原發(fā)性結(jié)外非霍奇金淋巴瘤占所有非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin lymphoma，NHL）的25%～35%［1-2］。近年來，發(fā)病率呈上升趨勢，可發(fā)生于心臟在內(nèi)的全身各器官或組織，腸黏膜及中樞神經(jīng)系統(tǒng)最為多見，偶爾亦可累及其他部位如腎上腺、乳腺、甲狀腺、骨骼、前列腺及女性生殖道等［1-3］。原發(fā)于女性生殖系統(tǒng)淋巴瘤（primary lymphoma of female genital tract，PLFGT）較為罕見，占全部淋巴瘤患者的0.2%～1.1%［3］。可原發(fā)于卵巢、輸卵管、子宮、宮頸、外陰及陰道。據(jù)研究報(bào)道，PLFGT最常見的發(fā)生部位為卵巢（37%），其次為宮頸（21.4%）、子宮（16.5%）、陰道（11.8%）和外陰（8.8%）［3］。病理類型絕大多數(shù)為NHL，其中又以B細(xì)胞淋巴瘤為主，尤其以彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤最為多見，其他類型還包括Burkitt淋巴瘤、黏膜相關(guān)淋巴組織淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤和原發(fā)性T細(xì)胞淋巴瘤［4］。

1 病因及發(fā)病機(jī)制

截至目前，PLFGT 的病因尚未明確。1963年，Woodruff 等［5］最先提出惡性淋巴瘤可原發(fā)于卵巢的觀點(diǎn)。1993年，Monterroso 等［6］在卵巢中發(fā)現(xiàn)了少量淋巴細(xì)胞，支持了Woodruff等［5］的研究觀點(diǎn)。后來也有組織病理學(xué)研究證實(shí)，卵巢中存在不同數(shù)量的淋巴細(xì)胞［4］。上述研究為原發(fā)于卵巢的淋巴瘤提供了理論基礎(chǔ)。Suzuki等［7］的研究還發(fā)現(xiàn)，卵巢中存在的少量淋巴細(xì)胞中，大部分為T 細(xì)胞，B 細(xì)胞的數(shù)量較少，但卵巢淋巴瘤大部分為B細(xì)胞淋巴瘤。Chishima等［8］的研究認(rèn)為，長期慢性炎癥刺激可引起卵巢微環(huán)境發(fā)生變化，該變化可導(dǎo)致淋巴細(xì)胞發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化，最終導(dǎo)致淋巴瘤的發(fā)生。Lagoo 等［9］的研究認(rèn)為，該理論同樣也可解釋生殖系統(tǒng)其他器官淋巴瘤的發(fā)生。有研究認(rèn)為，絕經(jīng)后女性宮內(nèi)環(huán)境長期刺激，可誘發(fā)子宮內(nèi)膜慢性炎癥，進(jìn)而導(dǎo)致淋巴瘤的發(fā)生［9-10］。還有研究報(bào)道宮頸及陰道結(jié)外NK/T 細(xì)胞淋巴瘤，鼻型的發(fā)生與EBV病毒感染有關(guān)［11］。

2 臨床表現(xiàn)

PLFGT臨床表現(xiàn)不典型，因此術(shù)前診斷較為困難。患者可能無癥狀，因無意發(fā)現(xiàn)盆腔腫塊就診，或表現(xiàn)為非特異性癥狀，如腹部不適、腹痛、腹脹、陰道出血或排液等［12］。部分PLFGT患者可伴有發(fā)熱、盜汗、體質(zhì)量減輕等B組全身癥狀，其發(fā)生率為14.0%～36.8%［6，12］。原發(fā)性卵巢非霍奇金淋巴瘤（primary ovarian non-Hodgkin lymphoma，PONHL）最常見的臨床表現(xiàn)為盆腔或腹部腫塊，常伴有疼痛（65%）。個(gè)別患者因常規(guī)體檢或其他原因于術(shù)中偶然發(fā)現(xiàn)卵巢腫塊（19%），但罕見腹水的發(fā)生［9］。原發(fā)性宮頸淋巴瘤的臨床癥狀和體征與宮頸其他惡性腫瘤相似，主要表現(xiàn)為異常陰道出血（最為多見），陰道分泌物增多和陰道排液，出血量有時(shí)與病變程度呈非正相關(guān)，因此容易忽視［13］。部分患者還伴有性交困難、盆腔疼痛或血尿；另有部分無癥狀患者巴氏涂片檢查中發(fā)現(xiàn)非典型淋巴樣細(xì)胞后，進(jìn)一步檢查確診［12］。大多數(shù)原發(fā)性子宮體淋巴瘤發(fā)生于絕經(jīng)后的女性，常見的臨床癥狀為出血，部分患者在常規(guī)體檢時(shí)發(fā)現(xiàn)。原發(fā)性外陰淋巴瘤的患者主要表現(xiàn)為外陰腫塊，伴有陰道出血或排尿不適，也有個(gè)別報(bào)道發(fā)病時(shí)腫物局限于陰蒂或巴氏腺體［14］。

