覃秀容，陳月橋，石清蘭，吳聰，胡曉，牙程玉，毛德文*

(1.廣西中醫(yī)藥大學(xué)，廣西 南寧 530222；2.廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，廣西 南寧 530023)

慢性乙型肝炎(以下簡稱慢乙肝)是由于持續(xù)性感染乙型肝炎病毒(Hepatitis B Virus，HBV)引起的慢性肝臟炎癥性疾病，是一種具有隱匿性、進(jìn)展性及復(fù)雜性的傳染病。慢乙肝是發(fā)生肝硬化和肝細(xì)胞癌的高危因素。據(jù)統(tǒng)計，全世界約2.57億為慢性HBV感染者，每年約88.7萬人因感染HBV死亡，其中死于HBV相關(guān)性肝硬化和肝細(xì)胞癌的患者分別約占30%和45%。要根治慢乙肝需要清除人體內(nèi)的HBV病毒，雖然近十幾年來對預(yù)防和治療慢乙肝的藥物研究取得一些可喜的突破性進(jìn)展，但仍存在著諸多挑戰(zhàn)。慢乙肝發(fā)病機制復(fù)雜，目前臨床上使用的抗病毒藥物只能抑制病毒的復(fù)制，仍不能清除人體內(nèi)的病毒，且抗病毒藥物在使用的過程中也存在一些不良反應(yīng)，臨床治療效果仍不甚滿意，這些因素就使得慢乙肝的治療周期長，為患者帶來很大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。所以為治療慢乙肝尋求一條安全而有效的治療途徑仍是當(dāng)今醫(yī)學(xué)界的一項重大任務(wù)。中醫(yī)藥以整體觀為指導(dǎo)思想，治療方式具有多靶點、多途徑的優(yōu)勢，在抑制病毒、護(hù)肝降酶、抗纖維化、調(diào)節(jié)免疫、緩解癥狀等方面具有一定的優(yōu)勢，治療過程中不良反應(yīng)少，彌補了單純使用西醫(yī)治療的不足，已成為臨床治療慢乙肝的一種重要手段。本文對近5年來中醫(yī)藥在治療慢乙肝方面的最新研究進(jìn)行概述，以期為慢乙肝的臨床防治及進(jìn)一步研究提供參考。

1 病名及病因病機

慢性乙型肝炎是西醫(yī)的命名方式，根據(jù)臨床表現(xiàn)和發(fā)病特點，后人將其歸屬為中醫(yī)的“脅痛”“痞滿”“黃疸”“積聚”“鼓脹”“肝著”等范疇。古代醫(yī)家對該病病因主要從內(nèi)外因兩個方面進(jìn)行闡述。內(nèi)因主要責(zé)之于人體正氣的虧虛。外因主要是濕、熱、疫毒。目前大多數(shù)研究者認(rèn)為慢乙肝是由于外感濕熱疫毒或先天稟受胎毒，濕熱疫毒留滯體內(nèi)，熏蒸肝膽，導(dǎo)致肝膽失疏，脾失健運而發(fā)為本病。病位在肝膽，與脾胃腎密切相關(guān)。胡世平[1]教授認(rèn)為慢乙肝以體虛為本，疫毒為因，濕熱為標(biāo)，瘀血為伴，人體由于正氣的不足，遭遇邪氣強大的乙肝病毒，正氣無法抵御邪氣的入侵而發(fā)為此病，其認(rèn)為乙肝病毒具有濕熱之性，濕性黏滯，熱易傷陰，使慢乙肝患者臨床表現(xiàn)為疲乏、性情急躁易怒、肝掌等，濕熱交結(jié)，難以清利，故使得慢乙肝的療程延長，濕熱久留于體內(nèi)，引起肝失疏泄，導(dǎo)致氣血運行不暢，氣滯血瘀水停，最終可發(fā)展為肝硬化。吳顥昕[2]教授認(rèn)為本病的病因分為內(nèi)外因兩個方面，外因主要是濕熱毒邪，內(nèi)因主要是肝郁脾虛，內(nèi)外因相互作用，使得肝脾兩藏的功能失調(diào)，引起機體氣血遠(yuǎn)行失暢，導(dǎo)致濕熱、淤濁滯留于人體而發(fā)為本病。其中肝郁脾虛為發(fā)病的根本，濕熱為疾病之標(biāo)，瘀濁為疾病變化之關(guān)鍵。池曉玲[3]教授亦認(rèn)為本病病機以肝郁脾虛為本，濕、熱、瘀為標(biāo)。楊廣棟[4]認(rèn)為濕熱、肝郁、脾虛、氣滯、血瘀、陰損、陽虛為慢乙肝發(fā)病的因素，這些因素互為因果，常兩個因素以上并存，其中濕熱為主要因素，且貫穿疾病的始終。

