孫本森 杜丹 張南 郭玲宏 蔣獻(xiàn)

四川大學(xué)華西醫(yī)院皮膚科，成都060041

發(fā)光二極管（light?emitting diodes，LED）是一種可以將電能轉(zhuǎn)化為光能的電子元件。與高能量的激光相比，LED光因其低能量輸出，功率峰值僅為毫瓦級(jí)，被稱(chēng)為冷激光，屬于非熱學(xué)作用的光源，能夠有效地避免組織損傷，具有很高的安全性［1］。LED 光以細(xì)胞線(xiàn)粒體為作用靶點(diǎn)，通過(guò)刺激細(xì)胞對(duì)光子的吸收，實(shí)現(xiàn)對(duì)細(xì)胞功能的調(diào)節(jié)。同時(shí)，LED光也可調(diào)節(jié)細(xì)胞膜上的光感受器［2］。光在組織中的穿透深度取決于波長(zhǎng)和組織對(duì)光能的吸收，一般來(lái)說(shuō)，波長(zhǎng)越長(zhǎng)，光在組織中的穿透能力越強(qiáng)，組織中被吸收的光能越多［3］。臨床中通常根據(jù)光的波長(zhǎng)和顏色不同分為藍(lán)光（400 ～470 nm）、黃光（570 ～590 nm）、紅光（630 ～760 nm）、近紅外光（760 ～1 200 nm）。不同的細(xì)胞、組織對(duì)不同的光波吸收作用不同，為達(dá)到最佳的治療效果，應(yīng)根據(jù)病灶的部位、深度選擇合適波長(zhǎng)的LED 光。LED 光療與光照強(qiáng)度和劑量、流通量率、波長(zhǎng)、脈沖或連續(xù)模式、治療時(shí)間等治療參數(shù)密切相關(guān)［4］。本文綜述LED光療在皮膚科的應(yīng)用進(jìn)展。

一、LED光療

1.藍(lán)光：在皮膚中的穿透深度約為1 mm，作用于表皮層，常用于淺表性皮膚疾病的治療［5］，如痤瘡、皮膚淺表細(xì)菌或真菌感染以及促進(jìn)皮膚屏障的修復(fù)。研究表明［6］，藍(lán)光發(fā)揮抗痤瘡作用的機(jī)制可能是抑制皮脂腺的分泌，使痤瘡丙酸桿菌失去生長(zhǎng)基質(zhì)，從而降低其誘導(dǎo)炎癥的能力。同時(shí)，痤瘡丙酸桿菌在藍(lán)光的照射下產(chǎn)生卟啉，卟啉在藍(lán)光作用下可形成氧自由基，進(jìn)而發(fā)揮藍(lán)光的殺菌作用［3］。此外，藍(lán)光也可在耐甲氧西林金黃色葡萄球菌、鮑曼不動(dòng)桿菌和銅綠假單胞菌等感染中發(fā)揮抗菌作用，尤其對(duì)燒傷和皮膚擦傷中淺表的細(xì)菌感染效果顯著［7］。藍(lán)光在抗真菌方面同樣有效，采用藍(lán)光照射燒傷小鼠白念珠菌感染模型發(fā)現(xiàn)，藍(lán)光可在不損傷角質(zhì)形成細(xì)胞的情況下殺滅白念珠菌［8］，此外，對(duì)皮膚真菌如紅色毛癬菌、毛癬菌、黑曲霉等同樣具有殺菌作用［9］。Falcone 等［10］采用藍(lán)光治療22 名健康志愿者前臂的皮膚屏障受損區(qū)域發(fā)現(xiàn)，藍(lán)光具有修復(fù)急性皮膚屏障受損的作用。Castellano?Pellicena 等［11］認(rèn)為，藍(lán)光修復(fù)皮膚屏障的機(jī)制可能與視蛋白3 相關(guān)，采用低劑量藍(lán)光照射體外培養(yǎng)的人舌表皮發(fā)現(xiàn)，表皮視蛋白3表達(dá)增加，傷口的修復(fù)速度較無(wú)光照組顯著增快，同時(shí)發(fā)現(xiàn)藍(lán)光誘導(dǎo)的角質(zhì)形成細(xì)胞分化受視蛋白3調(diào)控。Keemss等［12］對(duì)21例輕中度濕疹患者進(jìn)行每周3 次、為期4 周的藍(lán)光照射治療發(fā)現(xiàn)，藍(lán)光照射治療濕疹安全有效。藍(lán)光還可通過(guò)誘導(dǎo)分化降低角質(zhì)形成細(xì)胞的增殖，在體外調(diào)節(jié)T細(xì)胞免疫反應(yīng)，抑制樹(shù)突細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞因子。Pfaff等［13］對(duì)輕度斑塊狀銀屑病進(jìn)行了為期12周的藍(lán)光治療，發(fā)現(xiàn)藍(lán)光對(duì)治療銀屑病紅斑塊安全有效，患者的依從性和滿(mǎn)意度較高。Ablon［14］對(duì)9例常規(guī)治療無(wú)效的慢性銀屑病患者皮損照射紅外光聯(lián)合紅光照射治療4 ～5周，患者皮損好轉(zhuǎn)達(dá)60%以上。但Ho等［15］系統(tǒng)分析了LED 光對(duì)銀屑病的治療研究，認(rèn)為紅光或紅外光的治療效果不及藍(lán)光，并將藍(lán)光治療列為B 級(jí)推薦，而紅光、紅外光僅為C級(jí)。

