狂發(fā)作的患者較多，同時躁狂癥狀比抑郁癥狀更易被醫(yī)護(hù)人員識別。這可能是另一個男性比例大于女性比例的原因之一?？梢?，我國的BPD發(fā)病情況與其他國家不同；同時說明溫州地區(qū)BPD的識別還處于以癥狀判斷的階段，因此應(yīng)該大力推廣更多的客觀性檢測技術(shù)來完善BPD的診斷。

表1 BPD患者組合用藥情況〔n（%），n=127〕Table 1 Pharmacological agents combinations for patients with bipolar disorder

表2 BPD患者組合用藥分類〔n（%），n=127〕Table 2 Classification of pharmacological agents combinations for patients with bipolar disorder

表4 2代抗精神病藥物和心境穩(wěn)定劑組合的不良反應(yīng)統(tǒng)計(jì)〔n（%），n=53〕Table 4 Adverse drug reactions of the combination of the second generation of antipsychotics and mood stabilizer

有研究發(fā)現(xiàn)，如果父母一方患有雙相Ⅰ型障礙，其子女有25%的機(jī)會患心境障礙，由此可以推斷出家族史陽性的比例應(yīng)該較高［8］。司天梅等［3］的調(diào)查中，有家族史的比例占22.7%，而本研究只有5.5%。較低的原因主要是溫州地區(qū)的醫(yī)療條件在改革開放后才有了較快發(fā)展，之前對父輩的精神疾病識別僅限于精神分裂癥等有明顯精神癥狀的情況。同時一些不明顯的精神癥狀不易被家屬察覺，也不易引起家屬重視，導(dǎo)致本次調(diào)查中的陽性率偏低。此外，醫(yī)生詢問病史時的技巧及對家屬描述內(nèi)容的敏感度低也可能導(dǎo)致陽性率過低，可對此進(jìn)行深入調(diào)查以明確醫(yī)生詢問病史的技巧對疾病診斷率的影響。

表3 各不良反應(yīng)的藥物組合情況（例）Table 3 Adverse drug reactions of pharmacological agents combinations

