張 茹 王 剛 呂金燕 姜佳寧 陳雯婷 金倩晨

大連大學(xué)附屬中山醫(yī)院腫瘤科，遼寧大連 116000

靜脈血栓栓塞（venous thromboembolism，VTE）是一種由于靜脈內(nèi)血栓形成而引起靜脈阻塞性回流障礙及其一系列相關(guān)病理生理改變的臨床常見(jiàn)病，包括深靜脈血栓形成（deep vein thrombosis，DVT）和肺栓塞（pulmonary embolism，PE）[1]?；顒?dòng)期惡性腫瘤患者血液常處于高凝狀態(tài)，在手術(shù)、化療、放療等因素作用下常并發(fā)VTE，其發(fā)生率可達(dá)45%[2]。腫瘤患者的VTE是僅次于腫瘤本身引起患者死亡的第2位原因[3]。VTE的發(fā)生嚴(yán)重影響腫瘤患者的治療效果，增加其致殘率和致死率，加重醫(yī)療資源和患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[4]。因此，如何有效治療VTE以及預(yù)防VTE的復(fù)發(fā)顯得至關(guān)重要。

1 腫瘤相關(guān)VTE抗凝治療概況

臨床上VTE患者的治療方案中抗凝是基本治療，抗凝可抑制血栓蔓延、減少肺栓塞、有利于血栓自溶和管腔再通[5]，可用藥物包括腸外抗凝劑，華法林以及新型口服抗凝劑等[6]。華法林使用過(guò)程中出血風(fēng)險(xiǎn)高，治療窗口窄、需實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)凝血功能、受食物以及其他藥物的影響大，個(gè)體差異大，臨床應(yīng)用受到限制[7]。而低分子肝素（LMWH）需要每日皮下注射、依賴抗凝血酶Ⅲ（AT-Ⅲ）起效、存在肝素誘導(dǎo)性血小板減少癥（HIT）風(fēng)險(xiǎn)，限制了其在腫瘤相關(guān)VTE治療的應(yīng)用。利伐沙班是一種新型口服抗凝劑，具有穩(wěn)定的藥代動(dòng)力學(xué)和藥效動(dòng)力學(xué)，對(duì)于不同的人群劑量穩(wěn)定，無(wú)需調(diào)整，而且口服給藥，使用方便[8]。近年來(lái)已有多項(xiàng)臨床試驗(yàn)對(duì)其進(jìn)行了測(cè)試，利伐沙班的相關(guān)臨床數(shù)據(jù)正在引領(lǐng)腫瘤相關(guān)VTE治療的新范式。

2 利伐沙班的作用機(jī)制及藥理學(xué)特性

利伐沙班屬于直接X(jué)a因子抑制劑，Xa因子為內(nèi)源性和外源性凝血途徑的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，是共同凝血途徑的第一步。每分子X(jué)a因子活化產(chǎn)生大約1000分子凝血酶，利伐沙班通過(guò)抑制活化Xa因子，以劑量依賴方式抑制內(nèi)源性及外源性共同凝血途徑，從而發(fā)揮抑制血栓形成的作用[9]。在Ⅰ、Ⅱ期臨床實(shí)驗(yàn)中，利伐沙班給藥2.5～80.0mg后3～4h可達(dá)到最大血漿濃度，且可多劑量給藥，在合理的范圍內(nèi)不會(huì)在體內(nèi)蓄積[10-11]。國(guó)外對(duì)利伐沙班劑量探索的臨床試驗(yàn)推薦利伐沙班治療起始劑量為15mg，bid，3周后改為20mg qd維持治療可取得良好療效[12]。多項(xiàng)臨床研究表明，利伐沙班口服后與食物、藥物相互作用少，無(wú)需實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測(cè)，是目前較為安全有效的治療方法[13-14]。

3 利伐沙班與腫瘤相關(guān)VTE

既往LMWH被指南推薦為腫瘤相關(guān)VTE治療的一線抗凝用藥，然而低分子肝素皮下注射長(zhǎng)期依從性不理想，因此臨床實(shí)踐中常處方LMWH橋接華法林進(jìn)行長(zhǎng)期抗凝治療。EINSTEIN DVT和EINSTEIN PE試驗(yàn)[15-16]分別比較了利伐沙班與依諾肝素序貫華法林治療DVT及PE的療效與安全性，對(duì)上述兩項(xiàng)試驗(yàn)進(jìn)行匯總分析發(fā)現(xiàn)，兩者具有相似的療效和較低的大出血事件發(fā)生率[17]。Martin等[18]對(duì)參與了上述兩項(xiàng)試驗(yàn)的腫瘤患者進(jìn)行了亞組分析，結(jié)果顯示在655例（8%）活動(dòng)性腫瘤患者中，利伐沙班組與依諾肝素序貫VKA組的VTE復(fù)發(fā)率分別 為 5% 與 7%（HR0.67，95%CI：0.35～ 1.30），大出血發(fā)生率分別為2%與5%（HR0.42，95%CI：0.18～0.99），VTE復(fù)發(fā)率兩組相當(dāng)，但與依諾肝素序貫VKA相比，利伐沙班顯著降低腫瘤相關(guān)VTE患者大出血風(fēng)險(xiǎn)達(dá)58%。