3 影像學(xué)特點(diǎn)

PONHL 影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)單側(cè)或雙側(cè)卵巢（57%）［3］受累的相對均質(zhì)且體積較大腫塊［9］、缺少腹水時(shí)，臨床醫(yī)生應(yīng)考慮到PONHL可能性［15］。Onyiuke等［16］的研究總結(jié)了PONHL 的影像特征。CT 表現(xiàn)為低密度病變伴有輕度強(qiáng)化、少見囊性變和壞死區(qū)。超聲表現(xiàn)為實(shí)性均質(zhì)的低回聲病變。MRI 顯示均質(zhì)實(shí)性腫塊、T1低信號和T2稍高。原發(fā)子宮體淋巴瘤超聲或MRI 顯示見腫瘤可侵犯子宮各個(gè)層面，但子宮外層結(jié)構(gòu)卻完整保留，體積較大，但信號強(qiáng)度相對均勻。黏膜下生長卻保留完整的子宮內(nèi)膜層、宮頸上皮以及完整的結(jié)合帶是原發(fā)性子宮體淋巴瘤的典型特點(diǎn)［17］。原發(fā)性宮頸淋巴瘤超聲檢查可見宮頸彌漫性增大，少見完整分葉狀的實(shí)性腫塊［18］。CT 可見宮頸彌漫增大和輕度強(qiáng)化。MRI表現(xiàn)為T1等信號或低信號，T2 高信號，且無論腫瘤大小，宮頸黏膜層均保存完整，上述特點(diǎn)利于與宮頸癌相區(qū)分［19］。原發(fā)性陰道及外陰淋巴瘤的MRI 檢查顯示T1 低信號，T2高信號，靜脈造影劑后顯示均勻增強(qiáng)［16］。外陰淋巴瘤CT表現(xiàn)為實(shí)性包塊、潰瘍形成或異常增厚，強(qiáng)化后顯示均勻增強(qiáng)［16］。也有研究認(rèn)為，由于PET-CT較增強(qiáng)CT 對于結(jié)外病灶的敏感度和特異度明顯升高，可以顯示淋巴瘤病灶、治療后的殘留病灶及治療前后腫瘤代謝活性的變化，可以作為淋巴瘤診斷、療效評估和隨訪的重要手段［20］。因此，對于臨床及影像學(xué)檢查可疑PLFGT的患者，推薦PET-CT進(jìn)一步檢查。

4 好發(fā)人群

Nasioudis 等［3］對697 例PLFGT 病例進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，患者的中位年齡為54（1～94）歲，發(fā)生于卵巢、宮頸、子宮、陰道及外陰的NHL中位年齡分別為48、49、67、57和69歲。另一項(xiàng)研究顯示，PLFGT患者的中位年齡為44（19～87）歲［12］。年齡變化的特點(diǎn)更多地與腫瘤的組織病理學(xué)類型相關(guān)，而非單純與解剖部位相關(guān)。有報(bào)道病理類型為彌漫性大B 細(xì)胞淋巴瘤的患者在35～45 歲年齡組中最為常見［9］，而濾泡性淋巴瘤和小淋巴細(xì)胞性淋巴瘤在老年婦女中更為常見。地方性Burkitt 淋巴瘤通常多發(fā)生在兒童及年輕人中［21］。

