綜述 審校

肝細(xì)胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）占原發(fā)性肝癌的80%～90%。在全球范圍內(nèi)，HCC的發(fā)病率位居第五位，而死亡率位居第三位［1］?；谀壳暗呐R床指南，可供選擇的治療方案主要包括手術(shù)切除、肝移植、射頻消融、介入治療、靶向治療和放療等。

由于肝臟的輻射耐受性相對較低，放療對HCC的作用一度受到質(zhì)疑。隨著臨床治療經(jīng)驗的不斷增加，目前認(rèn)為放療是HCC 有效和安全的局部治療手段。同時，現(xiàn)代放療技術(shù)的發(fā)展，包括圖像引導(dǎo)放射治療（image-guided radiation therapy，IGRT）、調(diào)強(qiáng)放射治療（intensity modulated radiation therapy，IMRT）和立體定向體放射治療（stereotactic body radiation therapy，SBRT）等，擴(kuò)大了放療的適應(yīng)證。對于那些無法接受手術(shù)切除，且不符合經(jīng)動脈栓塞化療或射頻消融治療條件的小肝癌患者，SBRT 是一個有效的替代治療選擇。本文將就SBRT 治療HCC 的有效性和安全性，及其聯(lián)合免疫檢查點抑制劑應(yīng)用的臨床意義和前景進(jìn)行綜述。

1 SBRT的原理

SBRT 使用立體定向非共面放療，通過較少分次（1～5 次）的照射提供高劑量、高精度的放療（8～12 Gy/fx），同時鄰近的正常組織受到最大限度的保護(hù)［2］。SBRT 在20世紀(jì)90年代首次被應(yīng)用于肝癌的治療［3］，隨著臨床研究數(shù)據(jù)的不斷增加，目前NCCN指南已經(jīng)將SBRT作為不能手術(shù)、無移植腫瘤適應(yīng)證的肝癌患者的治療選擇（2B 類）［4］。由于存在誘發(fā)放射性肝?。╮adiation-induced liver disease，RILD）的風(fēng)險，因此肝癌SBRT 治療的實施需要嚴(yán)格的選擇患者、精確的定位、精確的靶區(qū)勾畫、呼吸運動的控制，以及對周圍正常組織受照射劑量的嚴(yán)格限定。

2 患者選擇

HCC 的SBRT 治療需要嚴(yán)格的選擇患者。雖然目前對腫瘤的大小和數(shù)量無明確的限制，但大多數(shù)的臨床研究納入的是腫瘤直徑≤5 cm，1～3個肝內(nèi)病灶的患者［5］。SBRT的實施取決于可以保留的正常肝臟體積（全部肝臟體積減去腫瘤體積，通常至少為700 mL）。對于肝功能，目前認(rèn)為肝功能Child-Pugh分級A 或B 級的患者適合接受SBRT 治療，但對于B級的患者需要進(jìn)行劑量調(diào)整和嚴(yán)格的正常組織劑量限定。對于Child-Pugh分級C級的患者，由于肝臟的輻射耐受性尚不確定，故SBRT的實施須非常慎重［6］。

3 呼吸運動控制

SBRT 治療中的一個關(guān)鍵問題是呼吸運動的控制，因為肝臟在正常呼吸過程中會在相當(dāng)大的范圍內(nèi)運動。為確保肝臟腫瘤能夠接受到預(yù)期的照射劑量，同時減少對周圍正常組織的損傷，可使用包含運動軌跡的4D-CT 掃描、屏氣、強(qiáng)制淺呼吸、呼吸門控和實時腫瘤追蹤等方法。對于SBRT 呼吸運動的控制應(yīng)該比傳統(tǒng)的放療更加嚴(yán)格。目前研究已經(jīng)證明使用患者體內(nèi)標(biāo)記的實時腫瘤跟蹤的精度最高，體內(nèi)標(biāo)記可以是TACE后殘留的放射不透明碘油，也可以是在超聲引導(dǎo)下植入的金標(biāo)（fiducial）。