2.黃光：在皮膚中的穿透深度約為0.5 ～2 mm，可到達(dá)真皮層，通常應(yīng)用于治療黃褐斑、抗皮膚老化和激光治療術(shù)后修復(fù)。Chen 等［2］在治療黃褐斑時(shí)發(fā)現(xiàn)，585 nm 黃光對(duì)人表皮黑素細(xì)胞存活率和凋亡無(wú)明顯影響，但能夠減少黑素的含量。黃光能夠減輕激光術(shù)后的面部紅腫，縮短紅腫持續(xù)時(shí)間。在一項(xiàng)為期2年的黃光照射抗衰老實(shí)驗(yàn)中，300名志愿者只進(jìn)行黃光照射治療，另外600 名志愿者分別在接受強(qiáng)脈沖光、脈沖染料激光、磷酸鈦氧鉀激光、紅外激光、射頻及剝脫性激光等治療后行黃光照射，最終只進(jìn)行了黃光照射治療的志愿者皮膚彈性增加，細(xì)小皺紋減少，而接受其他治療的志愿者在黃光治療后面部紅斑狀況也得到了明顯改善［16］。另有研究證實(shí)，黃光對(duì)光電治療后的急性面部紅斑、水腫和不適感具有緩解作用［17?18］。

3.紅光：可見(jiàn)光中穿透性最強(qiáng)的光，可穿透2 ～3 mm的皮膚，到達(dá)真皮層。紅光目前臨床應(yīng)用范圍最廣，常被用于治療痤瘡、促進(jìn)皮膚創(chuàng)面修復(fù)、促進(jìn)毛發(fā)生長(zhǎng)、緩解炎癥后色素沉著、預(yù)防曬傷及抗菌等［3］。在痤瘡的治療中，紅光可以影響皮脂腺分泌和角質(zhì)形成細(xì)胞的生物活性，調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞和其他細(xì)胞的細(xì)胞因子發(fā)揮抗炎作用［19］。Li等［20］通過(guò)對(duì)比大耳白兔創(chuàng)傷模型紅光、藍(lán)光照射治療發(fā)現(xiàn)，紅光可通過(guò)刺激表皮細(xì)胞，促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞和纖維組織增殖，加速傷口愈合，紅光促進(jìn)傷口愈合的作用比藍(lán)光更明顯。Szezerbaty 等［21］使用紅光照射小鼠成纖維細(xì)胞發(fā)現(xiàn)，光照后小鼠成纖維細(xì)胞的細(xì)胞骨架、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、細(xì)胞核較無(wú)光照組更明顯，成纖維細(xì)胞活性更強(qiáng)，蛋白合成增加，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子基因轉(zhuǎn)錄明顯增強(qiáng)，白細(xì)胞介素6（IL?6）呈現(xiàn)明顯抑制。Choi等［22］發(fā)現(xiàn)，紅光可促進(jìn)熱休克蛋白表達(dá)，而后者參與成纖維細(xì)胞活性調(diào)控，促進(jìn)損傷修復(fù)。但紅光對(duì)燒燙傷愈合無(wú)明顯促進(jìn)作用［23］。