由于隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)有嚴(yán)格的納排標(biāo)準(zhǔn)和相對(duì)有限的方法，其研究結(jié)果在常規(guī)臨床實(shí)踐中的適用性可能有限。臨床證據(jù)可以了解一種藥物在常規(guī)治療中未被選擇的患者身上是否如預(yù)期的那樣有效。來(lái)自多中心、前瞻性的研究XALIA的數(shù)據(jù)顯示，在常規(guī)臨床實(shí)踐中，活動(dòng)性腫瘤患者采用利伐沙班抗凝治療VTE的復(fù)發(fā)率和大出血發(fā)生率較低。在XALIA研究中，6個(gè)月的VTE的復(fù)發(fā)率和大出血發(fā)生率分別為3.4%（95%CI：1.1% ～ 7.8%）和 1.4%（95%CI：0～ 4.9%）[19]，進(jìn)一步驗(yàn)證了EINSTEIN試驗(yàn)中腫瘤患者的亞組分析結(jié)果。

SELECT-D研究[20]是一項(xiàng)前瞻性、隨機(jī)、開(kāi)放標(biāo)簽、多中心研究，頭對(duì)頭比較了利伐沙班與達(dá)肝素在腫瘤相關(guān)VTE患者中的療效和安全性，結(jié)果顯示與達(dá)肝素比較，利伐沙班顯著降低患者VTE復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)達(dá) 57%（HR0.43，95%CI：0.19 ～ 0.99），在出血事件方面，達(dá)肝素組與利伐沙班組6個(gè)月累積大出血發(fā)生率均低，分別為4%（95%CI：2%～8%）和6%（95%CI：3%～11%），兩組均未觀察到顱內(nèi)出血事件。其中，利伐沙班組胃癌/食道癌患者大出血風(fēng)險(xiǎn)明顯增高，利伐沙班較LMWH能更好地降低VTE風(fēng)險(xiǎn)，但可能增加特定患者的出血風(fēng)險(xiǎn)，因此利伐沙班更推薦用于出血風(fēng)險(xiǎn)低的非胃腸道腫瘤患者[21-22]。

我國(guó)也有利伐沙班治療腫瘤相關(guān)VTE的臨床試驗(yàn)，王永剛等[5]對(duì)67例腫瘤相關(guān)VTE患者進(jìn)行前瞻性研究，結(jié)果顯示LMWH組有效率為96.67%，利伐沙班組有效率為97.30%；隨訪過(guò)程中兩組各有3例復(fù)發(fā)事件，但均未發(fā)生大出血事件。張建陶等[23]對(duì)99例腫瘤并發(fā)VTE 患者進(jìn)行前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，低分子肝素組患者抗凝總有效例數(shù)、復(fù)發(fā)例數(shù)及出血例數(shù)分別為50例（89%）、7例（13%）、及6例（11%），利伐沙班組為 37例（86%）、6例（14%）、及4例（9%），兩組間總有效率、復(fù)發(fā)率及出血率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。上述試驗(yàn)結(jié)果顯示了利伐沙班在中國(guó)人群中的良好療效及安全性，但均為小樣本研究，仍需多中心大規(guī)模臨床試驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)。

4 利伐沙班臨床應(yīng)用的成本效益分析

與傳統(tǒng)抗凝藥物華法林及LMWH相比，利伐沙班是一項(xiàng)更具有成本與效益的選擇。利伐沙班具有無(wú)需監(jiān)測(cè)INR等實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，與食物及其他藥物相互作用少等優(yōu)勢(shì)，患者住院時(shí)間可在一定程度上縮短，從而減輕衛(wèi)生保健系統(tǒng)和患者的負(fù)擔(dān)[24]。Gourzoulidis等[25]對(duì)因VTE住院的患者進(jìn)行匯總分析發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用利伐沙班的VTE患者平均生活質(zhì)量調(diào)整壽命年（QALY）高于達(dá)肝素序貫華法林，DVT及PE患者應(yīng)用利伐沙班獲得的增量成本效益比（ICER）分別為25 066美元/QALY和24 394美元/QALY。該研究與之前進(jìn)行的利伐沙班與VTE治療的經(jīng)濟(jì)評(píng)估研究結(jié)果一致。這些研究表明，與達(dá)肝素序貫華法林相比，利伐沙班治療急性、癥狀性DVT或PE的成本效益較高。但既往研究都針對(duì)VTE總體人群，故利伐沙班治療腫瘤相關(guān)VTE的成本效益與傳統(tǒng)抗凝藥物有待進(jìn)一步比較，從而進(jìn)一步提高治療效益。

5 結(jié)語(yǔ)

利伐沙班是一種直接口服Xa因子抑制劑，2008年9月16日首次在加拿大上市，2009年7月3日在中國(guó)上市，目前已經(jīng)在全球120多個(gè)國(guó)家和地區(qū)獲得批準(zhǔn)上市，2012年被美國(guó)食品和藥物管理局批準(zhǔn)用于治療VTE，其在腫瘤相關(guān)VTE患者抗凝治療中的療效及安全性已得到多項(xiàng)臨床研究證實(shí)。與傳統(tǒng)抗凝藥物相比，利伐沙班具有安全性高、療效確切、口服生物利用度高、食物和藥物相互作用少、無(wú)需實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測(cè)及調(diào)整藥物劑量等優(yōu)點(diǎn)，具有較高的臨床推廣使用價(jià)值，為臨床醫(yī)生的個(gè)體化用藥提供了新的選擇。