5 病理學(xué)診斷與鑒別診斷

單純依靠臨床表現(xiàn)及影像學(xué)檢查很難確診PLFGT，病理形態(tài)學(xué)是確診該病的關(guān)鍵。同時(shí)，還需要借助流式細(xì)胞術(shù)、細(xì)胞遺傳學(xué)、免疫組織化學(xué)等進(jìn)一步明確診斷及分型。PONHL雖然可以通過超聲引導(dǎo)下穿刺活檢進(jìn)行病理檢查，但由于存在腫瘤擴(kuò)散的風(fēng)險(xiǎn)，該技術(shù)并未常規(guī)推薦［3］。因此，常需行手術(shù)切除腫瘤進(jìn)行病理診斷確診［12］。而宮頸、子宮、陰道及外陰等部位的淋巴瘤常可以在術(shù)前通過組織活檢病理檢查來確診。對于病灶位于宮頸管的患者，有時(shí)需要多次深部活檢才能診斷［13］。有研究報(bào)道，PLFGT 最常見的病理類型為彌漫性大B 細(xì)胞淋巴瘤，其次為Burkitt 淋巴瘤和濾泡性淋巴瘤，在原發(fā)性子宮體、外陰及陰道淋巴瘤中，最常見的病理類型為彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤，其次為濾泡性淋巴瘤［3］。

PLFGT 形態(tài)學(xué)所見與原發(fā)于女性生殖系統(tǒng)的其他惡性腫瘤也很難鑒別。PONHL 需要與顆粒細(xì)胞瘤、無性細(xì)胞瘤、轉(zhuǎn)移性癌等相鑒別。子宮體淋巴瘤的鑒別診斷包括炎癥、癌、癌肉瘤、子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤、黑色素瘤和原始神經(jīng)外胚瘤。原發(fā)宮頸淋巴瘤需要與宮頸惡性腫瘤、宮頸慢性炎癥、宮頸淋巴瘤樣病變等相鑒別。免疫表型檢測是診斷PLFGT的重要依據(jù)，尤其是當(dāng)組織形態(tài)學(xué)表現(xiàn)不典型時(shí)，會造成病變良惡性難定及分類困難。B 細(xì)胞淋巴瘤的腫瘤細(xì)胞通常表達(dá)CD20、CD19和CD79a等B細(xì)胞標(biāo)記物，T細(xì)胞淋巴瘤的腫瘤細(xì)胞會不同程度地表達(dá)CD2、CD3、CD5、CD7和CD43等T細(xì)胞標(biāo)記物。Bcl-2蛋白對濾泡性淋巴瘤的診斷具有重要意義［22］。2017年，世界衛(wèi)生組織（WHO）淋巴造血組織腫瘤新分類（第4版修訂版）中，依據(jù)CD10、Bcl-6和MUM-1情況，將彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤進(jìn)一步分為非生發(fā)中心型（nongerminal center，non-GCB）和生發(fā)中心型（germinal center，GCB），由此來判斷細(xì)胞起源。當(dāng)形態(tài)學(xué)及免疫組織化學(xué)支持DLBCL 診斷時(shí)，應(yīng)常規(guī)進(jìn)行Myc、Bcl-2 和Bcl-6 的FISH 檢測以除外雙重或三重打擊高級別B 細(xì)胞淋巴瘤。雙表達(dá)Bcl-2 和Myc 蛋白的DLBCL 在non-GCB 型中多見。伴有Bcl-2 和Myc 重排的高級別B 細(xì)胞淋巴瘤多見于GCB 型［23］。伴有Myc、Bcl-2和（或）Bcl-6的高級別B細(xì)胞淋巴瘤臨床需采用更強(qiáng)的化療方案，且預(yù)后差?；诿庖呓M織化學(xué)的分型研究可為患者預(yù)后判斷的準(zhǔn)確性及個(gè)體化治療提供重要的依據(jù)。

6 臨床診斷與分期

女性生殖系統(tǒng)是其他部位晚期淋巴瘤常見的播散器官，因此PLFGT 應(yīng)與繼發(fā)性女性生殖道淋巴瘤相鑒別。PLFGT的診斷標(biāo)準(zhǔn)［4］：1）首診時(shí)表現(xiàn)為女性生殖系統(tǒng)的1個(gè)器官或多個(gè)器官的受累（如卵巢和子宮）；2）外周血及骨髓無任何異常；3）診斷3個(gè)月內(nèi)無其他遠(yuǎn)隔部位或器官受累；4）以往無淋巴瘤病史。多數(shù)研究者認(rèn)為早期（包括ⅠE、ⅡE 期）淋巴瘤為原發(fā)性［24-25］。