2 辨證分型

2.1 常見證型

辨證論治是中醫(yī)藥治療疾病的特色與優(yōu)勢。目前我國對慢乙肝的證候研究已經(jīng)形成了一種診斷標(biāo)準(zhǔn)，將臨床慢乙肝證候主要分為肝郁脾虛證、肝膽濕熱證、肝血瘀阻證、肝腎陰虛證、脾虛濕困證五種證型[5]。有研究[6-8]顯示，慢乙肝患者臨床證候中常見的證候為肝膽濕熱證、肝郁脾虛證和肝腎陰虛證，其中肝郁脾虛證最常見。藍(lán)艷梅[9]等研究發(fā)現(xiàn)廣西有濕熱質(zhì)、氣虛質(zhì)、瘀血質(zhì)、氣郁質(zhì)特點的慢乙肝患者易發(fā)生重癥化傾向，對以“治未病”觀念治療慢乙肝具有參考價值。

2.2 證候客觀化指標(biāo)的研究

中醫(yī)證候的判斷在一定程度上存在主觀性。很多學(xué)者從生物學(xué)的角度積極尋求能夠客觀反映中醫(yī)證候的相關(guān)生物學(xué)標(biāo)志物。當(dāng)前從基因表達(dá)譜方面研究基因表達(dá)與慢乙肝證候的相關(guān)性成為一種熱點。楊嬋娟等[10]人利用基因芯片技術(shù)對26例正常健康者、35例肝郁脾虛證患者、34例脾胃濕熱證患者進(jìn)行基因表達(dá)情況分析，研究結(jié)果表明肝郁脾虛證與脾胃濕熱證患者之間的基因表達(dá)存在差異。李白雪等[11]認(rèn)為基于mi RNA在中醫(yī)陰陽、中醫(yī)藥療效作用機制等方面的研究，把mi RNA引入慢乙肝中醫(yī)證候客觀化研究具有廣闊的應(yīng)用前景。但目前該方面仍缺乏大樣本量的臨床研究。蘇悅等[12]人對10例脾虛濕熱證慢乙肝患者、10例慢乙肝隱證患者、10例健康者的microRNA表達(dá)譜進(jìn)行篩選研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)慢乙肝脾虛濕盛證患者的microRNA表達(dá)譜中共有17條mi RNA的表達(dá)具有相對特異性,對該證型的診斷有一定的提示價值。但由于該研究樣本量較小，其結(jié)果還需大樣本研究的進(jìn)一步證實。宋雅楠[13]等應(yīng)用SELDI-TOF/MS蛋白芯片技術(shù)對3組不同證候乙肝患者的血清蛋白進(jìn)行監(jiān)測、分析，發(fā)現(xiàn)了3組不同證候間存在差異蛋白峰，用這些差異蛋白峰對乙肝證候進(jìn)行預(yù)測，準(zhǔn)確率可達(dá)80%以上。陳斌[14]等對慢乙肝肝膽濕熱證與血清ALT、Tbil的相關(guān)性進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，結(jié)果顯示肝膽濕熱證患者與肝郁脾虛證患者相比較，血清ALT、TBil含量明顯升高。但該研究的對照組不包含其他證型，納入的文獻(xiàn)質(zhì)量及數(shù)量不夠，有待進(jìn)一步研究。楊麗莎[15]等對慢性乙型肝炎病毒感染的不同免疫狀態(tài)與證候之間的相關(guān)性進(jìn)行研究，結(jié)果表明機體感染乙型肝炎病毒后，不同的免疫狀態(tài)之間所表現(xiàn)的中醫(yī)證候存在差異。TSAI DS[16]等人研究慢乙肝患者肝膽濕熱證、肝郁脾虛證、肝腎陰虛等證各個證候間發(fā)生轉(zhuǎn)變的過程中人體內(nèi)基因表達(dá)的動態(tài)改變，結(jié)果發(fā)現(xiàn)肝郁脾虛證是肝膽濕熱證發(fā)展為肝腎陰虛證的一個關(guān)鍵階段，在這個過程中細(xì)胞因子系統(tǒng)全程參與發(fā)生改變，且在一種證候向另一種證候轉(zhuǎn)變的過程中，會出現(xiàn)一個臨界點，在這個臨界點纖維蛋白溶酶原和凝血因子XII顯著表達(dá)，所以這兩者輔助中醫(yī)證型的診斷具有潛在價值。

