王璇 劉寶瑞 綜述 魏嘉 審校

AT 豐富結(jié)合域1A（AT-rich interactive domain 1A，ARID1A）基因在多種腫瘤中均有較高的突變率，如卵巢透明細(xì)胞癌（40%～57%）［1-2］、胃癌（18%～27%）［3-4］、肝細(xì)胞癌（10%～17%）［5-6］、乳腺癌（5%～15%）［7-8］等，這些突變大部分是移碼突變或無(wú)義突變，會(huì)導(dǎo)致ARID1A 蛋白表達(dá)的缺失，從而導(dǎo)致其抑制腫瘤作用的喪失。ARID1A 的突變或表達(dá)缺失可能通過(guò)多種途徑導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生。近年來(lái)腫瘤免疫治療發(fā)展迅速，程序性死亡受體-1（programmed cell death-1，PD-1）以及程序性死亡受體配體1（programmed cell death-ligand 1，PD-L1）檢查點(diǎn)阻斷治療在多種腫瘤治療上取得了較好的效果，其中包括胃癌［9］。然而該免疫治療并非對(duì)所有患者均有效，僅一部分患者能夠?qū)D-1/PD-L1阻斷治療產(chǎn)生應(yīng)答，因此挑選出可以預(yù)測(cè)腫瘤能否對(duì)免疫治療產(chǎn)生應(yīng)答的生物標(biāo)記物至關(guān)重要。具有PD-L1 高表達(dá)、EB 病毒（Epstein-Barr virus，EBV）陽(yáng)性、微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定性（microsatellite instability-high，MSI-H）、高腫瘤突變負(fù)荷（tumor mutation burden，TMB）及較多的腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞（tumor infiltrating lymphocytes，TILs）的胃癌患者對(duì)于PD-1單抗有較高的敏感性和應(yīng)答率，這些指標(biāo)可以作為預(yù)測(cè)胃癌免疫阻斷治療療效的生物標(biāo)志，ARID1A的突變或表達(dá)缺失與這些生物標(biāo)志存在密切的聯(lián)系。

1 ARID1A的結(jié)構(gòu)和功能

ARID1A基因是一個(gè)腫瘤抑制基因，定位于染色體1p35.3區(qū)域，有著豐富的A-T 序列，其編碼蛋白具有ATPase 活性，在多種腫瘤中有著高頻率的失活突變，它編碼了BRG1 相關(guān)因子250a（BAF250a），是SWI/SNF 染色質(zhì)重塑復(fù)合體的一個(gè)重要組成亞基。有研究發(fā)現(xiàn)，ARID1A基因能夠通過(guò)調(diào)控細(xì)胞周期以及介導(dǎo)細(xì)胞凋亡來(lái)控制細(xì)胞增殖［10］，并且可以通過(guò)促進(jìn)DNA 損傷修復(fù)和錯(cuò)配修復(fù)（mismatch repair，MMR）來(lái)維持基因組的穩(wěn)定性［11］。ARID1A還可以通過(guò)與上游DNA損傷檢查點(diǎn)激酶共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張突變基因Rad3 相關(guān)蛋白（ataxia telangiectasia and rad3-related，ATR）的相互作用被招募到DNA雙鏈斷裂（double strand breaks，DSBs）處，促進(jìn)DSBs 轉(zhuǎn)變?yōu)閱捂溎┒?，?lái)維持DNA損傷應(yīng)答信號(hào)［12］。ARID1A可以通過(guò)調(diào)控STAG1 的表達(dá)來(lái)控制端粒的內(nèi)聚，ARID1A 功能的缺失會(huì)引起STAG1 表達(dá)下調(diào)，從而導(dǎo)致細(xì)胞有絲分裂期間端粒的缺陷以及染色體畸變（如后期橋、落后染色體或染色體融合）［13］。ARID1A 在肝臟等多種組織中起到抑制再生的作用，在小鼠模型中，ARID1A 的缺失可以提高組織修復(fù)能力，改善手術(shù)切除和化學(xué)損傷后的器官功能［14］。