目前，國內(nèi)外通用的惡性淋巴瘤分期標(biāo)準(zhǔn)于1971年Ann Arbor 會議針對霍奇金淋巴瘤而制訂，并于1973年擴(kuò)展至NHL。有研究者認(rèn)為，Ann Arbor 分期系統(tǒng)在預(yù)測預(yù)后方面不夠準(zhǔn)確，同時(shí)因NHL 的播散途徑與霍奇金淋巴瘤不同，也有學(xué)者建議采用國際婦產(chǎn)科協(xié)會（FIGO）系統(tǒng)進(jìn)行分期。FIGO 較Ann Arbor系統(tǒng)更準(zhǔn)確地記錄了其他女性生殖器官的局部受累程度。目前，多數(shù)學(xué)者建議結(jié)合FIGO與Ann Arbor以確定患者的最后分期［9］。

7 治療

由于PLFGT 發(fā)病率低，治療尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)［9，12］。其治療方案的選擇需要綜合患者臨床分期、組織學(xué)類型及年齡、生育要求、全身狀況進(jìn)行個(gè)體化制定。手術(shù)目的多為明確病理類型及病灶范圍，確定腫瘤分期或減少腫瘤負(fù)荷。然而手術(shù)的切除范圍尚存爭議［3］。放療可以作為PLFGT的治療選擇，但需根據(jù)腫瘤組織學(xué)類型、侵襲范圍和患者情況綜合來考慮是否放療［9］。有研究提示，單純放療盡管局部控制腫瘤效果理想，但此類患者死因多為腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移［13］。而且，放療后可引起卵巢不可逆的功能喪失。由此顯示化療的重要地位?；煼桨敢暂飙h(huán)類為基本藥物的CHOP 方案在臨床上最為常用。在確定淋巴瘤的分型后規(guī)范化療是提高治愈率，使患者獲得長期生存的關(guān)鍵。自1997年首個(gè)CD20 單克隆抗體利妥昔單抗（rituximab）上市以來，B 細(xì)胞淋巴瘤的治療進(jìn)入靶向治療時(shí)代，以R-CHOP 方案（利妥昔單抗聯(lián)合CHOP 方案）為代表的靶向聯(lián)合化療方案迅速成為B細(xì)胞NHL治療首選［9］。

7.1 原發(fā)性卵巢淋巴瘤的治療

PONHL 術(shù)前診斷困難，因此最先采取手術(shù)切除方式，但不推薦擴(kuò)大手術(shù)切除范圍［20，26］?？紤]卵巢淋巴瘤術(shù)中冰凍結(jié)果可能誤診［27］，術(shù)者要與病理醫(yī)師充分溝通，若術(shù)中冰凍提示淋巴瘤，有生育功能要求的患者行保留生育功能手術(shù)［3］。無生育功能要求的患者，目前暫無證據(jù)表明根治性手術(shù)比單純的子宮或附件切除術(shù)效果好［20］。手術(shù)后補(bǔ)充化療是PONHL患者最為常見的治療選擇［6］。

7.2 原發(fā)性子宮體和宮頸淋巴瘤的治療

因原發(fā)性子宮體及宮頸淋巴瘤發(fā)病率低，治療尚無標(biāo)準(zhǔn)方案。對于局限性早期病例，可行全子宮切除聯(lián)合術(shù)后補(bǔ)充化療［28］，此方案可保留患者的卵巢功能。有個(gè)案報(bào)道，71歲老年女性子宮淋巴瘤患者全子宮切除后接受R-CHOP方案化療，無瘤生存達(dá)51個(gè)月［29］。近年來，對于有保留卵巢或生育功能要求的患者，有研究者建議以化療作為基本治療方法［13］。也有報(bào)道，單純接受化療的原發(fā)性宮頸淋巴瘤患者可獲得長期生存［13，30-31］。甚至有早期宮頸淋巴瘤患者經(jīng)單純化療治愈后成功懷孕或生育的報(bào)道［30-31］。

