張 淼 張思琪 逄 靜 馬 帥 王天嬌 趙浩男 劉霽頡 張 彬 張明眾 張曉亮

(黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第二醫(yī)院針灸科,黑龍江 哈爾濱 150001)

阿爾茨海默病(Alzheimer's disease,AD),又稱老年癡呆或老年認知障礙，其起病隱匿，進行性發(fā)展，是不可逆的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，屬于大腦皮質(zhì)性癡呆范疇，臨床主要表現(xiàn)為認知功能下降、精神癥狀、行為障礙等[1]。1906年德國醫(yī)生Alois Alzheimer首次發(fā)現(xiàn)并報道AD，其病理特征主要為β淀粉樣蛋白(Aβ)在細胞外沉積而形成的老年斑，促使神經(jīng)元凋亡[2]。另一種觀點認為，AD是由于細胞內(nèi)Tau蛋白過度磷酸化形成神經(jīng)原纖維纏結(jié)，神經(jīng)元結(jié)構(gòu)紊亂所致[3]。目前西醫(yī)臨床對AD的治療以預(yù)防為主，無法從根本治療。中醫(yī)并沒有AD病名，根據(jù)臨床表現(xiàn)可歸屬于癡呆、呆病、愚癡、善忘等范疇，是腦髓消減、神機失用的一種健忘性疾病，病位在腦。中醫(yī)學(xué)作為傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)，在AD的治療中療效確切，并得到社會廣泛關(guān)注和認可。茲就近年來有關(guān)中醫(yī)藥治療AD的研究進展綜述如下。

1 臨床研究

近些年中醫(yī)治療AD逐漸得到各方認可，以中醫(yī)理論為基礎(chǔ)，強調(diào)辨證論證，從整體出發(fā)，對疾病進行更深層次的剖析，采用中藥、針灸等治療，具有副作用小、見效快的優(yōu)勢。

1.1 中藥療法

1.1.1 辨證論治 辨證論治是中醫(yī)認識和治療疾病的基本原則，在疾病治療過程中發(fā)揮著不可替代的作用?！吨嗅t(yī)內(nèi)科學(xué)》將AD分為4型辨證論治：髓海不足型，治宜補腎益髓，填精養(yǎng)神，代表方為七福飲加減；脾腎兩虛型，治宜補腎健脾，益氣生精，代表方為還少丹加減；痰濁蒙竅型，治宜健脾化濁，豁痰開竅，代表方為洗心湯加減；瘀血內(nèi)阻型，治宜活血化瘀，開竅醒腦，代表方為通竅活血湯加減[4]。周蓉[5]將AD患者分為4型辨證論治，肝腎兩虛型予知柏地黃湯，氣滯血瘀型予桃紅四物湯，痰濁阻竅型予加味滌痰湯，脾腎虧虛型予還少丹。李雪飛[6]將AD患者分為5型辨證論治，心肝火旺型予黃連解毒湯加減，痰濁阻竅型予洗心湯加減，血瘀腦竅型予通竅活血湯加減，髓海不足型予河車大造丸加減，肝腎虧虛型予龜鹿二仙膠合孔圣枕中丹加減。綜上可見，臨床上AD辨證分型可分為虛實兩大類，虛證主要為脾腎兩虛型、髓海不足型、肝腎虧虛型等，實證主要為氣滯血瘀型、心肝火旺型、痰濁阻竅型等，了解疾病的病因病機，根據(jù)不同階段，虛實區(qū)分，辨證論治，才能取得更為滿意的療效。

