李婷 朱剛

作者單位：110001 沈陽，中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院精神醫(yī)學(xué)科

精神分裂癥是一種對(duì)患者認(rèn)知功能損害嚴(yán)重的精神疾病。精神分裂癥的病因復(fù)雜，目前尚未明確，其臨床表現(xiàn)也較為復(fù)雜性，可表現(xiàn)在發(fā)病年齡、臨床癥狀、認(rèn)知功能、腦結(jié)構(gòu)等多個(gè)方面。認(rèn)知功能損害是精神分裂癥的重要核心癥狀，可作為疾病預(yù)后的一項(xiàng)極其重要判定指標(biāo)。目前，改善精神分裂癥患者的認(rèn)知功能越來越受到人們的重視。筆者從腦影像學(xué)角度出發(fā)，對(duì)精神分裂癥患者認(rèn)知功能損害發(fā)生的機(jī)制研究進(jìn)展進(jìn)行綜述?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 認(rèn)知功能的概述

認(rèn)知功能是大腦對(duì)接收到的各類信息進(jìn)行加工和處理的能力。認(rèn)知功能可直接反映人們的神經(jīng)精神功能以及對(duì)復(fù)雜任務(wù)的處理效率[1]。精神分裂癥患者的認(rèn)知功能損害主要包括記憶力、注意力、推理能力及處理問題能力、信息整合和處理速度、社會(huì)認(rèn)知能力等方面[2]。注意力損害包括視覺注意和聽覺注意兩方面，主要表現(xiàn)有注意專注與轉(zhuǎn)移困難、注意不集中和監(jiān)控性注意障礙、選擇性注意障礙、覺醒度降低。記憶力損害包括工作記憶障礙、短時(shí)記憶障礙和長時(shí)記憶障礙。信息整合障礙主要體現(xiàn)在視覺與運(yùn)動(dòng)覺、視覺與聽覺以及視覺與聽覺、運(yùn)動(dòng)覺的統(tǒng)合等過程紊亂?；颊吣挲g、病程、臨床癥狀、用藥情況等因素均影響其認(rèn)知功能。

2 認(rèn)知功能的評(píng)定方法

近年來，隨著對(duì)認(rèn)知功能研究的深入探索，認(rèn)知功能的評(píng)定方法也得到進(jìn)一步完善和發(fā)展。但由于認(rèn)知功能的評(píng)定方法存在差異，因此，對(duì)其評(píng)價(jià)和認(rèn)識(shí)也存在不一致性。

神經(jīng)心理測驗(yàn)(Neuropsychological test)是神經(jīng)心理學(xué)對(duì)人類行為與腦功能之間關(guān)系的一個(gè)重要評(píng)定手段，是對(duì)知覺、感覺、注意、記憶、運(yùn)動(dòng)、言語和思維等多方面的綜合評(píng)定。目前，國內(nèi)外學(xué)者大多使用威斯康星卡片分類測驗(yàn)(WCST)、連線測驗(yàn)(TMT)、Stroop色詞測驗(yàn)、精神分裂癥認(rèn)知功能成套測驗(yàn)(MCCB)等對(duì)精神分裂癥患者的認(rèn)知功能進(jìn)行評(píng)定[3]。

2.1 威斯康星卡片分類測驗(yàn) 常用于人們對(duì)概念的形成與理解能力、抽象思維能力、認(rèn)知過程轉(zhuǎn)移能力的綜合評(píng)估[4]。有學(xué)者[5]運(yùn)用WCST等工具，研究了青壯年精神分裂癥患者心理理論能力