2 ARID1A 基因突變或失表達(dá)導(dǎo)致腫瘤發(fā)生的可能機(jī)制

2.1 ARID1A突變與MMR缺陷

MMR 是機(jī)體DNA 修復(fù)機(jī)制的一種形式，主要通過(guò)糾正堿基錯(cuò)配來(lái)防止基因突變以及維持基因組穩(wěn)定性。MMR 蛋白的喪失會(huì)導(dǎo)致DNA 復(fù)制錯(cuò)誤的累積特別是位于短串聯(lián)重復(fù)序列基因組的區(qū)域，這種現(xiàn)象稱為微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（microsatellite instability，MSI）。與臨床密切相關(guān)的MMR 蛋白有MLH1、PMS1、PMS2、MSH2、MSH6等。有研究發(fā)現(xiàn)，ARID1A蛋白的C 端1600～1800 氨基酸區(qū)域和MMR 蛋白MSH2的N端可以介導(dǎo)它們的相互作用，在DNA復(fù)制時(shí)促進(jìn)MMR，減少錯(cuò)配發(fā)生［11］。已有多項(xiàng)研究表明，ARID1A失表達(dá)與腫瘤的MMR缺陷或MSI狀態(tài)相關(guān)，在子宮內(nèi)膜癌中，ARID1A 陽(yáng)性表達(dá)的腫瘤中MSI 型約占10%，ARID1A 表達(dá)缺失的腫瘤中MSI 型約占63%，具有顯著的差別［15］。在食管癌患者中，ARID1A缺失型腺癌有32%為MMR 缺陷，而ARID1A 表達(dá)陽(yáng)性的腺癌僅有1%為MMR缺陷［16］。Inada等［17］的研究發(fā)現(xiàn)，ARID1A 失活與胃腺癌的淋巴管浸潤(rùn)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、不良預(yù)后以及MMR缺陷有關(guān)，ARID1A異常表達(dá)（表達(dá)減少或完全失活）的腫瘤更加頻繁地表現(xiàn)出MMR 功 能 缺陷，38 例MMR 基因 缺陷 患 者有18 例（47.4%）出現(xiàn)ARID1A 異常表達(dá)，而在451 例MMR 蛋白表達(dá)完整的患者中，僅91例（20.2%）的ARID1A表達(dá)異常［17］。Wang等［3］對(duì)22例胃癌樣本的全外顯子測(cè)序發(fā)現(xiàn)，ARID1A 在MSI 型（78%）和微衛(wèi)星穩(wěn)定（microsatellite stable，MSS）+EBV 型（47%）胃癌中突變率顯著高于MSS 非EBV 型（10%），這些研究均說(shuō)明了ARID1A 突變與MSI 型胃癌以及EBV 陽(yáng)性胃癌類型高度相關(guān)，這兩種亞型均被認(rèn)為是目前能從免疫檢查點(diǎn)抑制劑（immune checkpoint inhibitors，ICIs）治療獲益的胃癌亞型。