1.1.2 方藥治療 中醫(yī)學(xué)認為，氣為血之帥，血為氣之母，氣血的通暢是治療疾病的關(guān)鍵，正氣不足，氣虛無法推動血液運行，腦內(nèi)缺乏血液濡養(yǎng)，易造成AD的發(fā)生[7]。補陽還五湯作為補氣活血、通經(jīng)活絡(luò)的代表方，在AD治療上應(yīng)用廣泛。張春梅[8]等在西醫(yī)常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用補陽還五湯治療AD 39例，并與西醫(yī)常規(guī)治療39例對照觀察。結(jié)果：治療組總有效率74.36%，對照組總有效率51.28%，治療組療效優(yōu)于對照組(P<0.05)，且治療組治療后簡易智力狀態(tài)檢查量表(MMSE)評分及日常生活能力量表(ADL)評分改善均優(yōu)于對照組(P<0.05)。汪白云等[9]基于網(wǎng)絡(luò)藥理探討補陽還五湯治療AD的作用機制，結(jié)果顯示補陽還五湯主要通過多成分協(xié)同起效，其中香芹酚等是防治AD的主要化合物，可有效延緩AD的發(fā)生與發(fā)展。逍遙散具有疏肝解郁、養(yǎng)血健脾、調(diào)養(yǎng)經(jīng)氣的功效[10]，臨床主要用于肝郁脾虛型AD患者。吳磊彬[11]在西醫(yī)常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用逍遙散治療肝郁脾虛型AD患者20例，并與單純西醫(yī)常規(guī)治療20例對照觀察。結(jié)果：治療組中醫(yī)臨床總有效率75%,對照組中醫(yī)臨床總有效率50%，治療組療效優(yōu)于對照組(P<0.05)，且治療組治療后對MMSE評分及ADL評分改善均優(yōu)于對照組(P<0.05)，其作用機制可能與減輕自由基損害,提升血清5-羥色氨(5-HT)及去甲腎上腺素(NA)水平有關(guān)。黃連解毒湯是清熱解毒的代表方，臨床證實黃連解毒湯治療AD有確切效果，可改善患者認知功能和日常生活能力,并更傾向用于伴精神行為癥狀的中晚期患者[12-13]。徐雷[14]采用黃連解毒湯治療AD患者25例，并與采用石杉堿甲片治療25例對照觀察。結(jié)果：治療組總有效率77.27%，對照組總有效率58.33%，治療組療效優(yōu)于對照組(P<0.05)，且治療組治療后對MMSE評分、ADL評分及中醫(yī)癥狀評分改善均優(yōu)于對照組(P<0.05)。

1.2 針灸療法 針灸療法作為中醫(yī)治療疾病的又一重要手段，已經(jīng)有3 000多年歷史，具有調(diào)暢氣機、疏通經(jīng)絡(luò)的作用，提高機體免疫功能,增強臟腑的新陳代謝，尤其在治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病、疼痛類等疾病方面療效突出，且操作簡便，安全性高，副作用小[15]。

1.2.1 體針療法 胡起超等[16]采用益氣調(diào)血、扶本培元針法治療AD患者40例，并與空白不治療40例對照觀察。取穴膻中、中脘、氣海、血海、足三里及外關(guān)，其中膻中、中脘、氣海及足三里行捻轉(zhuǎn)補法，血海行捻轉(zhuǎn)瀉法，外關(guān)行捻轉(zhuǎn)平補平瀉法。結(jié)果：治療組治療后MMSE評分及ADL評分改善均優(yōu)于對照組(P<0.05)。谷巍等[17]采用針刺治療AD患者72例，并與多奈哌齊治療69例對照觀察。取穴神庭、百會、風(fēng)池、完骨、膻中、中脘、氣海、血海及足三里，其中神庭、百會行平補平瀉法，風(fēng)池行捻轉(zhuǎn)瀉法，完骨先行提插補法，后行捻轉(zhuǎn)補法，膻中、氣海、中脘行捻轉(zhuǎn)補法，血海、足三里行提插補法。結(jié)果：治療組治療后MMSE評分、ADL評分、阿爾茨海默病評價量表-認知分量表(ADAS-cog)評分及數(shù)字廣度測試(DS)評分改善均優(yōu)于對照組(P<0.05)。孫夢鹿等[18]采用三焦針法治療AD患者10例。取穴膻中、中脘、氣海、外關(guān)、血海及足三里，其中膻中、中脘、氣海、足三里行捻轉(zhuǎn)補法，外關(guān)、血海行捻轉(zhuǎn)瀉法。結(jié)果：治療12周后MMSE評分、ADL評分及ADAS-cog評分與治療前比較均明顯改善(P<0.05)。

