朱泓樵，李逸明，周建，景在平

（海軍軍醫(yī)大學(xué)長海醫(yī)院 血管外科，上海 200433）

主動脈夾層（aortic dissection，AD）是一種急性主動脈疾病，其發(fā)病時主動脈內(nèi)膜破裂，血流通過破口沖擊血管管壁，引發(fā)“血腫”樣病變，導(dǎo)致血管破裂、休克等一系列嚴(yán)重并發(fā)癥[1]。根據(jù)AD 發(fā)生的部位和范圍，分為Stanford A 型AD 與Stanford B 型AD。以Stanford B 型AD 為例，其年發(fā)病率約為3/10 萬例，20% 患者未入院即死亡，30% 患者在圍手術(shù)期死亡；而Stanford A 型AD 的發(fā)病率和病死率更高[2-4]。隨著相關(guān)研究的不斷深入，人們逐漸認(rèn)識到炎癥反應(yīng)在主動脈夾層臨床轉(zhuǎn)歸中的重要作用。本文收集近年來AD 炎癥研究文獻(xiàn)，從炎癥反應(yīng)時程變化特點、AD 相關(guān)炎癥標(biāo)記物，以及炎癥反應(yīng)在AD 中作用的研究進(jìn)展加以綜述，以期為臨床炎癥干預(yù)提供依據(jù)。

1 AD 炎癥反應(yīng)時程變化特點

全身炎癥反應(yīng)在AD 發(fā)生發(fā)展中呈現(xiàn)急性期增高，亞急性期高于正常水平，至慢性期仍有部分炎癥因子高于正常值的變化特征。局部炎癥反應(yīng)中，炎癥細(xì)胞在AD 發(fā)生后迅速聚集于主動脈管壁病變處，引發(fā)進(jìn)一步的炎癥反應(yīng)。

在臨床上，對于AD 急性期、亞急性期和慢性期的定義，學(xué)術(shù)上有較多爭論。前瞻隨機(jī)臨床研究INSTEAD 將AD 發(fā)病2 周內(nèi)稱為急性期，病程超過2 周稱為慢性期；對于尚處于急性期的Stanford B 型AD，給予藥物治療，而在慢性期再行腔內(nèi)微創(chuàng)治療[5]。另一項多中心前瞻性臨床研究VIRTUE試驗[6]則將病程2 周至92 d 稱為亞急性期，病程超過92 d 稱為慢性期。通過觀察患者臨床炎癥時程變化特點，能夠更準(zhǔn)確、全面的評估疾病狀態(tài)，指導(dǎo)臨床下一步的干預(yù)措施。

肖正華等[7]通過觀察46 例AD 患者臨床血清學(xué)炎癥指標(biāo)發(fā)現(xiàn)，腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor，TNF-α）、 內(nèi)皮素等在AD 發(fā)病后12 h 內(nèi)升至峰值；白介素6（interleukin，IL-6）在12～24 h 達(dá)峰；C- 反應(yīng)蛋白（C-creative protein，CRP）在發(fā)病4～7 d 達(dá)峰；白細(xì)胞在觀察中有升高，但未出現(xiàn)明顯峰值。該研究示所有血清學(xué)炎癥指標(biāo)在14 d 后均明顯下降，提示炎癥反應(yīng)在2 周后明顯下降；而所有炎癥指標(biāo)在60 d 后才逐漸恢復(fù)正常值，提示疾病在發(fā)病2 個月內(nèi)仍處于亞急性期。Wen 等[8]通過回顧急性期AD 患者血清學(xué)炎癥指標(biāo)，發(fā)現(xiàn)處于急性期AD 患者血清中CRP 值與D- 二聚體值較正常人群明顯升高。Han等[9]將急性期AD 患者循環(huán)血清sCD40L 與健康對照組比較發(fā)現(xiàn)，急性期AD 患者血清中sCD40L 濃度顯著高于健康對照組。Hellenthal 等[10]通過隨訪慢性期AD 患者外周血清學(xué)指標(biāo)發(fā)現(xiàn)，血清中基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）-9指標(biāo)較正常人群顯著升高。del Porto 等[11]通過免疫熒光染色、流式細(xì)胞學(xué)等方法，系統(tǒng)檢查35 例處于急性期Stanford A 型AD 患者外周血清、病變組織樣本中淋巴細(xì)胞等炎癥細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)在急性期Stanford A 型AD 患者中，大量巨噬細(xì)胞浸潤主動脈中膜層，外周血中則以中性粒細(xì)胞、NK 細(xì)胞為主。Xu 等[12]通過對43 例未破AD 患者組織標(biāo)本的研究，總結(jié)出A 型AD 發(fā)生后主動脈管壁炎癥細(xì)胞隨時程變化特點。他們發(fā)現(xiàn)在中細(xì)粒細(xì)胞于AD發(fā)生12 h 內(nèi)出現(xiàn)浸潤，并在12～24 h 達(dá)峰；而淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞隨后出現(xiàn)浸潤，并且在2～7 d 內(nèi)達(dá)峰。He 等[13]使用免疫組化方法檢測急性期AD中膜層炎癥細(xì)胞，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，AD 病變處中膜層浸潤了大量T 淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞。