紅光在皮膚科的另一重要應(yīng)用為促進(jìn)毛發(fā)生長(zhǎng)。Lanzafame 等［24］在一項(xiàng)納入41 例男性雄激素性脫發(fā)患者的研究中，對(duì)比白熾燈與（655±20）nm 聯(lián)合（655±5）nm 激光LED 紅光的生發(fā)作用，經(jīng)過(guò)16 周的治療，紅光治療組患者的發(fā)量比白熾燈照射組多約35%。他們的另一項(xiàng)類(lèi)似研究［25］中，紅光對(duì)于女性的雄激素性脫發(fā)同樣具有很好的治療效果，但未就紅光在不同性別人群中治療雄激素性脫發(fā)的效果有無(wú)差異進(jìn)行對(duì)比。Darwin等［26］回顧了LED光治療脫發(fā)的效果發(fā)現(xiàn)，紅光不僅能夠增加毛發(fā)的密度，改善毛發(fā)生長(zhǎng)狀況，而且安全，無(wú)明顯不良反應(yīng)，其療效可與局部外用米諾地爾和口服非那雄胺相當(dāng)。有研究證實(shí)［27］，Wnt/β聯(lián)蛋白信號(hào)通路的激活參與了655 nm 紅光對(duì)毛發(fā)生長(zhǎng)的促進(jìn)作用。但目前尚缺乏紅光對(duì)毛發(fā)直徑及生長(zhǎng)速度影響的研究。

Park 等［28］采用溴化亞銅激光聯(lián)合635 nm LED 光治療2 例激光治療后色素沉著，術(shù)中治療區(qū)域僅有少許紅斑、刺痛，術(shù)后即可緩解，治療4 ～5個(gè)療程后色素沉著明顯減輕，隨訪(fǎng)觀(guān)察1年色素沉著無(wú)復(fù)發(fā)。Oh等［29］也驗(yàn)證了紅光可抑制黑素細(xì)胞的黑素合成，雖然目前缺乏大樣本量治療和單獨(dú)使用LED 光源治療炎癥后色素沉著的報(bào)道，但為炎癥后色素沉著的治療提供了新的思路。Barolet 和Boucher［30］發(fā)現(xiàn)，在經(jīng)過(guò)660 nm LED預(yù)處理后的皮膚中觀(guān)察到防曬因子（sun protection factor，SPF）15樣作用，且預(yù)處理后的皮膚在紫外線(xiàn)照射后其炎癥后色素沉著程度較未做預(yù)處理的皮膚明顯減輕，證實(shí)了在紫外線(xiàn)暴露前進(jìn)行LED 照射能夠起到預(yù)防紫外線(xiàn)誘導(dǎo)產(chǎn)生的紅斑。Myakishev?Rempel 等［31］采用紅光照射無(wú)毛小鼠后發(fā)現(xiàn)，小鼠皮膚中CD11b 和γ 干擾素的mRNA轉(zhuǎn)錄增加，而環(huán)氧化酶2的表達(dá)水平下調(diào)，說(shuō)明紅光能夠調(diào)節(jié)紫外線(xiàn)響應(yīng)細(xì)胞的基因表達(dá)。此外，Nussbaum等［32］發(fā)現(xiàn)，630 nm LED 光對(duì)銅綠假單胞菌和大腸桿菌有良好的抑菌作用。