4 靶區(qū)勾畫和劑量限制

肝癌的SBRT 可以采用各種治療設(shè)備（如靜態(tài)IMRT、容積調(diào)強(qiáng)、螺旋斷層治療和射波刀）進(jìn)行。大體腫瘤體積（gross tumor volume，GTV）定義為原發(fā)腫瘤以及核磁共振成像顯示的門靜脈癌栓，建議采用定位CT 與核磁共振融合的圖像配準(zhǔn)方法，以更加精準(zhǔn)的勾畫靶區(qū)［7］。臨床腫瘤體積（clinical tumor volume，CTV）定義為GTV 外擴(kuò)0.3～0.5 cm，包括亞臨床病灶。內(nèi)靶區(qū)（internal tumor volume，ITV）定義為包括不同呼吸時相的所有CTV 的集合，相當(dāng)于計劃腫瘤體積（planning tumor volume，PTV）。除勾畫腫瘤輪廓之外，肝臟、雙腎、胃、十二指腸和脊髓都應(yīng)該精心勾畫，并在治療計劃中加以考慮。根據(jù)美國醫(yī)學(xué)物理學(xué)家協(xié)會的劑量限制指南［8］執(zhí)行SBRT計劃時應(yīng)確定以下明確的計劃目標(biāo)：1）≥700 mL的正常肝臟體積接受的照射劑量≤15 Gy；2）小腸、十二指腸和胃的最大劑量點＜24 Gy；3）脊髓的最大劑量點＜18 Gy；4）≥67%的腎臟接受的照射劑量＜15 Gy，V15＜35%。根據(jù)2014年韓國肝癌研究小組的指南［9］，接受總照射劑量＜15 Gy的正常肝臟體積≥700 mL，或者正常肝臟體積（全部肝臟體積減去GTV）的平均劑量必須限制在28 Gy以下。

5 肝細(xì)胞癌SBRT的臨床療效

自2001年以來，已有多項前瞻性試驗報道SBRT在肝癌治療中的良好結(jié)果。Goodman 等［10］進(jìn)行了一項Ⅰ期臨床試驗，納入HCC 或轉(zhuǎn)移性肝臟腫瘤的患者，照射劑量從單次18 Gy 遞增到30 Gy，1年的局部控制率為77%，不良反應(yīng)可接受，中位隨訪期17 個月，2年生存率為50%。有研究對于Child-Pugh 分級A 級的患者，采用36～48 Gy/3 fx（劑量逐漸遞增）或44 Gy/3 fx，而Child-Pugh 分級B 級的患者則采用40 Gy/5 fx，所有患者的局部控制率均高于90%，2年生存率為60%［11-12］。一項韓國的Ⅱ期臨床試驗評估了47 例HCC 早期患者的SBRT 的療效，中位處方劑量給予57 Gy/3 fx（42～60 Gy）［5］。該研究的2年局部控制率和生存率分別為94.6%和68.7%，只有13%的患者放療后Child-Pugh分級從A級升級到B級，表現(xiàn)出良好的耐受性。Bujold等［6］報道了對Child-Pugh分級A級的102例進(jìn)展期HCC患者進(jìn)行6次SBRT治療的Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗顯示，中位腫瘤直徑為7.2 cm，高于其他研究的報道，55%的患者合并有門靜脈癌栓，基于正常肝臟體積或其他正常組織的劑量限制毒性，中位處方劑量給予36（24～54 Gy）Gy/6 fx。在中位隨訪期31 個月后，1年的局部控制率為87%，中位生存期17 個月。同時，該研究還對59 例Child-Pugh分級A～B9 級患者SBRT 治療的預(yù)后進(jìn)行了前瞻性評估，中位腫瘤體積為33.6 mL，20%的患者合并有癌栓。Child-Pugh 分級A 級和B 級患者的中位生存時間分別為45 個月和17 個月，預(yù)估2年的局部控制率分別為92%和82%。4例（11%）Child-Pugh 分級A級和8 例（38%）B 級患者出現(xiàn)3/4 級的肝臟不良反應(yīng)。對于Child-Pugh分級B級的患者來說，正常肝臟體積的受照射劑量與不良反應(yīng)增加呈正相關(guān)。

多項回顧性研究也報道SBRT 對肝癌患者的良好結(jié)果，Su等［13］對114例肝癌患者采用射波刀進(jìn)行治療，1年的局部控制率為90.9%，1年和3年的生存率分別為94.1%和75.3%。Huang 等［14］采用Cox 多變量回歸風(fēng)險分析來比較接受SBRT和非SBRT放療患者的生存率，在對可能的預(yù)后因素進(jìn)行調(diào)整后，SBRT治療組（28例）和匹配對照組（28例）的2年生存率具有顯著性差異（72.6%vs.42.1%，P=0.013），SBRT 的應(yīng)用顯著改善了不能手術(shù)切除的HCC 患者的生存率。Kimura 等［15］發(fā)現(xiàn)SBRT 聯(lián)合肝動脈栓塞化療是治療小孤立原發(fā)性HCC 的有效和安全的局部治療方法，完全緩解率為96%。在大規(guī)模的研究中，Sanuki等［16］報道185例不適合手術(shù)或射頻消融的直徑≤5 cm的孤立性肝細(xì)胞癌患者的治療結(jié)果，Child-Pugh分級A級和B 級的處方劑量分別為40 Gy/5 fx 或35 Gy/5 fx，3年的局部控制率和生存率分別為91%和70%，且劑量水平之間無顯著性差異。然而，13%的患者出現(xiàn)了≥3級的肝臟不良反應(yīng)，尤其在肝功能Child-Pugh B級的患者中更為常見。此外，SBRT 也被用來治療門靜脈或下腔靜脈癌栓、巴塞羅納分期C 期的HCC、Child-Pugh分級C級以及腫瘤直徑≥10 cm的患者［17-18］，均獲得了可觀的客觀緩解率和生存獲益。