3 中醫(yī)藥治療進(jìn)展

3.1 單味中藥

20世紀(jì)80年代起，就不斷有學(xué)者對單味中藥對慢乙肝的作用進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)了多種單味中藥或中藥提取物具有抗病毒、消炎、抗氧化及護(hù)肝降酶等作用，且每種中藥的作用并不局限于一種作用，在抗病毒的同時，還具有抗炎、抗氧化、護(hù)肝、抗纖維化等作用，隨著臨床研究的開展，一些藥物在臨床上也得到了比較廣泛的應(yīng)用[17]。

鄭民實等人通過篩選、體外試驗等對3 000多種中草藥進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)了30余種對HBsAg具有高效抑制作用的中藥，包括：青蒿、大黃、白花蛇舌草、山楂葉、黃連、虎杖、夏枯草、吳茱萸、貫眾、天花粉、香薷、淡竹葉、兩面針、旋覆花、酸漿、過路黃、桑寄生、巴戟天、豨簽草等；對HbeAg具有高效抑制作用的有丹參、皂莢、黃連、杜仲等[18-22]。1982年就有研究發(fā)現(xiàn)葉下珠能夠降低血清HBsAg的水平，甚至使HBsAg陰轉(zhuǎn)，隨后也陸續(xù)有研究者對其抗病毒作用開展進(jìn)一步驗證研究，研究結(jié)果均表明葉下珠具有抗乙型肝炎病毒的作用，但由于種類、產(chǎn)地、劑型、給藥途徑、療程等，臨床實際療效不一。目前認(rèn)為葉下珠對血清HbsAg滴度水平低、HbeAg陰性的患者療效比較顯著，種類以廣西云南的苦葉下珠療效最佳，用法以口服全草粉末沖劑治療效果最好，療效與療程呈正相關(guān)，聯(lián)合用藥效果優(yōu)于較單一用藥效果[23]。董巖對茵陳蒿的作用進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)茵陳蒿具有促進(jìn)膽汁分泌和排泄、加強肝臟解毒功能、保護(hù)干細(xì)胞、促進(jìn)肝細(xì)胞再生等多種作用，對于急性、慢性乙肝，無論單味應(yīng)用，還是在復(fù)方中使用，均有療效。目前臨床使用茵陳蒿治療慢乙肝多使用復(fù)方[24]。另外，柴胡、車前草對肝細(xì)胞具有保護(hù)作用，黃精能夠抗炎、抗病毒，還能緩解慢乙肝患者乏力的癥狀[25]。桑圣剛[26]利用現(xiàn)代網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)庫對憂遁草成分進(jìn)行挖掘，分析結(jié)果顯示憂遁草的主要活性成分為異牡荊素、β-谷甾醇、葉綠醇，這些成分具有抗炎、抗氧化、抗腫瘤等作用，可通過多通路協(xié)同作用，從而影響疾病進(jìn)程，與當(dāng)前的基因靶點研究、藥物作用通路研究有一致性，可能成為治療乙肝的一種很好的藥物，但仍需更多的臨床基礎(chǔ)研究來證實。