1.2.2 頭針療法 劉智斌教授認為，AD患者的病變部位主要在大腦邊緣葉及海馬區(qū)，此部位的病損也會殃及嗅覺系統(tǒng)，因此提出針對AD的“嗅三針”療法，取印堂上1寸及雙側(cè)迎香穴，從印堂上1寸起向鼻根處進行透刺，迎香穴則向內(nèi)上透刺至鼻唇溝起點部位，左右各1針，不僅可以改善AD患者嗅覺系統(tǒng)癥狀，而且對認知功能障礙也有明顯的改善作用[19]。曹華等[20]在常規(guī)認知功能訓(xùn)練基礎(chǔ)上加用頭穴叢刺治療AD患者30例，并與單純認知功能訓(xùn)練治療30例對照觀察。取于氏頭針分區(qū)的額區(qū)及左側(cè)顳區(qū)，顳區(qū)叢刺3針，額區(qū)叢刺4針，留針6 h，開始每隔30 min捻轉(zhuǎn)1次，捻轉(zhuǎn)2次后，每隔2 h捻轉(zhuǎn)1次，直至出針。結(jié)果：治療組總有效率80.0%，對照組總有效率66.7%，治療組療效優(yōu)于對照組(P<0.05)，且治療組治療后蒙特利爾認知評估量表(MOCA)評分高于對照組(P<0.05)。廖華薇等[21]采用頭針聯(lián)合認知功能訓(xùn)練治療AD患者50例，并與采用銀杏葉提取物治療50例對照觀察。取穴頂中線、額中線、顳前線及顳后線，針尖向穴線方向平刺，深度約25～35 mm，左右捻轉(zhuǎn)手法，得氣后留針50 min，期間行針2～3次。結(jié)果：治療組總有效率70.0%，對照組總有效率20.0%，治療組療效優(yōu)于對照組(P<0.05)，且治療組治療后MMSE評分及改良谷川癡呆量表(HDS-R)評分改善均優(yōu)于對照組(P<0.05)。

1.2.3 電針療法 彭靜等[22]采用電針治療AD患者30例。取穴百會、神庭、大椎、命門、風(fēng)府及涌泉，進針得氣后，神庭與百會1組，大椎與風(fēng)府1組，雙側(cè)涌泉1組，連接電針治療儀，連續(xù)波，頻率2～100 Hz，電壓2～4 V，以患者能夠耐受為度，留針25 min。結(jié)果：治療組治療后MMSE評分及HDS-R評分改善均優(yōu)于對照組(P<0.05)。馮晴等[23]采用電針治療AD 20例，并與采用鹽酸多奈哌齊片治療20例對照觀察。取穴百會、風(fēng)府、神庭、太陽、上印堂及大鐘,得氣后太陽、百會、神庭連接電針治療儀,疏密波,頻率10～50 Hz,電流強度0.5～5.0 mA。結(jié)果：治療組治療后MMSE評分及瞬時記憶力評分改善均優(yōu)于對照組(P<0.05)。