放療對于子宮及宮頸淋巴瘤同樣有效。Frey等［28］建議對于腫瘤直徑＞10 cm 或高IPI 的原發(fā)性宮頸或子宮體NHL 患者，采取化療聯(lián)合放療的方案。一項(xiàng)SWOG臨床試驗(yàn)研究中，Miller等［32］研究發(fā)現(xiàn)，在局限性的中高級別淋巴瘤病例中（其中所有Ⅱ期患者腫瘤直徑＜10 cm），接受CHOP 方案化療聯(lián)合放療的患者較單純CHOP 方案化療患者的5年生存率更高；對全部患者的10年生存期進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，化療聯(lián)合放療組復(fù)發(fā)間隔時(shí)間更長。另一項(xiàng)ECOG 研究對1 484 例局限期（其中所有Ⅱ期患者包括腫瘤直徑＞10 cm 的病例）NHL 患者進(jìn)行隨機(jī)研究發(fā)現(xiàn)，CHOP 化療聯(lián)合放療組患者的10年無瘤生存時(shí)間較單純化療組延長［33］。

7.3 原發(fā)性陰道及外陰淋巴瘤的治療

對于原發(fā)性陰道及外陰淋巴瘤患者，化療為標(biāo)準(zhǔn)治療。對于病理類型為DLBCL的患者，推薦R-CHOP方案化療［14，34］，R-CHOP方案尤其適用于分型為GCB型的外陰淋巴瘤患者［35］。部分患者可聯(lián)合放療治療［35-36］。

對于復(fù)發(fā)/難治性B 細(xì)胞NHL，患者的治療仍然面臨挑戰(zhàn)。因此，亟須其他更為安全有效的靶向治療藥物。治療失敗或復(fù)發(fā)患者，可考慮采取強(qiáng)化治療聯(lián)合骨髓或造血干細(xì)胞移植，也有研究報(bào)道生物調(diào)節(jié)劑（干擾素、曲妥珠單抗、抗CD20 單克隆抗體）對難治性B細(xì)胞來源的NHL有益［9］。

8 預(yù)后

目前，PLFGT暫無獨(dú)立的預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)評估系統(tǒng)，其預(yù)后評價(jià)仍按照IPI進(jìn)行。此系統(tǒng)是基于患者年齡、Ann Arbor分期、血清乳酸脫氫酶水平、體力狀態(tài)、結(jié)外累及部位的數(shù)量這5項(xiàng)因素進(jìn)行綜合評估。診斷為非B細(xì)胞來源的NHL患者預(yù)后更差［9］。GCB型預(yù)后優(yōu)于non-GCB型［25］。Ahmad等［12］報(bào)道36例PLFGT患者的中位生存時(shí)間為70個(gè)月，1、5、10年生存率分別為91%、86%和79%。Nasioudis等［3］對697例女性生殖系統(tǒng)淋巴瘤患者的研究發(fā)現(xiàn)，Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期患者5年生存率分別為88.6%、73.1%、80.2%和57.3%。該研究對組織學(xué)類型及解剖部位進(jìn)一步分層分析發(fā)現(xiàn)，DLBCL、濾泡性淋巴瘤、Burkitt淋巴瘤、T細(xì)胞淋巴瘤及MALT淋巴瘤的5年生存率分別為74.3%、88.6%、57.0%、75.0%和100.0%。局限于卵巢、子宮體、宮頸、陰道和外陰部的淋巴瘤，5年生存率分別為70.8%、67.2%、86.6%、81.6%和70.0%。提示原發(fā)性宮頸淋巴瘤患者5年生存率更高（P=0.002，0.001，0.013）。

9 結(jié)語

PLFGT 發(fā)病罕見，臨床表現(xiàn)不典型，可無癥狀而因無意發(fā)現(xiàn)盆腔腫塊就診，或表現(xiàn)為非特異性癥狀，如腹部不適、腹痛、腹脹、陰道出血或排液等，臨床醫(yī)生對于伴有B 癥狀的此類患者需提高警惕意識。結(jié)合影像學(xué)檢查可提高PLFGT 術(shù)前診斷可能，病理形態(tài)學(xué)聯(lián)合免疫組織化學(xué)染色為該病診斷、分型的關(guān)鍵。PLFGT 除要與繼發(fā)性生殖道淋巴瘤相鑒別外，還要與原發(fā)于女性生殖系統(tǒng)的其他惡性腫瘤相鑒別。目前，治療尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，依據(jù)NHL 的治療原則，對PLFGT患者提倡個(gè)體化的治療方案。R-CHOP方案的應(yīng)用明顯提高了B 細(xì)胞NHL 患者的生存，且有患者接受單純化療也可獲得較好的生存并實(shí)現(xiàn)生育。但化療作為首選及標(biāo)準(zhǔn)治療的有效性和安全性仍需進(jìn)一步討論。