李佳朔 綜述 尚攀峰 審校

(蘭州大學第二醫(yī)院泌尿外科，蘭州 730030)

膀胱癌是泌尿外科常見腫瘤，70%～80%病例初次診斷為非肌層浸潤性膀胱癌(non-muscle invasive bladder cancer，NMIBC)，手術切除后2年內(nèi)復發(fā)率達70%～80%，其中約10%的患者最終進展為肌層浸潤性膀胱癌(muscle invasive bladder cancer，MIBC)或轉(zhuǎn)移性膀胱癌[1,2]。大多數(shù)NMIBC患者的長期存活率良好，復發(fā)率和進展率是影響膀胱癌整體預后的主要因素。因此，徹底切除腫瘤，早期診斷及預測腫瘤復發(fā)和進展顯得尤為重要。對于NMIBC，目前治療旨在保留膀胱功能并切除全部腫瘤組織[1,2]。膀胱癌首選治療方式為經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(transurethral resection of the bladder tumor，TURBT)。這不僅是一種治療方法，同時也是一種診斷方法。隨著手術技巧及設備的發(fā)展，經(jīng)尿道膀胱腫瘤整體剜除術(En bloc transurethral resection of bladder tumours，ERBT)逐漸被臨床醫(yī)生推崇，本文對 ERBT進行文獻總結(jié)。

1 整體膀胱腫瘤電切術的概念

膀胱腫瘤經(jīng)尿道切除是泌尿外科最常見的手術之一，事實上，這是有爭議的一種術式。常規(guī)膀胱腫瘤TURBT常用26Fr連續(xù)流動切除鏡和標準電切環(huán)進行，使用電切刀對瘤體進行逐層切除，并深達肌層，破碎的腫瘤及組織標本通過工作通道用沖洗器沖出。它顯然違反腫瘤學的基本原理，因為腫瘤必須被碎片化，以便從膀胱中切除和取出。瘤體碎片化有2個主要缺陷：首先，腫瘤標本被嚴重損害，術后病理檢查不能正確評估腫瘤浸潤深度，導致尿路上皮下結(jié)締組織或肌肉組織的浸潤可能被低估甚至錯過；其次，腫瘤切除和碎裂后容易發(fā)生尿路上皮癌細胞的種植，可能導致復發(fā)[3]。1980年日本學者首次提出整塊切除膀胱腫瘤的方法并用于治療NMIBC，該研究認為整塊切除腫瘤的術式可克服常規(guī)TURBT的主要缺陷[4]。術式通常圍繞腫瘤周圍做一環(huán)形切口，并向腫瘤基底進行解剖，該切口留下明顯健康的組織的預防性邊緣。從切口逐漸加深解剖，最終將腫瘤整個挖出，切下的腫瘤標本中應該包括肌肉組織。