2 炎癥反應(yīng)相關(guān)標(biāo)記物與AD 關(guān)系的研究進(jìn)展

AD 發(fā)生后，損傷部位通過釋放趨化因子誘導(dǎo)局部和全身炎癥反應(yīng)的發(fā)生，而相關(guān)炎癥指標(biāo)的改變亦能提示AD 所處的發(fā)生發(fā)展轉(zhuǎn)歸進(jìn)程。通過研究外周循環(huán)炎癥相關(guān)生物標(biāo)記物，找出高敏感性、高特異性的診斷、預(yù)測因子，具有重要的臨床指導(dǎo)意義。

2.1 CRP

CRP 常常在機(jī)體發(fā)生損傷或炎癥反應(yīng)的急性期升高，其敏感性高，廣泛應(yīng)用于心血管疾病不良事件的預(yù)測[14]。Sbarouni 等[15]通過對急性AD 患者血清學(xué)檢測發(fā)現(xiàn)，CRP 值比正常受試者高5 倍以上。Schillinger 等[16]通過檢測255 例AD 患者臨床血清CRP 水平，并隨訪后發(fā)現(xiàn)，CRP 水平的提升與病死率有著密切的聯(lián)系。Sakakura 等[17]通過臨床隊列研究發(fā)現(xiàn)，AD 患者圍手術(shù)期CRP 峰值與中遠(yuǎn)期不良事件密切相關(guān)。Wen 等[18]認(rèn)為CRP水平與AD 患者的病死率呈正相關(guān)，同時它可被用于監(jiān)測假腔血栓化進(jìn)程，是AD 具有潛力的預(yù)測因子。

2.2 IL-6

IL-6 作為經(jīng)典炎癥因子，在AD 的發(fā)生發(fā)展過程中同樣起到重要作用。IL-6 通過刺激肝細(xì)胞，可合成CRP 等急性時相蛋白，參與炎癥反應(yīng)；其同時能夠抑制TNF-α，起到一定抗炎作用。多項研究顯示，AD 患者血清中IL-6 急性期上升，隨著病情緩解、病程發(fā)展，IL-6 濃度逐漸下降，在慢性期逐漸降低至正常水平[7,18-19]。Ju 等[20]認(rèn)為IL-6 通過Th17/IL-7 通路調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)，促進(jìn)了AD 進(jìn)展。

2.3 TNF-α

TNF-α 與以上炎癥因子一樣，在機(jī)體損傷急性期濃度上升，主要由巨噬細(xì)胞分泌。TNF-α 在誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)中起著多種作用，同時參與細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)和活化、病原體抵抗和免疫/ 炎癥反應(yīng)的調(diào)節(jié)[21]。Wen 等[8]報道，急性AD 患者TNF-α 指標(biāo)高于正常人群，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義；而肖正華等[7]則指出，TNF-α 指標(biāo)升高及其峰值可能與疾病病程有關(guān)。

