蘇 嫻

國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心臨床試驗(yàn)管理處，北京 100022

臨床質(zhì)量管理規(guī)范（Good Clinical Practice，GCP）是為保證臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的質(zhì)量、保護(hù)受試者的安全和權(quán)益的臨床試驗(yàn)全過(guò)程標(biāo)準(zhǔn)化、規(guī)范化管理的規(guī)定。美國(guó)、日本和歐洲的許多國(guó)家在20 世紀(jì)70、80 年代先后制定并實(shí)施了GCP。人用藥物注冊(cè)技術(shù)要求國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)議（Interna-tional Conference on Harmonization of TechnicalRequirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use，ICH）于1996 年定稿了ICH-E6，是保證臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)可靠性和受試者安全的重要指導(dǎo)原則，也是ICH 成員國(guó)必須遵循的一級(jí)指導(dǎo)原則，并與2016 年進(jìn)行了修訂[1-3]。

本文重點(diǎn)介紹了歐美日藥物GCP 的法律框架，探討了GCP 與ICH-E6 的關(guān)系，詳述歐美日GCP的特色要求，并提出了我國(guó)加入ICH 后關(guān)于臨床試驗(yàn)管理相關(guān)法規(guī)可以借鑒的建議。

1 歐美日藥物GCP相關(guān)的法律框架

歐盟藥品監(jiān)管的法律體系由法規(guī)、指令和成員國(guó)國(guó)內(nèi)法組成，其中法規(guī)（Reg.）和指令（Dir.）在歐盟均具有強(qiáng)制約束力，法律地位也高于成員國(guó)國(guó)內(nèi)法。Dir.2001/20/EC 為歐盟頒布第一部完整的人用藥品臨床試驗(yàn)指令，Dir.2005/28/EC 指令參照2001/20/EC 指令制定了關(guān)于實(shí)施臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范的細(xì)則。值得關(guān)注的是，歐盟以立法形式通過(guò)新的人用藥品臨床試驗(yàn)法規(guī)Reg.（EU）No 536/2014，并預(yù)計(jì)會(huì)在2019 年實(shí)施，同時(shí)廢除Dir.2001/20/EC[4]。

美國(guó)從20 世紀(jì)70 年代開(kāi)始，由藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范（GCPs）和人類受試者保護(hù)（HSP）出發(fā)，建立了涵蓋法律、法規(guī)、行業(yè)指南、內(nèi)部手冊(cè)的完備的藥物臨床試驗(yàn)法律體系。其中涵蓋倫理委員會(huì)要求、研究者、申辦者、受試者保護(hù)、電子數(shù)據(jù)等內(nèi)容的GCP 相關(guān)的法律法規(guī)分步在聯(lián)邦法規(guī)（CFR）的21 章。

目前，日本藥品管理法律體系可分為法律、政令或法令、告示或省令三類。法律法規(guī)主要有PAL、《藥劑師法》等9 部法律以及相應(yīng)的實(shí)施細(xì)則。其中，日本GCP3 對(duì)藥物臨床試驗(yàn)開(kāi)展進(jìn)行詳細(xì)的規(guī)定[5-8]。

2 歐美日藥物GCP與ICH-E6的關(guān)系探討

歐盟Reg.（EU）No 536/201 序言（43）指出人用藥品注冊(cè)技術(shù)要求協(xié)調(diào)國(guó)際會(huì)議（ICH）已就臨床試驗(yàn)質(zhì)量規(guī)范形成一系列指南，包括臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)、開(kāi)展、記錄和報(bào)告的國(guó)際通用標(biāo)準(zhǔn)，其原則也與可追溯到世界醫(yī)學(xué)大會(huì)起到的《赫爾辛基宣言》相一致。在歐盟委員會(huì)沒(méi)有發(fā)布其他專門(mén)指南情況下，ICH 的指南又和Reg.（EC）No 536/2014 相一致，那么在適用Reg.（EC）No 536/2014 中設(shè)定的規(guī)則時(shí)，應(yīng)對(duì)ICH 的指南予以合理考慮[9]。

同時(shí)，歐盟Reg.（EU）No 536/2014 與臨床試驗(yàn)領(lǐng)域主要的國(guó)際指南文件相一致，諸如世界醫(yī)學(xué)學(xué)會(huì)的《赫爾辛基宣言》（2008 年版）和GCP，源自《赫爾辛基宣言》。

美國(guó)在其聯(lián)邦公報(bào)與FDA 宣布ICH-E6（R2）在本國(guó)有效，并指出ICH-E6（R2）與FDA 的GCP 的內(nèi)容保持一致，同時(shí)ICH-E6（R2）沒(méi)有規(guī)定任何人的任何法律權(quán)利，對(duì)FDA 或公眾沒(méi)有約束力，如果滿足適用法規(guī)和法規(guī)的要求，則可以作為替代方法[10]。