除此之外，中藥提取物臨床治療慢乙肝效果亦良好。例如甘草酸制劑及苦參素制劑得到了廣泛應(yīng)用。甘草酸制劑在抗炎護(hù)肝降酶方面效果良好，有研究[27]表明甘草酸鎂在改善肝功能及肝纖維化指標(biāo)方面優(yōu)于其他甘草酸制劑。而苦參素已經(jīng)被制成多種劑型，能夠通過多途徑給藥，同樣具有抗病毒護(hù)肝、調(diào)節(jié)免疫的作用[28]。羅川等所進(jìn)行的系統(tǒng)評價中發(fā)現(xiàn)華蟾素具有抗病毒的作用，能提高慢乙肝患者血清乙肝標(biāo)志物轉(zhuǎn)陰率，但在肝功能復(fù)常率及降低肝癌發(fā)生率方面無明顯效果[29]。黃芪苷聯(lián)合抗病毒藥物治療慢乙肝能夠達(dá)到抗炎、抗纖維化、促進(jìn)HbeAg、HBV DNA陰轉(zhuǎn)的作用[30]。丹參注射液通過改善微循環(huán)，清除肝細(xì)胞氧自由基，促進(jìn)肝內(nèi)膠原蛋白的降解，對慢乙肝有抗纖維化的作用[31]。

單味中藥的研究不斷取得進(jìn)步，但更多的不是在實際臨床中研究，多為動物或體外實驗，這就造成某種動物模型、體外實驗效果好，而實際臨床效果不理想的局面。如何打破這種局面，探究其中的原因、機制，或者說如何才能讓已取得的實驗成果更好的應(yīng)用于臨床，成為目前大家都在思考及探索的問題。

3.2 中藥復(fù)方

中醫(yī)藥強調(diào)整體觀和辨證論治，因時因地因人辨證處方，治療慢乙肝亦不例外，故臨床醫(yī)家多在前人及自己對慢乙肝認(rèn)識的基礎(chǔ)上對慢乙肝患者進(jìn)行辨證處以復(fù)方，依據(jù)病情變化隨證加減，取得不錯的臨床療效。臨床應(yīng)用上仍以中藥復(fù)方聯(lián)合抗病毒藥物治療為主。

柏文婕等[32]研究發(fā)現(xiàn)柴芍六君子聯(lián)合恩替卡韋治療肝郁脾虛型慢乙肝患者不僅能夠提高抗病毒效果，且可以有效改善患者的中醫(yī)證候評分、肝功能及肝纖維化指標(biāo)。而對于肝郁脾虛兼血瘀證的慢乙肝患者，凌春萍運用逍遙散加味進(jìn)行治療，臨床效果顯著，并且認(rèn)為可能是該方通過下調(diào)CD4+CD25+Treg細(xì)胞亞群的水平有關(guān)[33]。周堅等[34]運用柴芩溫膽湯治療30例慢乙肝合并睡眠障礙的患者，取得顯著的臨床療效，但該方適用于肝郁脾虛、痰熱內(nèi)擾的患者。曲天華等[35]運用菖郁逍遙散治療慢乙肝伴抑郁的患者，研究顯示菖郁逍遙散既能顯著改善患者的抑郁情緒、降低中醫(yī)證候評分，又能降低患者血清中的炎性因子水平，且無不良反應(yīng)。茵陳蒿湯是近10年來廣泛應(yīng)用于乙型病毒性肝炎治療的中藥復(fù)方，對急性、慢性乙型病毒性肝炎在抗病毒、抗炎、護(hù)肝降酶、調(diào)節(jié)免疫力及改善臨床癥狀方面都具有很好的作用，主要用于治療肝膽濕熱證的患者[36]。張維[37]發(fā)現(xiàn)慢乙肝患者在口服抗病毒藥物的同時，服用加味血府逐瘀湯，可使肝功能得到明顯改善，并且加味血府逐瘀湯能抑制肝纖維化、降解已生成的纖維，防止肝纖維化的進(jìn)一步發(fā)展。王一鳳[38]研究經(jīng)驗方健脾柔肝方聯(lián)合恩替卡韋治療慢乙肝的效果，結(jié)果顯示健脾柔肝方聯(lián)合恩替卡韋治療組的中醫(yī)證候評分、肝纖維化指標(biāo)較對照組顯著降低，治療組T淋巴細(xì)胞水平明顯高于對照組(P<0.05)，但治療后兩組間的病毒水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。侯志君[39]在使用恩替卡韋抗病毒的基礎(chǔ)上，應(yīng)用茵梔清肝湯治療HBeAg陽性的慢乙肝患者，發(fā)現(xiàn)不僅能夠提高HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率，而且可抑制病毒的復(fù)制，改善患者臨床癥狀。蔡本強[40]利用動物實驗研究補腎解毒方對慢乙肝疫苗免疫效果的輔助作用，發(fā)現(xiàn)補腎解毒方能阻斷程序性死亡受體/程序性死亡配體1，調(diào)節(jié)T淋巴細(xì)胞的免疫功能，聯(lián)合PD-L1抗體應(yīng)用時效果更顯著，可逆轉(zhuǎn)乙型肝炎病毒的慢性感染狀態(tài)，對慢乙肝的臨床治療存在一定的價值，為慢乙肝的治療開發(fā)新的中藥復(fù)方提供參考，但目前的臨床用藥研究仍比較少，需要更多的研究來支持。