2.2 ARID1A與細(xì)胞周期阻滯

人類腫瘤的發(fā)生在很大程度上是由于多種基因改變的累積，包括突變、缺失、易位和擴(kuò)增等，而ARID1A 可以調(diào)節(jié)細(xì)胞周期特異性基因的表達(dá)，對(duì)細(xì)胞周期阻滯及受損DNA的修復(fù)至關(guān)重要［12］。在分化過(guò)程中，含ARID1A 的SWI/SNF（SWItch/Sucrose nonfermentable）復(fù)合物直接靶向并抑制E2F 應(yīng)答啟動(dòng)子以及c-myc啟動(dòng)子，后者的抑制對(duì)p21的誘導(dǎo)起重要作用［18］。ARID1A和ARID1B在細(xì)胞周期中也表現(xiàn)出不同的表達(dá)水平，ARID1A 在G0期積累，并在細(xì)胞周期的各個(gè)階段中下調(diào)，在有絲分裂期間完全消除；而ARID1B 在整個(gè)細(xì)胞周期，甚至在有絲分裂期間，都有較高的表達(dá)水平［19］。當(dāng)DNA 損傷時(shí)，特別是在雙鏈斷裂時(shí)，ARID1A通過(guò)與上游DNA損傷檢查點(diǎn)激酶ATR 的相互作用被招募到雙鏈斷裂中，停滯細(xì)胞周期，防止將受損（未修復(fù)）的DNA 傳遞到下一個(gè)細(xì)胞周期。而ARID1A 缺失在DNA 損傷反應(yīng)中不能啟動(dòng)和維持細(xì)胞周期阻滯，從而導(dǎo)致細(xì)胞周期檢查點(diǎn)的激活缺陷［12］。

2.3 ARID1A與上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化

上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）是指細(xì)胞細(xì)胞失去上皮特征，獲得間充質(zhì)特征的過(guò)程，通常被定義為上皮標(biāo)志物E-鈣黏素（Ecadherin）的丟失和間充質(zhì)標(biāo)志物波形蛋白（vimentin）表達(dá)的增加。EMT 與腫瘤的多種生物學(xué)行為有關(guān)，包括腫瘤發(fā)生、惡性進(jìn)展、遷移、脈管侵犯和耐藥性等［20］。在胃癌細(xì)胞系中ARID1A 表達(dá)沉默后，vimentin和N-鈣黏素（N-cadherin）的表達(dá)升高［21］。免疫熒光分析顯示當(dāng)ARID1A 在HGC-27 細(xì)胞中表達(dá)沉默時(shí)，細(xì)胞膜上的E-cadherin幾乎完全消失，而β-連環(huán)蛋白（β-catenin）在胞漿和細(xì)胞核中分布增加。這些結(jié)果表明ARID1A 沉默破壞了細(xì)胞膜結(jié)合的E-cadherin/β-catenin復(fù)合物，并誘導(dǎo)β-catenin重新定位到細(xì)胞核中。細(xì)胞核中的β-catenin能夠激活淋巴樣增強(qiáng)因子-1/T 細(xì)胞因子（lymphoid enhancer factor-1/T cell factor，LEF-1/TCF）轉(zhuǎn)錄，啟動(dòng)EMT過(guò)程［21］。也有研究表明，在小鼠子宮內(nèi)膜上皮細(xì)胞中ARID1A可以與EMT 相關(guān)基因的啟動(dòng)子結(jié)合，抑制EMT 發(fā)生，當(dāng)ARID1A 敲除后，這種抑制被解除，EMT 相關(guān)基因表達(dá)增加［22］。ARID1A 突變的胰腺癌細(xì)胞系具有更高的間充質(zhì)性、遷移性、侵襲性?；虮磉_(dá)分析顯示，EMT 和干細(xì)胞識(shí)別通路的激活部分依賴于ARID1A失活［23］。在腎癌細(xì)胞中，用siRNA 沉默ARID1A 后，腫瘤細(xì)胞表現(xiàn)出EMT 特征，具體表現(xiàn)為紡錘體指數(shù)（spindle index）增加，間充質(zhì)標(biāo)記物［纖維連接蛋白（fibronectin）和vimentin］增加，上皮標(biāo)記物（E-cadherin和zonula occludens-1）減少［24］。

