祝翠紅，邢 靚

（1.天津力生制藥股份有限公司，天津 300385；2.百色學(xué)院化學(xué)與環(huán)境工程學(xué)院，廣西百色 533000）

追根溯源，多數(shù)藥品質(zhì)量問題都源自制藥企業(yè)藥品研發(fā)階段，一旦研發(fā)與設(shè)計質(zhì)量不足，則難以切實保障藥品的質(zhì)量水平。主要是由于我國關(guān)于藥物研發(fā)階段的質(zhì)量管理實施起步較晚，20世紀(jì)80年代末才引入藥物非臨床研究的法律法規(guī)，比如 《藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范》、《藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范認(rèn)證管理辦法》等，并且也只是單純針對非臨床研究藥品的GLP認(rèn)證安全評價。可見我國制藥企業(yè)在藥品研發(fā)階段質(zhì)量管理工作的開展稍顯不足，并未出臺相應(yīng)的政策文件，多數(shù)藥物產(chǎn)品研發(fā)仍處在低水平仿制及對上市藥品結(jié)構(gòu)改造狀態(tài)。

1 制藥企業(yè)藥品研發(fā)階段質(zhì)量管理特點

1）研發(fā)階段質(zhì)量控制旨在規(guī)范藥品研發(fā)過程，降低研發(fā)過程中的質(zhì)量風(fēng)險，確保藥品成功獲批，提升研究成果轉(zhuǎn)向商業(yè)化生產(chǎn)及開發(fā)的成功率，從而由此減少研發(fā)投入，推動企業(yè)發(fā)展。

2）以國內(nèi)外GLP和GCP管理標(biāo)準(zhǔn)為基礎(chǔ)，規(guī)范藥品開發(fā)過程中的質(zhì)量控制和實驗室基本管理，控制藥品研發(fā)階段的質(zhì)量風(fēng)險，為產(chǎn)品成功報批的實現(xiàn)奠定基礎(chǔ)。

3）采取靈活創(chuàng)新的藥物研發(fā)方法，并根據(jù)每個研究階段的不同特點和目標(biāo)制定項目管理模式，以合理有效地進(jìn)行藥物研發(fā)。還需執(zhí)行特定項目的質(zhì)量控制任務(wù)，并考慮研發(fā)效率和合規(guī)性的提升。

2 制藥企業(yè)藥品研發(fā)階段質(zhì)量管理問題

2.1 藥品研發(fā)數(shù)據(jù)真實性待考究

結(jié)合藥品監(jiān)管機構(gòu)發(fā)布的《藥品檢查報告》發(fā)現(xiàn)，與研發(fā)階段的藥品質(zhì)量問題中，以數(shù)據(jù)真實性問題更為突出，主要體現(xiàn)在以下幾個方面：

（1）原始記錄欠缺，相應(yīng)的設(shè)備、圖譜等信息嚴(yán)重不足，參比制劑來源證明等各種記錄欠缺。并且實驗研究所生成記錄與最終提交的內(nèi)容、文書格式等完全相同，其中并未記錄實驗失敗的案例，這種記錄內(nèi)容難以真實反映出藥品產(chǎn)品實驗研究的過程，真實性有待考究。

（2）藥品實驗物料來源和使用記錄缺失，沒有提供原材料和輔助材料的來源的證據(jù)。針對實驗樣品的管理不夠規(guī)范，沒有嚴(yán)格依照規(guī)定要求來進(jìn)行管理保存，也未開展穩(wěn)定性測試過程。

（3）有偏差或不標(biāo)準(zhǔn)的結(jié)果存在，或者調(diào)查不夠徹底、不夠充分。

（4）部分企業(yè)在藥品研發(fā)的信息化系統(tǒng)管理上存在明顯漏洞，主要是規(guī)章制度還缺乏必要的管理規(guī)范，且人員權(quán)限設(shè)置方面也不夠合理。

2.2 犧牲質(zhì)量換取研發(fā)項目進(jìn)度

通過對制藥公司的訪談和調(diào)查顯示，部分企業(yè)選擇越過質(zhì)量把控來加速藥品研發(fā)項目進(jìn)展。主要表現(xiàn)為以下幾方面內(nèi)容：