4. 紅外光：根據(jù)波長(zhǎng)可劃分為近紅外光（760 ～1 400 nm）、中紅外光（1 400 ～3 000 nm）和遠(yuǎn)紅外光（3 000 nm ～1 mm）［33］，陽(yáng)光中的近紅外光能夠透過(guò)云層作用于人類(lèi)皮膚，深達(dá)真皮層［34］。臨床應(yīng)用的紅外光主要指近紅外光。紅外光在皮膚科多用于創(chuàng)傷傷口的恢復(fù)及潰瘍、面部皮膚年輕化、難治性皮膚病、硬皮病及溶脂治療，通常與其他波長(zhǎng)的光聯(lián)合使用［3］。Tanaka 等［35］發(fā)現(xiàn)，紅外光可提高大鼠的正常皮膚組織和瘢痕組織中Ⅰ型膠原蛋白和Ⅲ型膠原蛋白密度，瘢痕組織中成纖維細(xì)胞在損傷后6 個(gè)月依然呈現(xiàn)高密度狀態(tài)，治療后大鼠皮膚表面光滑，無(wú)明顯瘢痕形成。Yasunaga 等［36］發(fā)現(xiàn)，紅外光可通過(guò)引起血管平滑肌細(xì)胞的凋亡，誘導(dǎo)真皮下神經(jīng)叢的長(zhǎng)期血管舒張，增加大鼠軸向皮瓣的存活率，這或許對(duì)皮膚外科皮瓣移植提高皮瓣存活率有幫助。紅外光還可用于敏感性皮膚的治療。Choi 等［37］使用紅外光治療敏感性皮膚患者，患者均有主觀(guān)和客觀(guān)改善，獲得臨床改善約需治療9.9 次。Lee 等［38］研究了LED光對(duì)正常人表皮形成細(xì)胞和玫瑰痤瘡樣小鼠模型的作用，發(fā)現(xiàn)630 nm紅光和940 nm 紅外光能夠抑制抑菌肽37（LL?37）、激肽釋放酶（KLK）和Toll樣受體2（Toll?2）表達(dá)和酶活性。紅外光在慢性疼痛治療方面也有應(yīng)用，可通過(guò)調(diào)節(jié)化學(xué)介質(zhì)、舒張血管、增加蛋白質(zhì)和皮質(zhì)醇合成、增加內(nèi)啡肽的合成、減輕炎癥并減少緩激肽來(lái)減輕疼痛感［39］。Yan 等［40］觀(guān)察到，650 nm（35 mW）紅光和808 nm（450 mW）紅外光對(duì)緩解慢性神經(jīng)痛作用均有效，其中紅外光效果更好。但Masoumipoor 等［41］發(fā)現(xiàn)，使用660 nm（100 mW）紅光緩解慢性疼痛效果優(yōu)于980 nm（70 mW）紅外光。對(duì)比以上2個(gè)研究，二者采用的光波長(zhǎng)不同，但功率較大者止痛效果更佳，提示疼痛的治療效果可能與光的功率相關(guān)。Barolet［42］對(duì)既往治療不佳的7 例黃褐斑患者行微晶磨皮術(shù)后，采用單側(cè)面部予以紅外光治療，8周后紅外光光照側(cè)黑素明顯較對(duì)側(cè)減低。同時(shí)，在皮膚暴露于紫外線(xiàn)前進(jìn)行紅外光照治療能夠降低黑素的形成，紅外光能夠靶向抑制黑素合成，促進(jìn)血管生長(zhǎng)因子表達(dá)，通過(guò)p53信號(hào)通路調(diào)控色素沉著機(jī)制，抑制成纖維細(xì)胞凋亡，調(diào)節(jié)曬黑反應(yīng)。

5. 紫外光：波長(zhǎng)100 ～400 nm，可分為長(zhǎng)波紫外線(xiàn)（UVA，320 ～400 nm）、中波紫外線(xiàn)（UVB，290 ～320 nm）、短波紫外線(xiàn)（UVC，200 ～290 nm）［43］。UVB 廣泛應(yīng)用于白癜風(fēng)、尋常型銀屑病、神經(jīng)性皮炎、帶狀皰疹、慢性潰瘍、凍瘡等的治療應(yīng)用。窄譜中波紫外線(xiàn)（NB?UVB）能夠上調(diào)毛囊隆凸部黑素細(xì)胞中的肌腱蛋白C（tenascin C）、縫隙連接蛋白β?6（gap junction beta?6 protein，GJB6）、血小板反應(yīng)蛋白1（thrombospondin 1）和表皮黑素細(xì)胞中的酪氨酸酶（tyrosinase）及候選干細(xì)胞相關(guān)基因GLI1，激活毛囊中黑素細(xì)胞前體，實(shí)現(xiàn)白癜風(fēng)的復(fù)色［44］。近年來(lái)，隨著LED光源發(fā)展，LED 紫外線(xiàn)已用于皮膚科實(shí)際應(yīng)用，LED?308 nm 紫外線(xiàn)治療白癜風(fēng)的有效率與不良反應(yīng)發(fā)生率和308 nm 準(zhǔn)分子光相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但其能量大、單色性好、響應(yīng)率高、輸出穩(wěn)定等特點(diǎn)優(yōu)于308 nm準(zhǔn)分子光［45?46］。