2 不同能量來源的ERBT

在近10年的研究中，ERBT得到不斷的改進，包括許多不同的技術,使用的能源也多樣，包括：單極或雙極電平臺、各種類型的激光(鈥、銩、綠光激光器)和水射流水力切割。

2.1 單極或雙極電平臺

在整體切除膀胱腫瘤的手術方法中，電平臺能量來源是最早使用的。傳統(tǒng)上，TURBT是使用單極電烙術進行的。Zhang 等[5]利用單極能量進行逆行整體剜除術，并與傳統(tǒng)電切術進行比較，2組總復發(fā)率無差異[20%(8/40) vs.24%(12/50)，P=0.65]，標本中逼尿肌的存在率有明顯差異(100% vs.54%，P<0.01)，可見，整塊剜除能夠收集到優(yōu)質(zhì)的腫瘤標本。單極電烙術進行腫瘤切除時，電阻過高的溫度會對標本組織造成損害，可能導致切緣呈現(xiàn)顯著的炭化并阻礙下面組織的進一步切除[6]。于是，雙極技術被廣泛應用于臨床，其原理為射頻能量將導電介質(zhì)轉(zhuǎn)換成高電離粒子的等離子體場。雙極技術因良好的切開效果和密封切面從而具有更好的止血效果。另外，與單極膀胱灌注采用的非導電低滲液不同，雙極灌注采用的生理鹽水，更不容易并發(fā)電切綜合征[7]。Balan等[8]對比雙極能源整體剜除術與傳統(tǒng)電切術的療效和安全性，結(jié)果表明剜除組可以有效減少術后1年復發(fā)率[17.1%(7/41)vs. 27.5%(11/40)，P<0.05]，且在閉孔反射發(fā)生率[4.4%(2/45) vs.11.1%(5/45)，P<0.05]、導尿管留置時間(1.9 d vs.2.8 d，P<0.05)等方面有明顯優(yōu)勢。杭永貴等[9]報道整塊切除組術后復發(fā)率方面明顯優(yōu)于TURBT組[4.8%(1/21) vs. 33.3%(7/21)，P=0.031]。

2.2 激光

激光的引入及相應手術方式的調(diào)整是整體剜除術的另一個研究方向，多樣的激光類型為臨床醫(yī)師提供多種選擇。Li等[10]報道銩激光整體切除術后復發(fā)率與傳統(tǒng)電切術無明顯差異(P=0.45)，銩激光組可以明顯縮短手術時間[(25.96±21.19)min vs.(37.18±25.77)min，P=0.018]、住院時間[(3.11±1.05)d vs.(5.24±2.06)d，P=0.036]、術后沖洗時間[(6.33±4.05)h vs.(14.76±6.28)h，P=0.027)和導尿管留置時間[(2.03±1.61)d vs.(4.27±1.17)d，P=0.035]。He 等[11]認為新型綠激光整體剜除術對于NMIBC是一種新型的有效且安全的手術方式。Cheng 等[12]將綠激光整體剜除術與傳統(tǒng)TURBT進行比較，綠激光組住院時間[5(4～6)d vs.5(5～6)d，P=0.044]、手術時間[30(20～40)min vs.35(30～45)min，P=0.0082]更短，標本的逼尿肌漏診率更低[2.94%(1/34) vs.20%(6/30)，P=0.044]，1年復發(fā)率明顯低于傳統(tǒng)電切組[8.82%(3/34) vs. 33.33%(10/30)，P=0.015]。Xu等[13]報道Vela激光整體剜除組與傳統(tǒng)TURBT組復發(fā)率無明顯差異[15.4%(4/26) vs.27.3%(12/44)，P=0.38]，閉孔反射發(fā)生率低[0%(0/26) vs.15.9%(7/44)，P=0.04]。Li等[14]分析Hol激光整體剜除術與傳統(tǒng)TURBT的安全性及療效，納入9篇文獻共1166例，結(jié)果顯示Hol激光整體剜除術在導尿管留置時間(P<0.01)、住院時間(P<0.01)、2年復發(fā)率(P=0.02)、閉孔反射(P<0.01)、膀胱穿孔(P=0.008)和膀胱刺激征(P<0.01)方面存在明顯優(yōu)勢。

2.3 水射流水力切割

水刀是一種新興技術，包括HydridKnife和水射流發(fā)生器，早期應用于切除胃腸道中的淺表腫瘤，可通過水射流發(fā)生器向黏膜內(nèi)注水，增大操作空間，便于手術層面的判斷，并降低手術難度[15]。Nagele等[16]研究證明水射流水分離術去除膀胱腫瘤的可行性，與傳統(tǒng)的TURBT相比，這種新技術允許病理學家通過整塊剜除下的標本評估整個固有層和切除邊緣，并確定浸潤深度。Cheng 等[17]的回顧性研究將93例NMIBC分為水刀組和傳統(tǒng)TURBT組，水刀組術后膀胱沖洗時間[9.0 (5.0，18.0)h vs. 18.0(12.0，48.0)h，P<0.05]、導尿管留置時間[2.5 (1.0，4.0) d vs. 3.5 (2.0，7.0)d，P<0.05]和住院時間[3.5 (2.0，5.0)d vs. 4.5 (3.0，8.0)d，P<0.05]明顯短于傳統(tǒng)TURBT組，并發(fā)癥發(fā)生率更低[2.1%(2/95) vs. 9.2%(9/98)，P<0.05]，且33個月內(nèi)無復發(fā)生存率明顯高于TURBT組[94.7%(90/95)vs.78.4%(77/98)，P<0.05]。因為水刀在操作中存在抬高黏膜的操作，所以存在腫瘤殘留和分期不足的風險[18]。