2.4 MMP

MMP 在正常組織中含量極低，在機(jī)體損傷時升高，并降解細(xì)胞外基質(zhì)蛋白[22]。Wen 等[18]研究發(fā)現(xiàn)，急性期AD 患者血清中MMP-9 指標(biāo)明顯高于慢性期AD 患者。Kurihara 等[23]通過對比急性AD 患者和主動脈瘤患者血清學(xué)MMP-9 指標(biāo)，發(fā)現(xiàn)急性AD 患者血清MMP-9 明顯高于主動脈瘤患者。Guo 等[24]發(fā)現(xiàn)，通過IL-1β 抗體可下調(diào)主動脈病變處MMP-9 的表達(dá)，達(dá)到緩解AD 進(jìn)展的目的。綜上，MMP-9 是主動脈夾層不良預(yù)后的生物標(biāo)記物；調(diào)控炎癥-MMP-9 相關(guān)信號通路，有望成為臨床治療AD 的新靶點。

2.5 血管緊張素II（angiotensin II，Ang II）

Ang II 具有極強(qiáng)的升壓作用，既往被認(rèn)為通過升壓、內(nèi)膜損傷等途徑參與AD 的發(fā)生發(fā)展。近年來研究發(fā)現(xiàn)，Ang II 在促炎癥方面同樣有重要功能[25]。Kurihara 等[23]通過對比高血壓病患者與AD 患者Ang II 水平，發(fā)現(xiàn)AD 患者Ang II 水平明顯高于高血壓病患者；同時AD 患者Ang II 水平也明顯高于降主動脈瘤患者。Ang II 可促進(jìn)主動脈外膜成纖維細(xì)胞釋放IL-6，引發(fā)一系列炎癥反應(yīng)[19]。同時Ang II 能夠直接或間接刺激單核細(xì)胞釋放單核細(xì)胞趨化因子，調(diào)控血管內(nèi)皮細(xì)胞程序性死亡[19,21]。Ang II 在多種炎癥信號通路中同樣扮演重要角色，并最終刺激炎癥細(xì)胞分泌大量 MMP-9 使彈性纖維降解，導(dǎo)致主動脈管壁薄弱、破裂[26-27]。臨床實驗發(fā)現(xiàn)[28]，相較于單純的控制心率、血壓，通過選擇性阻斷Ang II 受體，能夠更好的緩解馬凡綜合征引發(fā)的升主動脈擴(kuò)張?？傊贏ng II 通過激活炎癥反應(yīng)通路，在主動脈夾層發(fā)生、發(fā)展過程中扮演重要的作用；通過干預(yù)Ang II 相關(guān)調(diào)控機(jī)制，能夠有效緩解主動脈夾層的進(jìn)展，并有望轉(zhuǎn)化為臨床治療手段。

3 炎癥反應(yīng)與主動脈管壁重塑關(guān)系

機(jī)體正常的主動脈壁可分為3 層結(jié)構(gòu)：內(nèi)膜、中膜和外膜。主動脈內(nèi)膜內(nèi)皮細(xì)胞可分泌趨化分子及黏附分子等介導(dǎo)炎癥反應(yīng)過程。主動脈中膜至外膜中的滋養(yǎng)血管可輸送循環(huán)炎癥因子、炎癥細(xì)胞聚集相應(yīng)病變區(qū)域，引發(fā)炎癥反應(yīng)。AD 發(fā)生后，炎癥細(xì)胞持續(xù)作用于病變區(qū)域，在主動脈重塑過程中起到重要作用。

3.1 AD 內(nèi)膜炎癥反應(yīng)與主動脈重塑關(guān)系

AD 最常由內(nèi)膜撕裂引起，導(dǎo)致真假腔的連通和血管壁的進(jìn)一步撕裂[29]。相關(guān)研究認(rèn)為內(nèi)膜損傷或內(nèi)膜炎癥反應(yīng)是參與AD 發(fā)展的危險因素。Kurihara 等[23]通過觀察小鼠AD 標(biāo)本發(fā)現(xiàn)，在小鼠主動脈內(nèi)膜浸潤大量中性粒細(xì)胞，由此推斷，中性粒細(xì)胞在內(nèi)膜層的浸潤，可能與AD 的內(nèi)膜破口形成有關(guān)。Choke 等[30]發(fā)現(xiàn)，內(nèi)皮細(xì)胞在炎癥反應(yīng)的調(diào)控下引發(fā)中膜內(nèi)新生血管化，其促進(jìn)了中膜細(xì)胞外基質(zhì)的降解和主動脈內(nèi)皮細(xì)胞的遷移，導(dǎo)致主動脈強(qiáng)度降低。