日本于1990 年10 月正式公告并實(shí)施GCP（此為日本舊版GCP），同時(shí)日本也加入ICH。1996 年5 月美歐日發(fā)布ICH-GCP，日本考量舊版GCP 無(wú)法滿足ICH-GCP 要求，從而修正新GCP 以保證臨床研究資料質(zhì)量的科學(xué)性和可靠性。日本GCP 是以ICH-GCP E6 為藍(lán)本與1998 年4 月正式實(shí)施，并于2012 年做了部分修改4。近期PDMA 將宣布根據(jù)ICH-E6R2 修訂后的關(guān)于其本國(guó)GCP 的修訂。

3 歐美日藥物GCP相較于ICH-E6的特色要求

3.1 受試者保護(hù)的細(xì)化要求

歐盟Reg.（EU）No 536/201 對(duì)特殊人群知情同意的實(shí)施有詳細(xì)要求，例如未成年人、孕婦或哺乳期婦女、緊急情況下的臨床試驗(yàn)；21 CFR 50規(guī)定臨床試驗(yàn)的知情同意過(guò)程應(yīng)當(dāng)記錄在病歷中；21 CFR 50 規(guī)定了臨床試驗(yàn)的受試者為兒童時(shí)的倫理審查、知情要求等； 21 CFR 50 規(guī)定緊急情況下知情同意的要求；54 詳細(xì)規(guī)定了人體研究中研究者、企業(yè)和FDA 職員的利益沖突和財(cái)務(wù)披露等。

3.2 細(xì)化強(qiáng)化臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的職責(zé)要求

日本GCP 相比于ICH-E6 很大程度地細(xì)化和強(qiáng)化了臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的職責(zé)要求：規(guī)定申辦者必須和臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)簽訂合同；細(xì)化了進(jìn)行臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的必備要求；規(guī)定了實(shí)施臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)主任的職責(zé)；規(guī)定了研究機(jī)構(gòu)的負(fù)責(zé)人應(yīng)指定從事與臨床試驗(yàn)實(shí)施有關(guān)的文書(shū)工作和支持的人員或建立試驗(yàn)秘書(shū)處；規(guī)定臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)必須建立IRB。所在的醫(yī)療機(jī)關(guān)的負(fù)責(zé)人主持記錄保管人員，記錄保管者保存記錄。規(guī)定IRB 的建立原則上醫(yī)療機(jī)構(gòu)[11]。

3.3 臨床試驗(yàn)環(huán)境下安全性報(bào)告的細(xì)化要求

歐盟Reg.（EU）No 536/201 第42（1）條對(duì)申辦者應(yīng)在規(guī)定時(shí)間內(nèi)以電子版形式經(jīng)指定數(shù)據(jù)庫(kù)提交下列可疑非預(yù)期嚴(yán)重不良反應(yīng)的所有相關(guān)信息細(xì)化分為以下幾種情況：（1）不論發(fā)生在歐盟還是第三國(guó)的臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)，試驗(yàn)用藥品在臨床試驗(yàn)中發(fā)生的可以非預(yù)期嚴(yán)重不良反應(yīng)；（2）在第三國(guó)排他地實(shí)施一項(xiàng)臨床試驗(yàn)中發(fā)生的，與在本臨床試驗(yàn)中使用的試驗(yàn)用藥品相同的活性物質(zhì)相關(guān)的所有疑似非預(yù)期嚴(yán)重不良反應(yīng)，無(wú)論該活性物質(zhì)的劑型、濃度或所研究的適應(yīng)證，如果申辦該臨床試驗(yàn)的是同一個(gè)申辦者，或是與該申辦者同為一個(gè)母公司的的另一個(gè)申辦者，或者基于正式協(xié)議與該申辦者聯(lián)合開(kāi)發(fā)藥品。就這一目標(biāo)而言，向未來(lái)潛在的上市許可持有人就安全問(wèn)題提供試驗(yàn)用藥品或信息，不應(yīng)被視為聯(lián)合開(kāi)發(fā)；（3）臨床試驗(yàn)的任何受試者出現(xiàn)的對(duì)試驗(yàn)用藥品的所有疑似非預(yù)期嚴(yán)重不良反應(yīng)，在臨床試驗(yàn)結(jié)束后，由申辦者確證了這些不良反應(yīng)，或這些不良反應(yīng)引起了申辦者的注意。FDA 也結(jié)合ICH-E2A 在其GCP 相關(guān)法規(guī)中制定了詳細(xì)的人類藥物和生物制品的新藥安全報(bào)告要求以及人類生物利用度和生物等效性研究的安全報(bào)告要求，對(duì)安全性報(bào)告的類型、報(bào)告時(shí)限、報(bào)告內(nèi)容等都進(jìn)行了細(xì)化要求。