缺陷與執(zhí)行功能之間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)心理理論能力缺陷在疾病早期就已出現(xiàn)，該結(jié)果在中年患者中顯著，且心理理論中認(rèn)知和情感的損害與執(zhí)行能力相關(guān)。有研究者[6]運(yùn)用WCST和連線測驗(yàn)工具研究精神分裂癥患者小腦在高級(jí)認(rèn)知加工中的作用，發(fā)現(xiàn)首發(fā)精神分裂癥患者小腦第Ⅵ小葉和第Ⅹ小葉的左半球部分體積低于健康對(duì)照組，認(rèn)為首發(fā)精神分裂癥患者的小腦結(jié)構(gòu)改變與非言語執(zhí)行功能障礙有關(guān)。有研究者[7]提出，急性運(yùn)動(dòng)可以改善精神分裂癥患者的執(zhí)行功能，且WCST中非持續(xù)性錯(cuò)誤的減少可能反映了精神分裂癥患者注意力、抑制和整體工作記憶得到改善。

2.2 連線測驗(yàn) 是常用的執(zhí)行功能檢測工具。國內(nèi)學(xué)者對(duì)缺陷型精神分裂癥患者(DS)及非缺陷型精神分裂患者(NDS)，大腦默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)(DMN)內(nèi)在活性改變模式進(jìn)行研究，結(jié)果顯示，DS組TMT-B評(píng)分均與大腦左側(cè)楔前葉和右側(cè)海馬旁回/海馬區(qū)活動(dòng)呈正相關(guān)，NDS組TMT-B評(píng)分與大腦左側(cè)額中回、距狀溝區(qū)活動(dòng)有關(guān)，認(rèn)為DS患者DMN特定改變區(qū)域可能與廣泛的神經(jīng)認(rèn)知缺陷有關(guān)[8]。

2.3 S t r o o p色詞測驗(yàn) 該測驗(yàn)主要反映左額葉功能。有學(xué)者[9]運(yùn)用言語流暢性任務(wù)(VFT)和Stroop色詞任務(wù)，對(duì)精神分裂癥和雙相情感障礙患者言語記憶與血流動(dòng)力學(xué)的相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，大腦前額葉皮層不同的血流動(dòng)力學(xué)改變可能反映患者認(rèn)知功能。運(yùn)用該評(píng)估方法的其他研究[10]表明，精神分裂癥患者的心理理論(ToM)認(rèn)知和情感成分損害與特定的執(zhí)行功能相關(guān)。

2.4 精神分裂癥認(rèn)知功能成套測驗(yàn) MCCB可用來測量精神分裂癥患者多維度認(rèn)知領(lǐng)域的認(rèn)知障礙。國內(nèi)研究者發(fā)現(xiàn)，精神分裂癥患者和對(duì)照組在MCCB總分以及各腦區(qū)低頻振蕩幅度(ALFF)結(jié)果方面存在差異，精神分裂癥患者雙側(cè)大腦皮質(zhì)中央后回和中央旁小葉ALFF減小，與MCCB中符號(hào)編碼測驗(yàn)評(píng)分呈負(fù)相關(guān)[11]。有學(xué)者[12]采用MCCB對(duì)65例精神分裂癥患者或分裂情感性精神病患者，進(jìn)行認(rèn)知矯正技術(shù)治療與藥物常規(guī)治療的單盲隨機(jī)對(duì)照研究，結(jié)果表明，認(rèn)知矯正技術(shù)治療有利于改善精神分裂癥患者的認(rèn)知功能。有學(xué)者[13]對(duì)新型試驗(yàn)性藥物BI409306(選擇性磷酸二酯酶9抑制劑)治療精神分裂癥認(rèn)知功能障礙的療效及其安全性和耐受性的研究顯示，試驗(yàn)組與安慰劑組MCCB評(píng)分變化無差異，與安慰劑組相比，試驗(yàn)組MCCB評(píng)分與基線無明顯變化，BI409306對(duì)精神分裂癥患者的認(rèn)知損害無明顯改善作用，但其耐受性和安全性良好。

3 精神分裂癥的腦影像學(xué)研究

精神分裂癥的病因?qū)W十分復(fù)雜，涉及生理、生化、遺傳、心理、社會(huì)等多個(gè)方面，具體發(fā)病機(jī)制目前尚未明確。隨著腦影像技術(shù)的不斷發(fā)展與創(chuàng)新，為探究精神分裂癥患者認(rèn)知功能損害的發(fā)生機(jī)制提供了有力的影像學(xué)依據(jù)。