3.2 AD 中膜炎癥反應(yīng)與主動脈重塑關(guān)系

AD 中常發(fā)生主動脈管壁中膜層的退行性變，其主要表現(xiàn)為細(xì)胞外基質(zhì)膠原蛋白降解、彈力纖維蛋白斷裂以及平滑肌細(xì)胞程序性死亡。其中，巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞在中膜退行性病變中起到重要作用。

3.2.1 中膜巨噬細(xì)胞與AD 主動脈重塑關(guān)系巨噬細(xì)胞在AD 出現(xiàn)后遷移至中膜，參與主動脈管壁重塑。巨噬細(xì)胞在人體組織中有促炎癥表型M1 以及抗炎癥表型M2 兩種表型，并且根據(jù)微環(huán)境的變化而發(fā)生極化效應(yīng)，其中，不同表型的巨噬細(xì)胞在病變不同部位、時期的作用各不相同[27,31-33]。主動脈出現(xiàn)損傷后，可誘導(dǎo)骨髓來源的祖細(xì)胞進(jìn)入損傷部位，并在此分化為巨噬細(xì)胞或成纖維細(xì)胞，參與免疫炎癥反應(yīng)[34-36]。Moore 等[31]通過研究發(fā)現(xiàn)，M2 巨噬細(xì)胞能夠介導(dǎo)膠原沉積與彈性蛋白表達(dá)降低而促進(jìn)中膜細(xì)胞外基質(zhì)應(yīng)力結(jié)構(gòu)重塑。Boytard 等[32]通過免疫組化和激光捕獲顯微解剖，發(fā)現(xiàn)M1（CD68+MR-）和M2（CD68+MR+）在動脈瘤的進(jìn)展中扮演不同的角色。Hasan 等[37]發(fā)現(xiàn)，在動脈瘤未破的動脈壁中，M1 和M2 巨噬細(xì)胞的比例大致相等，而在破裂動脈瘤中，M1 巨噬細(xì)胞和漿細(xì)胞數(shù)量明顯上升。Andreata 等[34]發(fā)現(xiàn)CD31 抑制劑P8RI 誘導(dǎo)M1 巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)化為保護(hù)性的M2 巨噬細(xì)胞，并促進(jìn)AD 動脈的愈合。Shen等[38]的進(jìn)一步研究表明，主動脈夾層患者內(nèi)環(huán)境可誘發(fā)單核/ 巨噬細(xì)胞向促炎癥表型轉(zhuǎn)化，進(jìn)而使得主動脈夾層進(jìn)展惡化。Li 等[39]通過單細(xì)胞測序技術(shù)檢測主動脈瘤患者標(biāo)本，闡述M1/M2 表型單核巨噬細(xì)胞在疾病進(jìn)程中的廣泛調(diào)控作用。上述研究提示，單核/ 巨噬細(xì)胞間信息通訊在炎癥調(diào)控主動脈夾層發(fā)生、發(fā)展中扮演重要作用。通過探究巨噬細(xì)胞上下游調(diào)控通路，能夠更好的解釋主動脈夾層疾病的發(fā)生、發(fā)展中炎癥調(diào)控機(jī)制。