（1）企業(yè)缺少獨立的藥品研發(fā)質(zhì)量專管部門，甚至有些并未設(shè)置研發(fā)階段質(zhì)量管理工作的流程，即便是已經(jīng)設(shè)置也是由其他人員兼任狀態(tài)。在此背景下，一旦出現(xiàn)研發(fā)質(zhì)量問題延緩項目進(jìn)度，則直接選擇越過產(chǎn)品質(zhì)量把控環(huán)節(jié)來推進(jìn)研發(fā)進(jìn)度。

（2）藥品研發(fā)人員對于此階段質(zhì)量管理工作的重要性認(rèn)識不足，因而存在研發(fā)當(dāng)中質(zhì)量管理制度執(zhí)行力不足，實驗數(shù)據(jù)記錄不規(guī)范，出現(xiàn)偏差問題時也未進(jìn)行充分調(diào)查糾正。主要是由于研發(fā)人員對質(zhì)量控制意識不足，缺乏執(zhí)行質(zhì)量控制的能力所致。

（3）相應(yīng)技術(shù)和質(zhì)量控制問題不夠明晰。制藥企業(yè)產(chǎn)品研發(fā)前的工作準(zhǔn)備不充分，且設(shè)計的制藥過程驗證方案也不夠科學(xué)。此類問題的存在，本質(zhì)而言都屬于技術(shù)性層面，而非質(zhì)量控制。

2.3 研發(fā)質(zhì)量管理制度不完善

部分制藥企業(yè)盡管已經(jīng)建立質(zhì)量控制部門，但在具體管理制度上不夠完整。

有些企業(yè)內(nèi)研發(fā)階段質(zhì)量管理流程主要是結(jié)合GMP所制定，在具體實施上并未結(jié)合藥品研發(fā)不同階段實際情況及特點來執(zhí)行。也有部分企業(yè)盡管內(nèi)部建立了研發(fā)階段質(zhì)量管理體系，但體系本身仍然不夠完善，比如其中技術(shù)轉(zhuǎn)讓的相關(guān)規(guī)范操作內(nèi)容不足，導(dǎo)致難以取得預(yù)期的轉(zhuǎn)讓效果，甚至出現(xiàn)問題出現(xiàn)內(nèi)部互相推卸責(zé)任的情況。還有部分制藥公司在研發(fā)階段并未將質(zhì)量管理與實際發(fā)展?fàn)顩r結(jié)合，而是將形式化、一刀切式的管理模式直接應(yīng)用于藥物研發(fā)工作當(dāng)中，導(dǎo)致特定研發(fā)項目在實施和運營中，質(zhì)量管理直接與實際科學(xué)研究工作脫鉤，阻礙了藥品研發(fā)階段質(zhì)量管理的持續(xù)開展，嚴(yán)重打擊了研發(fā)人員的積極性，并阻礙了藥物研發(fā)工作的整體發(fā)展。

3 制藥企業(yè)藥品研發(fā)階段質(zhì)量管理舉措

3.1 設(shè)置獨立質(zhì)管部門，保障研發(fā)質(zhì)量職責(zé)履行

制藥公司需要建立獨立的質(zhì)管部門，并確保質(zhì)量管部門及其部門負(fù)責(zé)人具有公司管理系統(tǒng)的權(quán)力，以最大限度地發(fā)揮管理的作用。質(zhì)量控制部門的職責(zé)如下：

（1）建立藥品研發(fā)階段質(zhì)量管理規(guī)范條例體系，并不斷完善體系內(nèi)容。

（2）執(zhí)行研發(fā)階段的質(zhì)量管理工作，切實保障研發(fā)階段藥品產(chǎn)品的質(zhì)量。

（3）強化臨床研究試驗樣品管理以及檢驗的安全性，確保樣品按標(biāo)準(zhǔn)使用。

（4）確認(rèn)驗證工作完成。與臨床樣品和應(yīng)用批次的生產(chǎn)和測試有關(guān)的驗證工作均應(yīng)按照GMP要求進(jìn)行。在每個階段都應(yīng)審查完成的確認(rèn)報告，以確保確認(rèn)報告數(shù)據(jù)的可靠性。