由于經(jīng)尿道膀胱腫瘤切除技術能源的多樣性，不同能量之間的比較同樣受到臨床研究者的關注。Xishuang等[19]比較常規(guī)單極、等離子技術和鈥激光經(jīng)尿道電切術治療原發(fā)性NMIBC的安全性和有效性，結(jié)果顯示等離子技術和鈥激光技術的閉孔反射發(fā)生率[0%(0/58) vs.0%(0/64) vs.15.7%(8/51),P<0.01]和膀胱穿孔發(fā)生率[0%(0/58) vs.0%(0/64) vs.7.8%(4/51),P<0.01]較常規(guī)單極低，但3種方法腫瘤復發(fā)率差異無顯著性[37.5%(21/56) vs.31.7%(20/63) vs.45.1%(23/51),P=0.343]。Kramer 等[20]將不同能量來源(電平臺、激光能源等)ERBT進行比較，結(jié)果顯示手術并發(fā)癥發(fā)生率[3.9%(6/156) vs.6.2(4/65),P=0.49]、術后1年復發(fā)率[24.5%(23/94) vs.18.5%(10/54),P=0.54]差異均無顯著性?？梢?，能量來源似乎并不是影響手術質(zhì)量的主要因素。

綜上可見，ERBT在使用單雙極電平臺，激光器等能源上是可行的。水刀作為一種較新的技術，雖然在手術難度以及判斷手術層面上存在一定優(yōu)勢，但因為其存在腫瘤殘余和分期不足等風險，還需要更多的臨床研究加以驗證。

2.4 ERBT的療效

ERBT作為傳統(tǒng)TURBT的改進術式，在改善術后復發(fā)率方面存在爭議，但可有效降低患者復發(fā)率[8,9,12,14,17]，一些研究[5,10,13]卻認為無差異，在這些研究中，缺乏大樣本量的隨機對照研究。在手術時間方面，有研究[8,12,14,21]表示時間縮短，也有研究[17]結(jié)果顯示時間延長。這可能與ERBT的學習曲線和主刀醫(yī)生的經(jīng)驗有關。一些ERBT研究報道導尿管留置時間、沖洗時間、住院時間、閉孔反射率、手術并發(fā)癥發(fā)生率等較傳統(tǒng)電切術存在優(yōu)勢[8,10,12～14,17]。這似乎成為推薦ERBT的另一個重要因素。杭永貴等[9]報道腫瘤大小被限定在2 cm以下時，ERBT在術中出血量[10(2～100)ml vs.10(2～50)ml,P=0.656]和并發(fā)癥發(fā)生率[23.8%(5/21) vs.28.6%(6/21),P=0.726]方面并無優(yōu)勢。另外，激光行ERBT能有效防止閉孔反射的發(fā)生[13,14,19]，體現(xiàn)激光能源的獨特優(yōu)勢。

3 輔助設備

在NMIBC的外科治療中，一些輔助設備對于診斷及治療都很有幫助。最新EUA指南指出，白光是目前進行膀胱鏡檢查和TURBT的標準光源。傳統(tǒng)白色光源檢查的敏感性和特異性較低，同時對于一些特殊的病變(比如小而扁平的病灶、原位癌等)無法做到可視化[22]，促使新技術的開發(fā)。在有條件的情況下，臨床醫(yī)生應用窄帶成像(narrow-band imaging，NBI)以及光動力學診斷(photodynamic diagnosis，PDD)對NMIBC患者進行診斷，以增加檢出率和減少復發(fā)[1]。