3.2.2 中膜淋巴細(xì)胞與AD 主動脈重塑關(guān)系He 等[13]發(fā)現(xiàn)，AD 病變處中膜層浸潤了大量T淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞；與T 淋巴細(xì)胞同時出現(xiàn)在AD 中膜層的還有大量細(xì)胞凋亡標(biāo)記物。CD8+ 和CD4+CD28-T 淋巴細(xì)胞通過直接細(xì)胞毒作用和細(xì)胞因子分泌作用，介導(dǎo)中膜層的重塑，與AD 的破裂密切相關(guān)[40]。Ait-Oufella 等[41]發(fā)現(xiàn)，Tregs 細(xì)胞能夠降低IL-6 促炎癥反應(yīng)，增強(qiáng)IL-10 抗炎效應(yīng)，達(dá)到減輕炎癥對主動脈管壁損傷，促進(jìn)AD 管壁重塑的作用。

3.2.3 AD 外膜炎癥反應(yīng)與主動脈重塑關(guān)系Xu等[12]收集43 例未破Stanford A 型AD 患者主動脈組織樣本，通過分期、區(qū)別病變部位分析歸納出以下炎癥細(xì)胞浸潤特點：中細(xì)粒細(xì)胞于AD 發(fā)生12 h內(nèi)出現(xiàn)于主動脈外膜，并在12～24 h 達(dá)峰；淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞隨后也出現(xiàn)在主動脈外膜，并且在2～7 d 內(nèi)達(dá)峰。Tieu 等[19]認(rèn)為，IL-6 通過介導(dǎo)主動脈外膜中成纖維細(xì)胞等釋放促炎癥因子以及巨噬細(xì)胞聚集，導(dǎo)致主動脈外膜結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性降低，導(dǎo)致夾層進(jìn)展。Anzai 等[42]發(fā)現(xiàn)，急性AD 管壁外膜處有趨化因子和粒細(xì)胞集落刺激因子的高表達(dá)，繼而引發(fā)大量中性粒細(xì)胞浸潤，并分泌IL-6及MMP-9，促進(jìn)炎癥反應(yīng)進(jìn)程和彈性纖維降解，加快AD 的擴(kuò)展和破裂。同時，研究結(jié)果說明外膜的炎癥反應(yīng)與AD 的進(jìn)展以及破裂有關(guān)，而中性粒細(xì)胞在其中扮演重要角色，而其中的作用機(jī)制尚待進(jìn)一步的研究探索。

4 總結(jié)

AD 發(fā)生后，引發(fā)管壁局部炎癥反應(yīng)以及全身炎癥反應(yīng)。急性期主動脈損傷部位釋放趨化因子，刺激骨髓中細(xì)粒細(xì)胞、單核細(xì)胞等炎癥細(xì)胞進(jìn)入循環(huán)；炎癥細(xì)胞進(jìn)入病變處微環(huán)境后表現(xiàn)為促炎癥表型，繼續(xù)分泌促炎癥因子，激發(fā)全身炎癥反應(yīng)。亞急性期，炎癥細(xì)胞轉(zhuǎn)化為抗炎表型，介導(dǎo)主動脈重塑，炎癥反應(yīng)逐漸降低，直至進(jìn)入慢性期。通過檢測外周血清TNF-α、IL-6、CRP 等炎癥指標(biāo)水平，能夠較為準(zhǔn)確的判斷AD 病程，進(jìn)而在一定程度上診斷疾病、預(yù)測病情，但仍然缺乏特異而準(zhǔn)確的炎癥指標(biāo)。

AD 發(fā)病后，主動脈內(nèi)膜炎癥反應(yīng)通過介導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞遷移，引發(fā)血管中膜內(nèi)血管新生，從而導(dǎo)致血管應(yīng)力變化、血管重塑。巨噬細(xì)胞主要浸潤于AD 中膜，其促炎表型釋放促炎癥因子、金屬蛋白酶等，而抗炎表型介導(dǎo)中膜組織修復(fù)。淋巴細(xì)胞同樣參與中膜層血管重塑。中性粒細(xì)胞在AD 發(fā)病后最早出現(xiàn)在主動脈管壁外膜，并釋放大量促炎癥因子，與夾層破裂等不良事件密切相關(guān)。

綜上所述，炎癥與AD 臨床轉(zhuǎn)歸關(guān)系密切、意義重大，而炎癥指導(dǎo)AD 干預(yù)的臨床應(yīng)用仍處于初始階段，相關(guān)研究與實踐仍需不斷推進(jìn)。