喹硫平+丙戊酸鈉/緩釋劑型 2喹硫平+拉莫三嗪 3喹硫平+利培酮+丙戊酸鈉/緩釋劑型 2喹硫平+碳酸鋰+丙戊酸鎂/緩釋劑型 1喹硫平+碳酸鋰+拉莫三嗪 1喹硫平+碳酸鋰 1喹硫平 1氯氮平+奧氮平+碳酸鋰 1氯氮平+丙戊酸鎂/緩釋劑型+卡馬西平/奧卡西平1氯氮平+喹硫平+丙戊酸鎂/緩釋劑型 1氯氮平+喹硫平+碳酸鋰+丙戊酸鈉 1氯氮平+碳酸鋰+卡馬西平/奧卡西平 2氯氮平+碳酸鋰 1過度鎮(zhèn)定 奧氮平+丙戊酸鎂/緩釋劑型 1奧氮平+丙戊酸鈉/緩釋劑型 1奧氮平+喹硫平+碳酸鋰 1奧氮平+碳酸鋰+丙戊酸鎂/緩釋劑型 1喹硫平+丙戊酸鎂/緩釋劑型 2喹硫平+碳酸鋰+丙戊酸鎂/緩釋劑型 2利培酮+碳酸鋰 1氯氮平+奧氮平+碳酸鋰 1氯氮平+奧氮平 1氯氮平+碳酸鋰+卡馬西平/奧卡西平 1碳酸鋰+丙戊酸鎂/緩釋劑型 1肝功能異常 奧氮平+喹硫平+碳酸鋰+丙戊酸鈉/丙戊酸鎂 2奧氮平+碳酸鋰+丙戊酸鈉/緩釋劑型 1奧氮平+碳酸鋰 3喹硫平+丙戊酸鎂/緩釋劑型+拉莫三嗪 1喹硫平+丙戊酸鈉/緩釋劑型 1喹硫平+碳酸鋰+丙戊酸鎂/緩釋劑型 1喹硫平 1氯丙嗪+碳酸鋰+丙戊酸鈉/緩釋劑型 1流涎 奧氮平+碳酸鋰+丙戊酸鎂/緩釋劑型 1喹硫平+丙戊酸鎂/緩釋劑型 2喹硫平+利培酮+丙戊酸鈉/緩釋劑型 1氯氮平+奧氮平 1氯氮平+碳酸鋰+丙戊酸鎂/緩釋劑型 1氯氮平+碳酸鋰+卡馬西平/奧卡西平 1震顫 奧氮平+丙戊酸鎂/緩釋劑型+碳酸鋰 1奧氮平+碳酸鋰 2喹硫平+丙戊酸鈉/緩釋劑型 1喹硫平+碳酸鋰+丙戊酸鎂/緩釋劑型 1氯氮平+喹硫平+丙戊酸鎂/緩釋劑型 1泌乳素升高 奧氮平+丙戊酸鈉/緩釋劑型+阿普唑侖 1喹硫平+丙戊酸鎂/緩釋劑型+哈利多針 1喹硫平+丙戊酸鎂/緩釋劑型+氯硝西泮 1利培酮+丙戊酸鎂/緩釋劑型 1坐立不安 奧氮平+碳酸鋰 1喹硫平+丙戊酸鈉/緩釋劑型 1喹硫平+碳酸鋰 1頭暈 喹硫平+丙戊酸鈉/緩釋劑型 1喹硫平+利培酮+丙戊酸鈉/緩釋劑型 1心電圖異常 奧氮平+喹硫平+碳酸鋰+丙戊酸鈉/丙戊酸鎂 1奧氮平+碳酸鋰 1高糖高血脂癥喹硫平+丙戊酸鈉/緩釋劑型 1口干 喹硫平+碳酸鋰 1粒細(xì)胞減少 喹硫平+丙戊酸鈉/緩釋劑型 1腎功能異常 喹硫平+卡馬西平/奧卡西平 1食欲差 喹硫平+碳酸鋰+丙戊酸鎂/緩釋劑型 1喹硫平+丙戊酸鈉/緩釋劑型 1甲狀腺功能減退

表5 各藥物在不同階段的平均用量Table 5 The average dosage of each drug in different phases of treatment

3.2 發(fā)病與診斷情況 對發(fā)病年齡的分析發(fā)現(xiàn)，發(fā)病最多的年齡段為20～29歲。在挪威，OEDEGAARD等［7］的調(diào)查是13～19歲最多。BELLIVIER等［6］的調(diào)查中，歐洲BPDⅠ型的平均發(fā)病年齡為28.8歲，美國BPDⅠ型的平均發(fā)病年齡為20.0歲，2018年最新的加拿大雙相障礙指南中提到北美調(diào)查的發(fā)病年齡中早期發(fā)病年齡為（17.2 ± 3.2）歲，中期發(fā)病年齡為（23.9 ±5.1）歲［9］。本次調(diào)查的中位數(shù)發(fā)病年齡為27歲，與歐洲比較接近，與BELLIVIER等［6］對歐洲的發(fā)病預(yù)測曲線比較吻合，而在北美屬于少數(shù)的中期型，可見存在地區(qū)差異性。由此也說明制定基于我國國情的指南的必要性。

本次調(diào)查發(fā)現(xiàn)本地區(qū)BPD的確診年限的中位數(shù)為1.0年，而在《中國雙相障礙防治指南》［10］（以下簡稱《指南》）中指出歐美國家的確診時間為8年，甚至更長。本次調(diào)查結(jié)果與指南中的差異較大。但這并不能說明溫州地區(qū)的精神科醫(yī)生臨床診治能力較高。因?yàn)榻陙砭窨祁I(lǐng)域?qū)PD越來越重視，不斷推廣其診治的難點(diǎn)、要點(diǎn)等相關(guān)知識，加上BPD本身和抑郁癥、精神分裂癥等有共同的遺傳基礎(chǔ)，用藥也有重疊，導(dǎo)致一些醫(yī)護(hù)人員因重視而過度“BPD”化；患者及家屬和主診醫(yī)師對早期部分癥狀未能回憶和識別等，這些均導(dǎo)致本研究的時間比歐美短。這也充分說明了深入調(diào)查BPD的診斷情況，排除人為因素導(dǎo)致的偏差的重要性。