（5）評估并批準(zhǔn)供應(yīng)商。選擇合適的供應(yīng)商以確保符合項目的要求。通常，在技術(shù)轉(zhuǎn)讓階段明確了供應(yīng)商時，需切實做好資質(zhì)審計工作，這樣才能保證商業(yè)化轉(zhuǎn)變時供應(yīng)商符合GMP要求。

（6）關(guān)注國內(nèi)外質(zhì)量管理規(guī)范更新及修訂動態(tài)，以獲取合規(guī)的法律法規(guī)支持，并執(zhí)行至質(zhì)量管理當(dāng)中，這才能保障藥品研發(fā)階段質(zhì)量管理的合規(guī)性。

3.2 樹立上市前研發(fā)概念，制定分階段質(zhì)管規(guī)程

上市前研發(fā)包括藥物研發(fā)，ICH Q10中提到的技術(shù)轉(zhuǎn)讓（從研發(fā)到生產(chǎn)的新產(chǎn)品轉(zhuǎn)讓）以及在商業(yè)化轉(zhuǎn)變中的活動。具體是指上市許可之前的所有階段，例如注冊樣品批次的生產(chǎn)，無菌制劑的過程驗證等都需根據(jù)ICH Q10指南來開展。以變更管理為例，變更是藥物研發(fā)過程中較為獨特組成部分，必須記錄在案。進(jìn)入技術(shù)轉(zhuǎn)讓階段后，必須根據(jù)GMP要求執(zhí)行全面的變更管理。以物資管理為例，重點研究與開發(fā)物資的選擇，供應(yīng)商、人員與倉儲、物資重新檢驗、參考藥物的國際采購等多方面的供應(yīng)管理。這就需要建立全面的原料管理系統(tǒng)。此外，與臨床樣品、過程驗證樣品、注冊批次樣品等相關(guān)的原料必須與商業(yè)化階段的所用原料一致。

3.3 建立管理文件體系，保證質(zhì)管工作有章可循

（1）質(zhì)量手冊。質(zhì)量手冊處在文件系統(tǒng)的頂部。內(nèi)容上主要是對中國及相關(guān)國家制定的一系列有關(guān)藥品生產(chǎn)和研發(fā)質(zhì)量控制的相關(guān)文件研發(fā)要求的詮釋。

（2）SMP，SOPS和技術(shù)（也有將SMP和SOP分為兩部分的情況）文件系統(tǒng)，屬于質(zhì)量手冊的內(nèi)容支撐，系統(tǒng)可轉(zhuǎn)換質(zhì)量手冊中R＆D質(zhì)量體系的關(guān)鍵要素，由此形成不同的可操作程序文件。

（3）記錄類型。記錄處于文件系統(tǒng)的底部。這些文件是操作員用來記錄執(zhí)行任務(wù)的整個過程的文件，以確保根據(jù)指定的要求來執(zhí)行。

4 結(jié)束語

綜上所述，制藥企業(yè)的持續(xù)發(fā)展，歸根結(jié)底是其藥品研發(fā)階段的質(zhì)量把控，因此藥品研發(fā)階段的質(zhì)量管理工作是關(guān)鍵，此階段管理工作水平直接影響到藥品研發(fā)的質(zhì)量以及是否能夠成功報批的結(jié)果。因此，要想切實做好制藥企業(yè)藥品產(chǎn)品研發(fā)階段質(zhì)量管理工作，具體需分析其管理工作特點，由此明確其中存在的問題，提出設(shè)置獨立的質(zhì)管部門，保障研發(fā)質(zhì)量職責(zé)履行、樹立上市前研發(fā)概念，制定分階段質(zhì)管規(guī)程、建立管理文件體系，保證質(zhì)管工作有章可循。只有這樣才能強化制藥企業(yè)藥品產(chǎn)品研發(fā)階段的質(zhì)量管理水平，為制藥企業(yè)可持續(xù)發(fā)展提供重要助力。