1.2.4 灸法 蘇全德等[24]在西醫(yī)常規(guī)治療基礎(chǔ)上采用溫和灸治療AD患者30例，并與單純西醫(yī)常規(guī)治療30例對照觀察。取穴百會、大椎、至陽及命門,行溫和灸法,百會穴每次灸60 min,其余穴位灸30 min。結(jié)果：治療組總有效率93.3%，對照組總有效率66.7%，治療組療效優(yōu)于對照組(P<0.05)，且治療組治療后MMSE評分改善優(yōu)于對照組(P<0.05)。朱昱悅[25]采用溫針灸治療AD患者40例，并與采用腦復(fù)康片治療40例對照觀察。取穴百會、四神聰、足三里、太溪、大鐘及懸鐘，針刺得氣后足三里、太溪、大鐘及懸鐘分別予艾絨溫針灸2壯。結(jié)果：治療組總有效率95.0%，對照組總有效率75.0%，治療組療效優(yōu)于對照組(P<0.05)，且治療組治療后臨床癡呆評定量表(CDR)評分低于對照組(P<0.05)。

1.3 針藥結(jié)合療法 楊莉麗[26]采用補聰還少湯聯(lián)合針刺AD患者47例，并與單純針刺治療46例對照觀察。補聰還少湯由肉蓯蓉、益智、遠志、當(dāng)歸、白芍、黃芪、山藥、白術(shù)、石菖蒲及甘草組成，針刺取穴百會、四神聰、印堂、脾俞、三陰交、涌泉及腎俞，均予平補平瀉手法。結(jié)果：治療組總有效率91.49%，對照組總有效率69.57%，治療組療效優(yōu)于對照組(P<0.05)，且治療組治療后中醫(yī)癥狀表情呆滯、記憶減退、腰膝痠軟及食少納呆評分改善均優(yōu)于對照組(P<0.05)。劉相玲等[27]采用龜鹿二仙湯加減聯(lián)合針刺治療AD 23例，并與西醫(yī)常規(guī)治療23例對照觀察。龜鹿二仙湯由烊化龜甲膠、烊化鹿角膠、枸杞子、茯苓、當(dāng)歸及五味子組成，針刺取穴大椎、水溝、天柱及百會，常規(guī)進針，留針30 min。結(jié)果：治療組總有效率91.30%，對照組總有效率73.91%，治療組療效優(yōu)于對照組(P<0.05)，且治療組治療后MMSE評分改善優(yōu)于對照組(P<0.05)。