2.4 ARID1A與TP53

有研究發(fā)現(xiàn)，在卵巢癌細(xì)胞系和小鼠移植瘤模型中保留ARID1A 的表達(dá)則抑制腫瘤生長(zhǎng)，而沉默ARID1A的表達(dá)可促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng)和致瘤性。在與p53免疫共沉淀的實(shí)驗(yàn)中，ARID1A 通過(guò)C 端區(qū)域與p53共沉淀，表明兩者之間存在直接的相互作用。ARID1A 基因調(diào)控的下游靶基因中，細(xì)胞周期素依賴性激酶抑制因子1A（cyclin-dependent kinase inhibitor 1A，CDKN1A）和SMAD 蛋白家族3（mothers against decapentaplegic homolog 3，SMAD3）同時(shí)也是p53 的靶基因，而且ARID1A對(duì)其的調(diào)控必須依賴p53，這一發(fā)現(xiàn)為ARID1A 作為抑癌基因與p53 協(xié)同調(diào)控卵巢癌和子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞中CDKN1A和SMAD3的轉(zhuǎn)錄和腫瘤生長(zhǎng)的假說(shuō)提供了功能性證據(jù)。此外這項(xiàng)研究中77 例卵巢透明細(xì)胞癌和子宮內(nèi)膜樣癌中，34 例ARID1A突變型腫瘤均是TP53野生型，6例TP53突變型腫瘤均是ARID1A野生型［25］，在其他腫瘤如肝內(nèi)膽管癌中也發(fā)現(xiàn)了ARID1A突變和TP53突變的負(fù)相關(guān)性［26］，說(shuō)明在不同癌種中ARID1A 突變和TP53 突變的互斥性是類似的，這種互斥性的相關(guān)機(jī)制尚未明確。

2.5 ARID1A與腫瘤發(fā)生、發(fā)展相關(guān)信號(hào)通路

SWI/SNF 可以通過(guò)ARID1A 與Yes 相關(guān)蛋白/轉(zhuǎn)錄共激活因子PDZ 結(jié)合基序（Yes-associated protein/transcriptional co-activator with PDZ-binding motif，YAP/TAZ）結(jié)合，使其不能在細(xì)胞核內(nèi)與TEA 結(jié)構(gòu)域轉(zhuǎn)錄因子（TEA domain transcription factor，TEAD）結(jié)合，無(wú)法進(jìn)一步誘導(dǎo)下游靶基因的轉(zhuǎn)錄，從而抑制YAP/TAZ 介導(dǎo)的腫瘤發(fā)生。在小鼠模型中，敲除肝臟ARID1A 及神經(jīng)纖維素2（neurofibromin 2，NF2）基因以上調(diào)YAP 之后，觀察到了明顯的肝臟體積增大和腫瘤發(fā)生，驗(yàn)證了ARID1A對(duì)YAP/TAZ的核內(nèi)抑制作用［27］。在胃癌中，ARID1A-SWI/SNF可以直接與磷酯酰肌醇3-激酶（Phosphatidylinositol 3-hydroxy Kinase，PIK3CA）和丙酮酸脫氫酶激酶同工酶1（pyruvate dehydrogenase kinase isozyme 1，PDK1）的啟動(dòng)子結(jié)合，抑制其轉(zhuǎn)錄，影響PI3K/AKT通路的磷酸化。當(dāng)ARID1A 缺失時(shí)，胃癌細(xì)胞增殖速度加快、細(xì)胞體積增大、糖攝取量增加，且這種細(xì)胞的增殖、體積生長(zhǎng)和糖攝取的增加可以被靶向AKT 和PI3K 的抑制劑MK2206 和LY294002 抑 制［28］。聯(lián) 合PI3K 抑 制 劑BKM120 和PARP（poly ADP-ribose polymerase）抑制劑奧拉帕尼（olaparib）對(duì)ARID1A 表達(dá)缺陷的胃癌細(xì)胞有明顯的抑制作用［29］。EZH2可以抑制Th1型趨化因子CXC趨化因子配體9（C-X-C motif chemokine ligand 9，CXCL9）和CXCL10 的功能，并在多種癌癥類型中發(fā)揮致癌作用，ARID1A 通過(guò)其羧基末端與EZH2 相互作用，拮抗EZH2 介導(dǎo)的抑制作用，ARID1A 對(duì)EZH2 的拮抗作用是ARID1A 調(diào)控腫瘤細(xì)胞IFN 信號(hào)基因表達(dá)的機(jī)制之一［30］。Bitler 等［31］研究發(fā)現(xiàn)在ARID1A 突變的卵巢透明細(xì)胞癌細(xì)胞中，EZH2甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑能夠以合成致死的方式起作用，導(dǎo)致ARID1A 突變的卵巢腫瘤在荷瘤小鼠體內(nèi)消退。EZH2 抑制劑治療晚期實(shí)體瘤的多個(gè)Ⅰ期或Ⅱ期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中，ARID1A的突變狀態(tài)可能成為一個(gè)具有臨床價(jià)值的生物學(xué)標(biāo)志。