3.1 NBI

NBI采用波長為415 nm和540 nm的藍綠光技術，光線被血紅蛋白吸收后，使腫瘤與健康組織在電鏡下以棕色或綠色呈現(xiàn)，從而將兩者區(qū)分開。Drejer 等[23]報道NBI能發(fā)現(xiàn)被白光膀胱鏡忽略的病變，NBI的敏感性更高(100% vs. 83.2%)，特異性較白光低(86.5% vs. 92.1%)。因此，NBI可作為傳統(tǒng)白光膀胱鏡檢查的重要補充，具有更高的膀胱腫瘤檢出率。

3.2 PDD

PDD需要在體內(nèi)引入外源性物質(zhì)，稱為光敏劑。光敏劑在腫瘤細胞中以高濃度選擇性積累，并且在健康細胞中以低濃度積累。這最終結(jié)果導致藍光鏡下正常組織發(fā)出綠色光，而腫瘤組織發(fā)出紅色光，從而區(qū)分兩者。該技術已在醫(yī)學中得到廣泛應用，并得到臨床研究者的認可。Bochenek 等[24]分析近年來不同光敏劑PDD對于診斷NMBIC的效果，PDD相較于白光膀胱鏡具有更高的靈敏度，對于降低腫瘤的復發(fā)率有不可否認的效果。然而，PDD也有一定的局限性。Aboumarzouk等[25]報道 PDD診斷的67例組織樣本中，33例為良性組織。可見，PDD具有較高的假陽性率，這可能是由于光敏劑不僅積聚在癌細胞中，而且積聚在炎癥組織中。

3.3 其他

另外，光學相干斷層掃描(optical coherence tomography，OCT)、共聚焦激光內(nèi)窺顯微鏡(confocal laser endomicroscopy，CLE)、拉曼光譜(raman spectroscopy，RS)等新方法正在研究和發(fā)展[26]。OCT技術以微米分辨率提供深度的橫截面圖像。RS基于光子與分子之間的非彈性光散射，可提供有關樣品分子組成的無標記信息。最新研究表明，通過使用OCT在微米尺度上拍攝膀胱壁的橫截面圖像來提供有關腫瘤浸潤性(即分期)的信息，并獲得信息通過使用RS評估淺表組織的生化組成來確定等級，從而達提前診斷腫瘤分級分期的目的[27]。與OCT類似，CLE為外科醫(yī)生提供類似于組織切片的圖像。為了提供這樣的圖像，CLE需要在術前經(jīng)膀胱灌注或者靜脈注射熒光素[28]。Wu等[29]前瞻性納入21例膀胱癌，采用CLE診斷，并與病理診斷進行對比，結(jié)果表明兩者診斷一致。

4 ERBT的術后病理

ERBT主要目的是確保對膀胱腫瘤進行完全的整體切除，增加術后病理的準確性，并降低腫瘤再植入的風險。ERBT可以提供優(yōu)質(zhì)的腫瘤標本。首先，ERBT保留腫瘤完整形態(tài)，使腫瘤標本不被燒灼破壞，有助于病理醫(yī)生觀察組織浸潤深度，有利于評估腫瘤的分期[8,21]；同時，整體剜除術取下的標本中膀胱逼尿肌的存在率高[5,12]。逼尿肌的存在是一項影響膀胱腫瘤術后復發(fā)率的重要因素，同時也是判斷是否需要進行二次電切的重要指標。AUA指南建議對高風險NMIBC，比如高級別Ta、T1期腫瘤的患者，以及初次治療時未完全切除腫瘤，切除標本中未發(fā)現(xiàn)逼尿肌組織，應在初次TURB術后6周內(nèi)進行二次電切[2]。這些觀點在其他主要國際準則小組(比如：EAU、NCCN、CUA、NICE、ICUD)達成共識。Gontero 等[30]根據(jù)TURBT術后標本中肌肉的存在與否，將患者分為4組：第1組(無肌肉，無二次電切)，第2組(無肌肉，有二次電切)，第3組(有肌肉，無二次電切)和第4組(有肌肉，有二次電切)。結(jié)果顯示當TURBT術后標本中存在肌肉，二次電切并未改善術后復發(fā)率以及腫瘤進展發(fā)生率(P>0.05)?？梢姡颇蚣〈嬖谝欢ǔ潭壬峡梢苑磻螂啄[瘤切除是否完整，從而避免患者進行二次電切。