3.3 用藥情況 本地區(qū)的BPD用藥中，心境穩(wěn)定劑和抗精神病藥聯(lián)用是主要的治療手段。心境穩(wěn)定劑主要以丙戊酸鹽和鋰鹽為主，抗精神病藥物主要以喹硫平和奧氮平為主。莊會莉［11］調(diào)查的心境穩(wěn)定劑和抗精神病藥物的前2位分別為丙戊酸鹽、鋰鹽和奧氮平、氯氮平?？咕癫∷幬锏氖褂门c本研究的結(jié)果有出入。《指南》中心境穩(wěn)定劑首推鋰鹽，抗精神病藥物首推利培酮［10］。可見實(shí)際用藥情況與指南推薦的并不一致。對比了其他調(diào)查結(jié)果，不同時間、地區(qū)的情況均會有差異［12-14］。

本研究發(fā)現(xiàn)喹硫平+丙戊酸鹽、喹硫平+碳酸鋰、奧氮平+丙戊酸鹽、奧氮平+碳酸鋰的不良反應(yīng)均低于50.0%，且以肥胖和便秘為主。目前與精神疾病相關(guān)的藥物均在醫(yī)保范圍內(nèi)，因此醫(yī)保因素對用藥的影響可以排除?？梢哉J(rèn)為本地區(qū)用藥不同于其他地區(qū)應(yīng)該是基于本地區(qū)患者對藥物不良反應(yīng)的考量，當(dāng)然這方面確切的關(guān)系還有待深入研究。

3.4 用藥劑量 本地區(qū)丙戊酸鈉在維持期的平均用藥劑量為0.91 g/d，與《指南》中提到的起始劑量相近。而指南中并沒有對其他藥物的用量加以推薦［10］。MALHI等［15］對BPD中躁狂發(fā)作患者的用藥管理的建議中提到了相關(guān)藥物的口服用量，比如鋰鹽的起始劑量為500～750 mg，丙戊酸鹽的起始劑量為 1 000 mg，氯氮平為 12.5～400.0 mg，奧氮平為 5～10 mg，喹硫平為50～800 mg，利培酮為1～4 mg。對比本次調(diào)查的用量，大部分藥物的每日平均劑量均與MALHI等［15］建議的相近。

2018年最新的加拿大BPD指南中也只是推薦了躁狂患者的用藥劑量，卻沒有抑郁患者，比如躁狂患者喹硫平的每日平均劑量為 486.7 mg，利培酮為 2 mg，奧氮平為 2.5 mg［9］。雖然本次調(diào)查的數(shù)據(jù)比2018年最新的加拿大BPD指南中的要高，但是其他國家的情況畢竟與我國不同，而我國在這方面的數(shù)據(jù)較缺乏，無法給予臨床相應(yīng)的建議，因此需要進(jìn)行深入、大范圍的調(diào)查研究。

綜上所述，本次調(diào)查對溫州地區(qū)BPD住院患者的臨床特征和用藥情況進(jìn)行了初步分析，對《指南》中未提到的用藥劑量進(jìn)行了補(bǔ)充。盡快制定基于我國自身調(diào)查結(jié)果的臨床治療指南很有必要。同時本次調(diào)查發(fā)現(xiàn)推廣BPD的客觀診斷識別技術(shù)可以提高該病的識別率。

作者貢獻(xiàn)：陳策、林崇光進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)；鄭麗丹、謝作良進(jìn)行研究的實(shí)施與可行性分析；鄭麗丹進(jìn)行數(shù)據(jù)收集，撰寫論文；陳策進(jìn)行數(shù)據(jù)整理，統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，結(jié)果的分析與解釋；謝作良進(jìn)行論文的修訂；黃子夜負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校；土文珍對文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。