2 實驗研究

實驗研究與臨床研究相輔相成，是闡明中醫(yī)藥治療效果的重要方法，是推動現(xiàn)代醫(yī)學(xué)與中醫(yī)藥協(xié)同發(fā)展,促進中醫(yī)藥現(xiàn)代化的重要方式。于修芳等[28]研究探討補陽還五湯對AD模型小鼠的治療作用機制。結(jié)果顯示，補陽還五湯能夠顯著降低AD小鼠海馬區(qū)炎癥因子白細胞介素6(IL-6)及腫瘤壞死因子α(TNF-α)的表達，提高其學(xué)習(xí)和記憶能力。費洪新等[29]觀察補陽還五湯對AD模型小鼠學(xué)習(xí)記憶及海馬β淀粉樣蛋白前體蛋白(APP)水平的影響。結(jié)果顯示，補陽還五湯能明顯改善模型小鼠的學(xué)習(xí)記憶功能,其作用機制可能與抑制海馬APP表達，減少Aβ生成有關(guān)。周忠光等[30]觀察補陽還五湯對AD模型小鼠海馬晚期糖基化終產(chǎn)物受體(RAGE)水平的影響。結(jié)果顯示，補陽還五湯可通過抑制海馬RAGE表達，降低細胞間黏附分子1(ICAM-1)及血管黏附分子(VCAM)水平，改善AD小鼠海馬的形態(tài)結(jié)構(gòu)。王虎平等[31]研究探討逍遙散治療AD模型小鼠的作用機制。結(jié)果顯示，逍遙散能夠明顯提高血清超氧化物歧化酶(SOD)及膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶(ChAT)水平，降低乙酰膽堿酯酶(AchE)及丙二醛(MDA)水平,改善小鼠的抗氧化能力及中樞神經(jīng)遞質(zhì)活性，提高小鼠的記憶功能。顧欣如等[32]觀察黃連解毒湯對AD模型大鼠腦內(nèi)炎癥微環(huán)境的改善作用。結(jié)果顯示，黃連解毒湯能夠明顯降低AD模型大鼠腦脊液中IL-1β及IL-10水平，改善大鼠神經(jīng)中樞的炎癥狀態(tài)。郭力軍等[33]觀察淫羊藿苷對AD模型大鼠神經(jīng)元超微結(jié)構(gòu)的影響。結(jié)果顯示，淫羊藿苷對AD模型大鼠海馬神經(jīng)元超微結(jié)構(gòu)損傷具有保護作用，提高大鼠的學(xué)習(xí)記憶能力，其作用機制可能與減少Aβ沉積，降低炎癥因子水平有關(guān)。張雪竹等[34]采用三焦針刺干預(yù)治療AD模型小鼠顯示，三焦針法能減輕神經(jīng)元損傷，改善神經(jīng)功能，修復(fù)AD模型小鼠的記憶功能。王鑫等[35]觀察百會及涌泉電針治療AD模型小鼠的治療作用。結(jié)果顯示，電針治療可改善小鼠的學(xué)習(xí)記憶能力,其作用機制可能與提高Aβ轉(zhuǎn)運受體低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白1(LRP-1)水平，降低大腦皮層Aβ1-42水平有關(guān)。林藝明[36]研究探討智三針(由神庭及雙側(cè)本神穴組成)治療AD模型大鼠的作用機制。結(jié)果顯示，智三針可增強AD大鼠模型的ChAT、葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白3(Glut-3)蛋白的表達能力,進而提高海馬內(nèi)部組織活性,改善學(xué)習(xí)記憶能力。吳羽楠等[37]觀察電針百會對AD模型小鼠學(xué)習(xí)記憶功能的影響。結(jié)果顯示，電針百會可使小鼠的海馬損傷程度減輕，學(xué)習(xí)與記憶功能得到改善，其作用機制可能與抑制Tau蛋白磷酸化有關(guān)。

3 小結(jié)與展望

AD作為中老年人的常見病，其發(fā)病具有隱匿性，已成為威脅人們健康的隱形殺手，對患者的生活質(zhì)量造成嚴重影響，對家庭和社會造成嚴重負擔(dān)。目前西醫(yī)臨床藥物治療只能延緩AD的發(fā)展，并不能完全阻止病情惡化，且長期服用存在或多或少的不良反應(yīng)。中醫(yī)學(xué)具有其獨特的醫(yī)學(xué)理論，在治療AD方面無論是作為主要治療方法還是輔助治療方法都發(fā)揮了重要作用，且具有多靶點治療的特點，操作方便，毒副作用小，安全性高。同時我們還注意到在中醫(yī)藥治療AD研究方面仍有許多不足，首先由于AD的病因病機復(fù)雜多變，導(dǎo)致AD的辨證分型不統(tǒng)一，多結(jié)合醫(yī)者自己的經(jīng)驗治療；其次通過閱讀近些年文獻發(fā)現(xiàn)，有關(guān)單一中藥治療AD的研究作用較少，通過深入研究中藥與疾病之間的內(nèi)在關(guān)系，將更有助于修飾復(fù)方，提高效能；最后高質(zhì)量文獻研究較少，未來應(yīng)通過科學(xué)嚴謹?shù)脑O(shè)計試驗方案，擴大研究的樣本量，以為臨床提供更準確的治療依據(jù)。疾病的研究與治療是一個漫長的過程，對于AD這種慢性疾病更是考驗醫(yī)者的一道難題，我們需砥礪前行，提高科研能力，打破傳統(tǒng)思維，為中醫(yī)學(xué)注入新鮮血液，這樣才更有利于推動中醫(yī)藥面向現(xiàn)代化發(fā)展。