3.4 對(duì)嚴(yán)重違背的報(bào)告要求

Reg.（EC）No 536/2014 第52 條規(guī)定對(duì)嚴(yán)重違反Reg.（EC）No 536/2014 的行為或嚴(yán)重違反試驗(yàn)方案版本的行為，申辦者應(yīng)當(dāng)通過(guò)歐盟門(mén)戶網(wǎng)站通知相關(guān)成員國(guó)，自申辦者知悉該違反方案行為之日起，不得超過(guò)7d。

3.5 提高臨床試驗(yàn)信息透明度的要求

Reg.（EU）No 536/2014 規(guī)定試驗(yàn)完成1 年內(nèi)，申辦者須將臨床試驗(yàn)結(jié)果按照標(biāo)準(zhǔn)格式和語(yǔ)言提交公眾可及的歐盟數(shù)據(jù)庫(kù)（EU database）。Reg.（EU）No 536/2014 還要求，MAA 在上市許可申請(qǐng)獲得批準(zhǔn)、不批準(zhǔn)或撤回之后的30d 內(nèi)須遞交臨床研究報(bào)告。Reg.（EU）No 536/2014 規(guī)定的期限旨在向申辦者提供對(duì)獲得的信息的獨(dú)家訪問(wèn)，允許提交其他專利保護(hù)并為商業(yè)型申辦者提供競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)。此外，EMA 已改變臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的主動(dòng)發(fā)布政策[6]，所有的臨床研究報(bào)告包括2015 年1 月1 日之后提交給EMA 的上市許可申請(qǐng)可供公眾使用，可用于學(xué)術(shù)和非商業(yè)研究目的。

4 歐美日GCP對(duì)我國(guó)的啟示

4.1 近期吸納GCP監(jiān)管經(jīng)驗(yàn)

筆者認(rèn)為歐美日GCP 相較于ICH-GCP 特色的要求更細(xì)化、更強(qiáng)化的體現(xiàn)了GCP 對(duì)受試者的保護(hù)和數(shù)據(jù)可靠性的保證，同時(shí)又兼顧了本國(guó)的國(guó)情和相關(guān)法規(guī)的兼容性，是十分值得我國(guó)GCP 借鑒的，其中臨床試驗(yàn)環(huán)境下的安全性報(bào)告我國(guó)監(jiān)管機(jī)構(gòu)正逐步推進(jìn)中。筆者認(rèn)為其中兩點(diǎn)值得吸納：（1）歐盟和FDA 弱勢(shì)群體的保護(hù)。我國(guó)臨床試驗(yàn)數(shù)量日益增多，同時(shí)復(fù)雜性也不斷增強(qiáng)，更多數(shù)量和類型的弱勢(shì)受試者將被納入到臨床試驗(yàn)中，也對(duì)弱勢(shì)受試者的保護(hù)提出了挑戰(zhàn)。（2）日本對(duì)臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的職責(zé)的要求。我國(guó)臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)與日本的行政架構(gòu)和職能有很多相似的地方，臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)對(duì)在其機(jī)構(gòu)開(kāi)展的臨床試驗(yàn)的管理職能非常重要，這也與我國(guó)兩辦文件政策精神是一致的。

4.2 遠(yuǎn)期建立完備的臨床試驗(yàn)管理法律體系

由歐美日的臨床試驗(yàn)法律框架，尤其是美國(guó)，可以看到包括法規(guī)、指南、內(nèi)部手冊(cè)等完備的臨床試驗(yàn)管理法律體系，而GCP 的相關(guān)規(guī)定分散在各個(gè)法規(guī)中，是完備統(tǒng)一的法律體系。筆者建議隨著我國(guó)臨床試驗(yàn)監(jiān)管科學(xué)的不斷發(fā)展，逐步推進(jìn)完備的臨床試驗(yàn)管理法律體系的建立。

5 結(jié)論

GCP 在ICH 的強(qiáng)力推動(dòng)下越來(lái)越成為國(guó)際注冊(cè)和國(guó)際藥品研發(fā)的共識(shí)。而對(duì)于中國(guó)制藥工業(yè)來(lái)說(shuō)，為提高藥物研發(fā)和審評(píng)的質(zhì)量和水平，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局在技術(shù)指導(dǎo)文件和監(jiān)管法律法規(guī)層面，逐步實(shí)現(xiàn)與國(guó)際接軌，在研究人用藥品注冊(cè)技術(shù)要求ICH 通用文件，將有利于提高我國(guó)制藥業(yè)整體的質(zhì)量水平，也將是一個(gè)巨大的挑戰(zhàn)。