3 ARID1A與胃癌免疫治療

3.1 ARID1A突變或表達(dá)缺失與胃癌亞型

2014年一項(xiàng)基于癌癥基因組圖譜（The Cancer Genome Atlas，TCGA）的研究對(duì)295 例原發(fā)胃癌進(jìn)行了綜合分子分析，將胃癌分成了EBV陽(yáng)性、MSI、染色體不穩(wěn)定性（chromosomal instability，CIN）和基因穩(wěn)定（genomically stable，GS）4 種亞型，彌漫型胃癌主要?dú)w類于GS 亞型，這4 種亞型在總生存期（overall survival，OS）或無(wú)病生存期方面均無(wú)顯著差異［32］。Cristescu 等［33］將亞洲癌癥研究組（the Asian Cancer Research Group，ACRG）中300 例胃癌病例基于MSI 狀態(tài)、p53 和EMT 基因表達(dá)特征分為MSI、MSS/EMT、MSS/TP53-和MSS/TP53+共4 種亞型，其中彌漫型胃癌可歸類于具有EMT 特征的微衛(wèi)星穩(wěn)定組（MSS/EMT），預(yù)后最差?？紤]到彌漫型胃癌的分子異質(zhì)性，Kim 等［34］基于基因表達(dá)譜將彌漫型胃癌進(jìn)一步劃分為N型（the normal-like）、INT型（intestinal-type-like）和COD 型（core diffuse type），研究發(fā)現(xiàn)INT 型胃癌和COD型相比，PIK3CA和ARID1A的突變明顯更多（分別為30.8%vs.8.6%，42.3%vs.5.7%），且具有更高水平的TMB 和PD-L1 表達(dá)。有研究根據(jù)EBV 陽(yáng)性、MSI、E-cadherin異常和p53的表達(dá)確定了5組不同分型胃癌：EBV陽(yáng)性、錯(cuò)配修復(fù)缺陷型（dMMR）、E-cadherin 異常表達(dá)、p53 異常表達(dá)、p53 正常表達(dá)。其中EBV陽(yáng)性組胃癌與PD-L1高表達(dá)顯著相關(guān)且具有更長(zhǎng)的生存期［35］，在ARID1A 表達(dá)缺失的胃癌中，MSIH及EBV陽(yáng)性的比例更高［36］。