此外，亦有學(xué)者將中藥復(fù)方制成中藥注射制劑作為靜脈用藥，臨床效果亦良好。如翁遠(yuǎn)蘭[41]等對98例合并情緒或者睡眠問題的慢乙肝患者運用舒肝寧注射液聯(lián)合恩替卡韋進(jìn)行治療，結(jié)果顯示總有效率達(dá)93.88%，患者肝功能、抑郁和焦慮等負(fù)面情緒、睡眠質(zhì)量等均較對照組明顯改善，且治療安全性高。

除湯劑、注射劑外，還有學(xué)者使用膏方治療。例如侯志君[42]對癥情穩(wěn)定的慢乙肝患者根據(jù)四時陰陽辨證運用膏方治療，能夠提高機體免疫力,改善癥狀，達(dá)到治病求本的目的，但膏方多滋膩，藥味多而復(fù)雜，對于病毒復(fù)制活躍、肝功能異常，臨床表現(xiàn)為一派濕熱等實證及兼其他基礎(chǔ)疾病的患者應(yīng)慎用甚至禁用。目前臨床上中藥復(fù)方使用比較多，注射劑及膏方的使用相對較少，需根據(jù)具體情況進(jìn)行選擇，這樣才能體現(xiàn)中醫(yī)“三因制宜”的特點和優(yōu)勢。

3.3 中成藥

中成藥具有吸收慢、藥效持久、節(jié)省藥材、便于服用及攜帶等特點，療效良好的基礎(chǔ)上亦滿足了患者的需求，在抑制病毒復(fù)制，尤其是護(hù)肝降酶退黃等方面發(fā)揮著重要作用，故對中成藥的研究亦很多，越來越多的中成藥被研發(fā)并在臨床上使用。如抑制病毒作用的葉下珠制劑、苦參制劑，有抗炎作用的五味子制劑、垂盆草制劑，調(diào)節(jié)免疫的多糖類藥物。還有針對不同中醫(yī)證候可選擇的藥物，如肝膽濕熱證者可選擇當(dāng)飛利肝寧膠囊、熊膽膠囊，脾虛肝郁者可選擇肝蘇膠囊、逍遙丸，肝腎陰虛者可選擇六味地黃丸、杞菊地黃丸，瘀血阻絡(luò)者可選擇扶正化瘀膠囊、鱉甲煎丸、復(fù)方丹參滴丸等[43]。此外，還有很多新的研究發(fā)現(xiàn)一些中成藥也具有很好的臨床療效，為臨床治療提供了更多選擇。例如康瑋瑋等[44]運用肝爽顆粒治療慢乙肝的多中心臨床研究結(jié)果表明肝爽顆粒在改善臨床癥狀、保肝、抗纖維化方面均有明顯的效果。疏肝健脾顆粒可提高乙肝病毒標(biāo)志物的陰轉(zhuǎn)率和患者的免疫力，適用于肝郁脾虛型的慢乙肝患者[45]。健肝降脂丸對慢乙肝合并非酒精性脂肪肝的患者具有很好的抗病毒、降血脂、改善肝功能的作用[46]。