3.1 腦結(jié)構(gòu)磁共振(MRI)成像 腦結(jié)構(gòu)磁共振(MRI)研究[14]發(fā)現(xiàn)，精神分裂癥患者的顳葉、額葉、頂葉、海馬、扣帶回等部位存在異常改變，這些是精神分裂癥患者認(rèn)知功能損害發(fā)生的關(guān)鍵部位。BUCHY等[15]對(duì)首發(fā)精神分裂癥患者認(rèn)知功能進(jìn)行影像學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，貝克認(rèn)知自知力量表(BCIS)中的綜合指數(shù)評(píng)分與左側(cè)海馬體積相關(guān)，這種關(guān)系主要體現(xiàn)于言語記憶；BCIS中自省能力分量表評(píng)分與記憶和學(xué)習(xí)能力相關(guān)，但與海馬體積無關(guān)；BCIS中自我肯定分量表評(píng)分與雙側(cè)海馬體積呈負(fù)相關(guān)。ORFEI等[16]對(duì)45例精神分裂癥患者和相應(yīng)健康對(duì)照者進(jìn)行BCIS評(píng)測以及神經(jīng)心理學(xué)、臨床精神病理學(xué)評(píng)估，并同時(shí)對(duì)其進(jìn)行磁共振(MRI)檢查，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，精神分裂癥患者的海馬前下托體積減小與情景記憶障礙有關(guān)。有研究[17]發(fā)現(xiàn)，首發(fā)精神分裂癥患者大腦尾狀核體積與口語學(xué)習(xí)表現(xiàn)呈負(fù)相關(guān)，而側(cè)腦室容積與處理速度、注意力、推理以及解決問題能力之間呈正相關(guān)。

3.2 腦功能磁共振成像 腦功能磁共振成像(fMRI)的工作原理，是利用局部腦組織血氧水平依賴信號(hào)(BOLD)的變化來反映神經(jīng)元的活動(dòng)。fMRI是目前研究腦功能特點(diǎn)最為常用的影像學(xué)技術(shù)之一。精神分裂癥患者的情景記憶中源記憶存在明顯缺陷[18]。有研究發(fā)現(xiàn)[19-20]，首發(fā)精神分裂癥患者的自省能力評(píng)分與雙側(cè)腹內(nèi)側(cè)前額葉皮層(VMPFC)的激活程度具有相關(guān)性。前額葉(PFC)特別是背外側(cè)前額葉對(duì)工作記憶中的信息編碼及維護(hù)具有重要作用[21]。SCHIRMER等[22]發(fā)現(xiàn)，精神分裂癥患者進(jìn)行聽覺注意任務(wù)時(shí)，其海馬旁回、海馬、背外側(cè)前額皮質(zhì)、前扣帶回皮質(zhì)、顳