5 膀胱腫瘤整體切除的局限性

ERBT雖然在一定程度上克服傳統(tǒng)電切術的缺點，但本身也存在一些局限。沒有明確的標準顯示哪位患者適合ERBT，大約30%的患者由于腫瘤大小、位置等因素而不符合剜除條件[31]。

5.1 腫瘤大小

ERBT可取出的最大腫瘤是3 cm[32]。一些學者建議以分割的方式提取病變，將標本切割成2或4塊，但破壞腫瘤的完整性[33,34]。也一些學者建議使用網(wǎng)或袋來保持腫瘤完整性，同時避免提取過程中的腫瘤溢出[35]?？偟膩碚f，在不分割標本的情況下，Naselli等[36]經(jīng)尿道完整取出4～5 cm病灶，但未見>5 cm腫瘤組織完整取出的文獻報道?？梢姡螂啄[瘤過大的患者并不適合ERBT。Hayashida 等[21]采用ERBT聯(lián)合內(nèi)鏡下黏膜切除術(endoscopic mucosal resection,EMR)，利用EMR的息肉切除術套管切除從黏膜突出的腫瘤，使用整塊切除殘留病變，并與傳統(tǒng)電切術進行比較，2組復發(fā)率無差異(P=0.662)，剜除組術后病理均能確定浸潤程度，傳統(tǒng)組有19.4%的患者不能確定浸潤程度(P=0.016)。可見，對剜除后腫瘤標本進行適當?shù)姆指钏坪跏且环N可行的方法。

5.2 腫瘤數(shù)量

腫瘤數(shù)量并不是膀胱剜除的主要限制，Hurle等[37]將4個膀胱腫瘤作為進行ERBT的臨界值，然而，一項研究[38]將大于4個膀胱腫瘤的患者納入，與傳統(tǒng)電切術比較復發(fā)率差異無顯著性(30.43% vs. 37.04%，P>0.05)。可見，即使對于4個以上膀胱腫瘤的患者，雖然會花費更多的時間和精力，ERBT也應被視為可行的手術方法。

5.3 腫瘤位置

發(fā)生在膀胱前壁或穹頂部的腫瘤較難使用ERBT進行剜除，同時，腫瘤位于膀胱前壁和(或)后壁可能會導致腹膜損傷的風險[39]。盡管生長于膀胱穹頂?shù)哪[瘤在技術上存在一定難度，但當主刀醫(yī)生具有一定經(jīng)驗，并留出更多的時間進行切除時，ERBT仍然是可行的方法[10,21]。

綜上，對于腫瘤≤3 cm的NMIBC，無論腫瘤生長位置或數(shù)目，ERBT都可視為一種安全有效的手術方式。對于>3 cm的腫瘤，雖然ERBT依舊被證明可行，但如何將腫瘤整體取出仍然是困擾臨床醫(yī)生的主要問題。

6 小結(jié)

ERBT作為傳統(tǒng)電切術的替代，理論上具有保留腫瘤的完整性，有利于術后的病理評估，同時，避免腫瘤在膀胱腔內(nèi)破碎，有效預防膀胱腫瘤的種植轉(zhuǎn)移。隨著臨床經(jīng)驗以及輔助設備的進步，ERBT將不斷被完善，從而成為一種治療NMIBC有效、安全的治療手段。