6 SBRT作為肝移植前的橋接治療

對于等待肝移植的HCC患者來說，SBRT也是一種合適的橋接治療手段。O'Connor等［19］報道10例肝細(xì)胞癌患者（11 個病灶）在接受SBRT 治療后成功進(jìn)行了原位肝移植，中位間隔時間為113（8～794）天，中位隨訪期62 個月，患者的5年生存率和無疾病進(jìn)展生存率均為100%，僅4 例出現(xiàn)急性肝臟不良反應(yīng)。術(shù)后病理顯示SBRT 治療后的病理緩解率為27%。Sapisochin 等［20］對379 例接受過肝移植前橋接治療的患者進(jìn)行比較，其中接受射頻消融術(shù)244 例、SBRT 治療36 例和肝動脈栓塞化療術(shù)99 例。各組的脫落率和術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率均相似。移植后射頻消融組為81%，SBRT組患者3年生存率為75%，而肝動脈栓塞化療組為75%，差異并不顯著。該研究首次表明，SBRT 可以與肝動脈栓塞化療或射頻消融一樣用于HCC患者移植前的橋接治療。

7 SBRT聯(lián)合免疫檢查點抑制劑治療

SBRT聯(lián)合免疫檢查點抑制劑的治療是目前研究的熱點，臨床前研究認(rèn)為SBRT比常規(guī)分割的放療更能夠激發(fā)免疫功能［21］。有小樣本的研究報道5 例肝癌患者接受SBRT 聯(lián)合PD-1 的治療，PCR 率達(dá)到100%，1年的局部控制率和生存率為100%，且安全性良好［22］。因此，SBRT 聯(lián)合免疫檢查點抑制劑治療可能會成為肝癌患者的有效治療手段，但是仍然需要進(jìn)一步的臨床研究數(shù)據(jù)支持。

8 SBRT治療后的肝臟不良反應(yīng)

當(dāng)全部肝臟的受照射劑量超過35 Gy 時，出現(xiàn)RILD的概率會明顯增加。隨著放療技術(shù)的進(jìn)步以及對肝臟放射耐受性研究的不斷深入，目前認(rèn)為僅對部分肝臟進(jìn)行照射可以降低RILD發(fā)生的風(fēng)險。根據(jù)Dawson等［23］研究結(jié)果，在肝功能正常的條件下，如果受照射的肝臟體積小于全部肝臟體積的25%，就可以耐受超過100 Gy 的放療劑量，而出現(xiàn)肝臟不良反應(yīng)的風(fēng)險較小。目前HCC 最常見的SBRT 劑量分割模式包括10～20 Gy/3 fx、8～10 Gy/4～6 fx和5～5.5 Gy/10 fx［24］。然而，與肝轉(zhuǎn)移患者相比，HCC患者由于大多合并潛在的肝臟基礎(chǔ)疾病，因此在接受SBRT治療后更容易出現(xiàn)肝不良反應(yīng)。有研究發(fā)現(xiàn)在SBRT 治療后的3個月內(nèi)，分別有10%和30%早期和晚期HCC患者的Child-Pugh 評分增加［25］。然而，目前仍缺乏HCC 肝臟不良反應(yīng)的發(fā)生率與SBRT 劑量學(xué)參數(shù)相互關(guān)聯(lián)的明確證據(jù)。Liu 等［26］研究采用射波刀治療74 例原發(fā)性肝癌，劑量統(tǒng)一為45 Gy/3 fx。結(jié)果發(fā)現(xiàn)治療前患者的全部肝臟體積和正常肝臟體積與SBRT治療后≥2級的肝臟不良反應(yīng)發(fā)生相關(guān)。如采用45 Gy/3 xf的劑量分割模式，應(yīng)確保全部肝臟體積≥1 162 mL以及正常肝臟體積≥1 148 mL以提高治療的安全性。

9 結(jié)語

SBRT治療HCC是一個有效且無創(chuàng)的選擇，局部控制率約為90%，耐受性良好。同時SBRT也是HCC患者在肝移植前有效的橋接治療方法，但仍需進(jìn)一步的多中心前瞻性研究來證實。此外，放療聯(lián)合免疫檢查點抑制劑可能是比單純放療更有效的聯(lián)合策略，其臨床意義還需要進(jìn)一步的研究。