上回出現(xiàn)明顯激活，由此可見，前扣帶回皮質(zhì)、背外側(cè)前額皮質(zhì)與注意過程具有顯著相關(guān)性。研究表明[23]，健康受試者在執(zhí)行Stroop任務(wù)時(shí)邊緣系統(tǒng)和旁邊緣系統(tǒng)的前扣帶回區(qū)域出現(xiàn)激活，而精神分裂癥患者在執(zhí)行Stroop任務(wù)時(shí)僅出現(xiàn)旁邊緣系統(tǒng)激活，并且精神分裂癥患者在執(zhí)行注意力任務(wù)期間存在邊緣系統(tǒng)前扣帶回低灌注。有學(xué)者[24]研究發(fā)現(xiàn)，精神分裂患者右側(cè)丘腦體積以及右側(cè)丘腦和右側(cè)額葉的白質(zhì)完整性與精神分裂癥患者的社會(huì)功能有關(guān)。有學(xué)者[25]對(duì)精神分裂癥男性患者應(yīng)用彌散張量成像(DTI)技術(shù)進(jìn)行的研究顯示，左側(cè)紋狀體和島葉前背側(cè)皮質(zhì)的連接與工作記憶水平呈負(fù)相關(guān)。也有應(yīng)用DTI技術(shù)的研究發(fā)現(xiàn)，首發(fā)精神分裂癥患者的白質(zhì)完整性與其認(rèn)知功能損害呈正相關(guān)[26]。有學(xué)者[27]對(duì)38例精神分裂癥患者和健康對(duì)照者在進(jìn)行側(cè)抑制任務(wù)(Flanker)的同時(shí)行fMRI掃描發(fā)現(xiàn)，與健康對(duì)照者相比，精神分裂癥患者左側(cè)丘腦與枕葉皮質(zhì)、中央后回之間的功能連接顯著增加，并且其左側(cè)丘腦到雙側(cè)枕葉腦回(對(duì)應(yīng)于視皮層)的功能連接程度與側(cè)抑制任務(wù)評(píng)分呈顯著正相關(guān)，即左側(cè)丘腦和視皮層之間的功能連接異常與精神分裂癥患者的注意缺陷有關(guān)。

3.3 磁共振波譜成像 磁共振波譜成像(MRS)可反映活體腦組織的生化代謝。目前，M R S可檢測的腦代謝產(chǎn)物主要有N-乙酰天門冬氨酸(NAA)、肌酸(Cr)、肌醇(MI)、γ-氨基丁酸(GABA)、膽堿(Cho)、谷氨酸(Glu)、谷氨酰胺(Gln)等。有學(xué)者[28]發(fā)現(xiàn)，精神分裂癥臨床高危人群左側(cè)海馬的谷氨酰胺復(fù)合物(Glx)代謝水平明顯低于健康對(duì)照者和首發(fā)精神分裂癥患者。ROWLAND 等[29]發(fā)現(xiàn)，精神分裂癥患者前扣帶回皮質(zhì)的GABA水平與工作記憶有關(guān)，但與加工速度以及陽性或陰性癥狀嚴(yán)重程度無關(guān)，且患者GABA水平隨著年齡的增長而迅速下降。有學(xué)者[30]發(fā)現(xiàn)，精神分裂癥患者前扣帶回的甘油磷酸膽堿(GPC)、磷酸膽堿(PC)水平與尾狀核的Glu、Gln代謝水平與其癥狀嚴(yán)重程度顯著相關(guān)，且前扣帶回NAA水平與執(zhí)行功能相關(guān)。最新研究發(fā)現(xiàn)[31]，首發(fā)精神分裂癥患者背側(cè)前扣帶回皮質(zhì)中Glu和NAA代謝水平明顯低于健康對(duì)照者，且患者的GABA代謝水平與重復(fù)性成套神經(jīng)心理狀態(tài)測驗(yàn)(RBANS)總分，以及即刻記憶和語言分量表評(píng)分呈負(fù)相關(guān)。這些代謝指標(biāo)可能作為評(píng)估精神分裂癥風(fēng)險(xiǎn)的生物標(biāo)志物。

4 展望

認(rèn)知功能損害的改善與恢復(fù)是評(píng)估精神分裂癥臨床治療效果的一個(gè)主要指標(biāo)。目前，已有較多學(xué)者將腦影像技術(shù)用于精神分裂癥認(rèn)知功能的研究，但是研究結(jié)果存在一定的差異。因此，尚需進(jìn)一步的探討，分析其可能存在的原因和影響因素，以便更深入的研究精神分裂癥患者腦結(jié)構(gòu)和腦功能改變與其認(rèn)知功能損害的相關(guān)性。在未來，可以將精神分裂癥的腦影像學(xué)研究與其他學(xué)科如免疫學(xué)、基因遺傳學(xué)等結(jié)合起來，以便為精神分裂癥的預(yù)防、診斷、治療、康復(fù)和預(yù)后等提供更有力的依據(jù)。