3.4 外治

中醫(yī)外治治療慢乙肝主要有針灸、艾灸、穴位貼敷、穴位注射、穴位埋線、耳穴埋豆、中藥封包燙療、足浴和外洗等治療方式，臨床上均取得了一定療效，其中針灸、艾灸、穴位貼敷、穴位注射、燙療應(yīng)用都比較廣泛[47]。羅璧玉[48]認(rèn)為慢乙肝應(yīng)從“肝脾”兩臟論治，故針刺時選用百會、印堂、合谷、太沖穴，配合艾灸脾腧、中脘穴，同時在膈腧、膽腧行刺絡(luò)拔罐療法，以達(dá)到清肝、疏肝、健脾、活血之效，臨床療效較佳。付喜花[49]通過艾灸關(guān)元、太沖、足三里穴治療合并慢性疲勞綜合征的肝郁脾虛證慢乙肝患者，治療組肝功能明顯改善，優(yōu)于對照組，驗證了艾灸關(guān)元、太沖、足三里穴治療慢乙肝合并慢性疲勞綜合征患者的確切療效。陳潔真[50]利用穴位注射聯(lián)合聚乙二醇干擾素α-2α治療62例慢乙肝患者，穴位注射治療組與單純使用聚乙二醇干擾素α-2α治療的對照組比較，肝功能的恢復(fù)率及病毒的轉(zhuǎn)陰率均優(yōu)于對照組，且不良反應(yīng)少。另外，中藥直腸滴注也對慢乙肝的治療有一定的作用。Treg細(xì)胞與 Th17細(xì)胞參與慢乙肝的疾病變化過程，張意蘭[51]予慢乙肝患者通過結(jié)腸滴注祛毒退黃湯治療，研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)祛毒退黃湯能夠使慢乙肝患者外周血的Treg細(xì)胞、Th17細(xì)胞水平下降，改善腸道環(huán)境，修復(fù)腸黏膜，從而減少腸道內(nèi)毒素的產(chǎn)生及吸收，促進(jìn)肝臟的修復(fù)，阻斷疾病的進(jìn)一步發(fā)展。

4 小結(jié)

綜上所述，經(jīng)過不斷的探索、研究，慢乙肝的中醫(yī)藥研究無論是在病因病機、辨證分型方面，還是在單味中藥、中藥復(fù)方、中成藥、中醫(yī)外治方面都取得了一定的成果,我國也根據(jù)近年來的研究進(jìn)展，頒布了中醫(yī)診治慢乙肝的指南，為臨床診療的開展提供指導(dǎo)及參考。中醫(yī)藥對慢乙肝的治療主要集中在護(hù)肝降酶及調(diào)節(jié)免疫等方面，目前尚未發(fā)現(xiàn)針對慢乙肝的特效藥。目前存在的一些問題及思考：第一、單味中藥臨床研究仍不足，存在動物實驗或體外實驗療效優(yōu)于臨床療效的現(xiàn)象，但具體機制仍不清楚，亦未研究出能夠完全抑制，甚至破壞病毒的中藥。雖然臨床研究中已經(jīng)顯示有些單味中藥能夠抑制病毒，但是這些中藥抑制病毒的機制仍未能詮釋清楚，需開展更多高質(zhì)量的研究進(jìn)行更進(jìn)一步的探索。第二、治療同一證型的中藥復(fù)方可存在多個方，但哪一個方療效更優(yōu)，對于這樣的臨床療效比較的研究比較少；對于臨床已經(jīng)顯效的同一個中藥復(fù)方中每一味中藥的配伍劑量、方劑劑型、使用方法、療程的研究缺乏，如果能探究出最佳配伍、劑型、使用方法及最佳療程，臨床療效可能會獲得新的突破。第三、中醫(yī)外治方面缺乏高質(zhì)量的多中心隨機對照研究。中醫(yī)藥防治慢乙肝的任務(wù)依然很重，如何充分發(fā)揮中醫(yī)藥的治療優(yōu)勢，如何更好的聯(lián)合用藥等很多的問題仍需要我們?nèi)ソ鉀Q。