3.2 ARID1A與免疫相關(guān)生物標(biāo)志的關(guān)系

胃癌是最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，隨著腫瘤免疫治療的發(fā)展，多項(xiàng)臨床研究顯示免疫檢查點(diǎn)阻斷治療在胃癌患者上也取得了較顯著的效果［37-38］。然而ICIs并不對(duì)所有胃癌患者均有效，為了提高免疫檢查點(diǎn)阻斷治療的療效，需要進(jìn)一步篩選出相關(guān)的生物標(biāo)記物，選擇出可以對(duì)ICIs產(chǎn)生特異性應(yīng)答的患者人群。PD-1/PD-L1 抑制劑誘導(dǎo)的腫瘤消退受一些腫瘤微環(huán)境相關(guān)因素的影響，如PD-L1 表達(dá)狀態(tài)和TILs 數(shù) 量［39］。KEYNOTE-059 試 驗(yàn) 中，PD-1 單 抗pembrolizumab 對(duì)PD-L1 聯(lián) 合 陽(yáng) 性 評(píng)分（combined positive score，CPS）≥1 的患者療效較好［9］。這說(shuō)明腫瘤微環(huán)境相關(guān)因素如PD-L1狀態(tài)和TILs數(shù)量可以作為免疫檢查點(diǎn)阻斷治療的生物標(biāo)志。Kim 等［40］研究發(fā)現(xiàn)，EBV 陽(yáng)性和MSI-H 的轉(zhuǎn)移性胃癌經(jīng)過(guò)pembrolizumab 治療后的總反應(yīng)率（overall response rate，ORR）分別為100%和85.7%，顯著高于其他亞型的胃癌，說(shuō)明EBV 陽(yáng)性與MSI-H 也與免疫治療療效相關(guān)。此外高TMB 的腫瘤對(duì)PD-1 抑制劑的應(yīng)答率較高，是一個(gè)強(qiáng)有力的預(yù)測(cè)腫瘤對(duì)免疫檢查點(diǎn)阻斷反應(yīng)的指標(biāo)［41］。這些影響免疫阻斷治療的生物標(biāo)志間也存在相互的關(guān)聯(lián)，一項(xiàng)對(duì)487例晚期胃癌樣本的組織分析顯示，PD-L1表達(dá)陽(yáng)性與MMR缺陷、EBV陽(yáng)性以及高密度CD3+和CD8+TILs高度相關(guān)［42］。另一項(xiàng)對(duì)89例胃印戒細(xì)胞癌（signet-ring cell carcinoma，SRCC）樣本的研究也發(fā)現(xiàn)，CD3+TILs 數(shù)量增加與PD-1的表達(dá)增加以及MSI狀態(tài)相關(guān)，其中唯一1例EBV陽(yáng)性的樣本，同時(shí)也是MSI 型且PD-L1 表達(dá)陽(yáng)性，伴隨高度CD3+T細(xì)胞浸潤(rùn)［43］。ARID1A突變或表達(dá)缺失與這些免疫治療的預(yù)測(cè)因子也有著緊密的聯(lián)系。有研究表明，ARID1A 表達(dá)缺失與胃癌患者的高TNM 分期、淋巴管侵犯、血管侵犯、EBV陽(yáng)性相關(guān)，且與較短的OS、較差的預(yù)后顯著相關(guān)，尤其在分化較差的Ⅰ期或Ⅱ期胃癌中與較短的OS 相關(guān)［44］。Shen 等［11］研究發(fā)現(xiàn)，ARID1A缺失與MMR缺陷及腫瘤MSI狀態(tài)高度相關(guān)，并且可以提高卵巢癌、胃癌等多種腫瘤的TMB 水平。同時(shí)，該研究還發(fā)現(xiàn)在小鼠移植瘤模型中，患有ARID1A缺失的卵巢癌的小鼠表現(xiàn)出高TMB、較多的TILs 數(shù)量以及較高的PD-L1 表達(dá)。在胃癌中，ARID1A表達(dá)缺失與MSI-H、EBV陽(yáng)性、PD-L1陽(yáng)性高度相關(guān)，在MSI-H 腫瘤患者中，PD-L1 表達(dá)水平在ARID1A缺失腫瘤中顯著升高［36］。在機(jī)制上，ARID1A可以與MMR 蛋白MSH2 相互作用，在DNA 復(fù)制時(shí)召集MSH2以發(fā)揮MMR功能，因此ARID1A突變或表達(dá)缺失與腫瘤MMR功能缺陷相關(guān)［11］。在腫瘤細(xì)胞中ARID1A 的缺失可以通過(guò)激活PI3K/AKT 通路上調(diào)PDL1的表達(dá)，加入PI3K的抑制劑后，PD-L1的表達(dá)明顯下降［36］。ARID1A 可以與DNA 損傷檢查點(diǎn)激酶ATR的相互作用被招募到DSBs，促進(jìn)DNA 損傷修復(fù)，因此當(dāng)ARID1A突變或失表達(dá)時(shí)，DNA損傷修復(fù)能力下降，基因組穩(wěn)定性下降，腫瘤的TMB水平升高［12］。