二、低能量LED光的聯(lián)合應(yīng)用

臨床上在痤瘡、激光術(shù)后修復(fù)和面部年輕化的治療中，往往聯(lián)合應(yīng)用2種不同波段的低能量激光。在痤瘡的治療中，通常會(huì)聯(lián)合使用藍(lán)光與紅光。Alba 等［47］分別使用藍(lán)光聯(lián)合紅光和10%水楊酸治療輕中度痤瘡，對(duì)比發(fā)現(xiàn)，紅藍(lán)光在減少丘疹、膿皰方面效果更佳。LED 光療不僅對(duì)炎癥性痤瘡有治療作用，對(duì)于非炎癥性痤瘡治療同樣安全有效，Kwon等［48］采用紅藍(lán)光治療35例輕中度痤瘡患者，每日2次紅藍(lán)光各照射2.5 min，持續(xù)4 周，治療結(jié)束12 周后發(fā)現(xiàn)，患者的皮脂分泌、炎性細(xì)胞浸潤(rùn)減少，皮脂腺縮小，IL?8、IL?1α、金屬蛋白酶9、Toll 樣受體2、核因子κB、胰島素樣生長(zhǎng)因子1 受體和固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白（SREBP）1 的免疫染色強(qiáng)度均較前減少，SREBP?1c的mRNA表達(dá)也降低。紅藍(lán)光治療痤瘡安全性高，有研究稱(chēng)其可用于孕期痤瘡的治療［49］。在激光術(shù)后的修復(fù)治療中，紅黃光的聯(lián)合治療效果顯著。Wanitphakdeedecha 等［50］對(duì)17 例痤瘡后瘢痕/皺紋患者行CO2激光全面部治療后給予半臉830/590 nm LED光照射，與僅接受CO2激光治療的19例患者比較發(fā)現(xiàn)，LED光不僅對(duì)照射的半臉有褪紅、舒緩的作用，對(duì)未照射的半臉也有類(lèi)似作用。Lee等［51］觀(guān)察830 nm聯(lián)合633 nm LED光在面部年輕化中的作用發(fā)現(xiàn)，與基線(xiàn)相比，LED光照治療后治療側(cè)成纖維細(xì)胞高度活化，膠原纖維和彈性纖維含量顯著增加，面部皺紋明顯減少，皮膚彈性增加。

三、光動(dòng)力療法（photodynamic therapy，PDT）

PDT 能夠促進(jìn)皮膚重塑并治療慢性炎癥，常用于皮膚再生，治療光化性角化病、痤瘡、病毒性疣、銀屑病、局限性硬皮病及一些非黑素性皮膚癌和鮮紅斑痣等皮膚?。?2］。光、光敏劑、氧氣是PDT的三要素。LED是PDT常用的治療光源之一。LED光的光譜范圍廣，光波波長(zhǎng)穩(wěn)定，還可以通過(guò)LED 陣列提高治療面積，降低治療成本，且可通過(guò)調(diào)整LED電流大小實(shí)現(xiàn)對(duì)光源功率密度的調(diào)節(jié)［53］。有機(jī)發(fā)光二極管（OLED）是由柔性可彎曲材料制成的新型LED光源，其可彎曲的優(yōu)點(diǎn)能夠改善PDT在曲面病灶治療時(shí)光照的均勻性［54］，發(fā)光直徑約2 cm，適合用于移動(dòng)式PDT 裝備，相對(duì)于傳統(tǒng)PDT，OLED?PDT 治療無(wú)須局部麻醉或冷空氣治療，痛苦程度更小［55］。臨床最常用的LED?PDT 光是藍(lán)光和紅光，405 nm 藍(lán)光能夠有效激發(fā)原卟啉IX 產(chǎn)生單線(xiàn)態(tài)氧自由基破壞靶細(xì)胞，不足之處在于穿透能力差，難以治療較深層的損害。635 nm 紅光穿透能力較前者強(qiáng)，但不能有效激發(fā)原卟啉IX，需要更高的能量密度［56］。

四、結(jié)語(yǔ)

LED 光源穩(wěn)定，波段豐富。慢性皮膚病、感染性皮膚病、皮膚屏障受損等可試用LED光治療，而多波長(zhǎng)聯(lián)合治療或應(yīng)用適當(dāng)?shù)墓饷魟┲委熌軌蝻@著提高光療的效果。在應(yīng)用光敏劑時(shí)應(yīng)注意操作方法和注意事項(xiàng)，選擇合適的波長(zhǎng)，并向患者交代避光等事宜。隨著柔性材料制成的LED 面世，未來(lái)可能會(huì)有穿戴性L(fǎng)ED光源面世，使得光照治療更加便捷。

LED光作用多樣，雖然目前具體作用機(jī)制不明確，但在臨床應(yīng)用中確有實(shí)效，被廣泛應(yīng)用于口腔科、疼痛科、眼科、神經(jīng)科、運(yùn)動(dòng)科等臨床各科。本文僅針對(duì)性綜述了LED 在皮膚科的應(yīng)用，工作中除探索其作用機(jī)制外，還可借鑒其他科室對(duì)LED的應(yīng)用，提高療效。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突