3.3 ARID1A突變或失表達(dá)與ICI治療療效的關(guān)系

有研究表明，負(fù)載ARID1A缺陷型腫瘤的小鼠和對(duì)照組相比不僅表現(xiàn)高TMB、較多的TILs 數(shù)量以及較高的PD-L1 表達(dá)，并且用PD-L1 抗體治療可以明顯降低腫瘤負(fù)荷，延長(zhǎng)OS，表明ARID1A 缺陷腫瘤對(duì)針對(duì)PD-1/PD-L1 通路的免疫檢查點(diǎn)阻斷治療敏感［11］。另有研究發(fā)現(xiàn)，ARID1A突變或失表達(dá)可能成為預(yù)測(cè)抗PD-1/PD-L1 免疫治療后無(wú)進(jìn)展生存期延長(zhǎng)的生物標(biāo)志，Okamura 等［45］對(duì)3 403 例腫瘤患者進(jìn)行了二代測(cè)序后篩選出1 540例ARID1A突變率大于5%的9 種腫瘤患者（其中胃食管癌患者107 例，ARID1A 突變率20%），有ARID1A 突變的腫瘤比ARID1A 野生型腫瘤MSI 的發(fā)生率顯著增高（20%vs.0.9%，P＜0.001）），其中在胃食管癌中ARID1A突變型與ARID1A 野生型MSI 的比例分別為33%、3.2%（P=0.002）。類似地，ARID1A 突變的腫瘤與ARID1A 野生型腫瘤相比，高TMB（＞20 個(gè)突變/mb）的發(fā)生率更高（26%vs. 8.4%，P＜0.001），其中在胃食管癌中ARID1A突變型與ARID1A野生型高TMB發(fā)生率分別為29%、1.3%（P=0.001）。在375 例接受了抗PD-1/PDL1 免疫治療的患者中ARID1A 突變的腫瘤患者無(wú)進(jìn)展生存期明顯長(zhǎng)于野生型腫瘤患者（10.9個(gè)月vs.3.9個(gè)月，P=0.006），其中胃食管癌中ARID1A 突變型與ARID1A野生型的無(wú)進(jìn)展生存期分別為11.4個(gè)月、2.5個(gè)月（P=0.21）［45］。以上研究表明，ARID1A 的突變與抗PD-1/PD-L1免疫治療較好預(yù)后相關(guān)，可能是檢查點(diǎn)阻斷治療敏感性的一個(gè)基因標(biāo)記。

4 結(jié)語(yǔ)

綜上所述，ARID1A 具有調(diào)控細(xì)胞周期、介導(dǎo)DNA損傷修復(fù)、組織再生等生物學(xué)功能，它的突變或表達(dá)缺失可以通過(guò)多種機(jī)制介導(dǎo)腫瘤的發(fā)生和發(fā)展。同時(shí)ARID1A 還與腫瘤的免疫檢查點(diǎn)阻斷治療療效相關(guān)，尤其與胃癌的EBV 陽(yáng)性、高PD-L1 表達(dá)、MSI-H、高TMB 及較多的TILs 數(shù)量相關(guān)，ARID1A 缺失的腫瘤在接受ICIs 治療后可以獲得更好的無(wú)進(jìn)展生存期。這可能使得ARID1A 成為新的免疫治療的生物標(biāo)志。隨著腫瘤免疫治療的飛速發(fā)展，越來(lái)越多的生物標(biāo)志將會(huì)被發(fā)現(xiàn)，這更有利于篩選適合免疫阻斷治療的人群，提高免疫治療的獲益，但這些生物標(biāo)志的可靠性仍需大樣本的臨床數(shù)據(jù)驗(yàn)證。