朱海華，王曉崗，孟珊珊

（浙江美諾華藥物化學(xué)有限公司，浙江紹興 312369)

連續(xù)流動(dòng)化學(xué)技術(shù)主要是借助泵實(shí)現(xiàn)對(duì)動(dòng)力的提升，從而進(jìn)行反應(yīng)物連續(xù)性的化學(xué)反應(yīng)。作為一種全新合成反應(yīng)技術(shù)，連續(xù)流動(dòng)化學(xué)能在工作中發(fā)揮參數(shù)高度控制的技術(shù)優(yōu)勢(shì)，此項(xiàng)手段不僅能有效實(shí)現(xiàn)產(chǎn)品質(zhì)量的提高，還能優(yōu)化和提高藥品安全性，在高溫高壓反應(yīng)基礎(chǔ)上，能推動(dòng)自動(dòng)化程度的提升，盡可能降低人工處理。因此近年來(lái)這一技術(shù)在藥物和中間體合成中也得到了更為廣泛的發(fā)展和應(yīng)用?；诖耍疚膶?duì)連續(xù)流動(dòng)化學(xué)在藥物合成中的應(yīng)用問(wèn)題展開詳細(xì)研究，希望對(duì)我國(guó)藥物行業(yè)的健康和穩(wěn)定發(fā)展提供必要幫助。

1 流動(dòng)化學(xué)在藥物中間體合成中的應(yīng)用

流動(dòng)化學(xué)本身就具備較強(qiáng)的設(shè)備特殊性，和傳統(tǒng)的批次反應(yīng)方式對(duì)比可知，這一技術(shù)的靈活性更強(qiáng)，能在藥品生產(chǎn)中發(fā)揮顯著安全性優(yōu)勢(shì)[1]。所以受到安全因素的影響和限制，當(dāng)前主要在流動(dòng)狀態(tài)下進(jìn)行反應(yīng)，此種方式下出現(xiàn)的風(fēng)險(xiǎn)問(wèn)題更小。在上述優(yōu)勢(shì)的論述基礎(chǔ)上，也給價(jià)值合成物的合成提供了更有效的幫助。

1.1 有機(jī)光化學(xué)

雖然當(dāng)前光化學(xué)技術(shù)已經(jīng)有了較為顯著的進(jìn)步和發(fā)展，但是如果在實(shí)際工作中過(guò)分依賴光源和其他反應(yīng)器的幫助，光能的穿透性必然會(huì)受到較大影響，并且光氧化過(guò)程中很可能出現(xiàn)有機(jī)過(guò)氧化物等副產(chǎn)品，不利于流動(dòng)化學(xué)技術(shù)的有效應(yīng)用[2]。在之前的發(fā)展背景下，連續(xù)流動(dòng)化學(xué)的應(yīng)用極大程度上推動(dòng)了我國(guó)光化學(xué)技術(shù)的發(fā)展，與批量光化學(xué)技術(shù)相比，連續(xù)流動(dòng)化學(xué)可以發(fā)揮更為顯著的優(yōu)勢(shì)作用，首先，借助窄小的氟化乙烯丙烯材料對(duì)光的穿透性進(jìn)行提升，保證在工作中實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)控溫，在迅速進(jìn)行熱量轉(zhuǎn)換的過(guò)程中，能最大程度上對(duì)副產(chǎn)物的降低和控制。其次，能對(duì)小型和低能耗光源進(jìn)行合理應(yīng)用，在這一技術(shù)的幫助下，能保證流動(dòng)通道的區(qū)域照射效果和燈的發(fā)光區(qū)域進(jìn)行合理匹配，最大程度上控制藥物生產(chǎn)過(guò)程中出現(xiàn)的光損失問(wèn)題[3]。所以，在連續(xù)流動(dòng)作用下的光化學(xué)轉(zhuǎn)換過(guò)程中也能實(shí)現(xiàn)對(duì)傳統(tǒng)分批方式的調(diào)節(jié)，在提升產(chǎn)量的基礎(chǔ)上，實(shí)現(xiàn)產(chǎn)品整體純度的提升。

比如在維生素K3的合成過(guò)程中，作為維生素K類的中間體，也被專業(yè)人員稱作是醫(yī)藥領(lǐng)域的重要添加劑，所以目前在精細(xì)化工和醫(yī)藥領(lǐng)域的發(fā)展中已經(jīng)得到了廣泛的應(yīng)用。在性質(zhì)研究中可以發(fā)現(xiàn)，維生素K3并不屬于天然的化學(xué)物質(zhì)，所以在工作中更需要對(duì)其進(jìn)行人工合成研究，并且在合成過(guò)程中經(jīng)常需要應(yīng)用到重金屬鉻，除了會(huì)造成較為顯著的污染問(wèn)題之外，還很難實(shí)現(xiàn)整體收率的提升。

相關(guān)研究人員在這一工作中提出了對(duì)流動(dòng)光化學(xué)反應(yīng)器的研究路線，通過(guò)對(duì)一系列萘醌結(jié)構(gòu)化合物的合成，更精準(zhǔn)地提出這一技術(shù)和方法適用范圍，而維生素K3也是其中最關(guān)鍵的合成物之一[4]。研究發(fā)現(xiàn)，這一技術(shù)的應(yīng)用可以實(shí)現(xiàn)氧氣對(duì)污染物和毒性大試劑的改善，除了能最大程度上發(fā)揮環(huán)保節(jié)能優(yōu)勢(shì)，還能最大程度上實(shí)現(xiàn)收益效果的提升。此外，在布洛芬藥物的合成中。布洛芬屬于最為常見的非甾體類抗炎藥物，主要在臨床中進(jìn)行發(fā)熱和炎癥治療。研究發(fā)現(xiàn)，連續(xù)流動(dòng)光化學(xué)條件下能更有效地促進(jìn)布洛芬藥物生產(chǎn)。在這一體系中，可以實(shí)現(xiàn)流動(dòng)系統(tǒng)和光電反應(yīng)器的有效結(jié)合，從而在藥物數(shù)列的重新排布之下，實(shí)現(xiàn)對(duì)布洛芬藥物效果和性能的提升。借助小型的光譜儀還能對(duì)藥物生產(chǎn)的情況進(jìn)行實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)，通過(guò)對(duì)不同反應(yīng)條件的優(yōu)化分析，可以實(shí)現(xiàn)對(duì)最佳生產(chǎn)路線的研究，最終實(shí)現(xiàn)布洛芬產(chǎn)率的顯著提升[5]。

1.2 微波反應(yīng)

1986年開始，就有研究人員提出微波輔助對(duì)有機(jī)反應(yīng)工作的幫助性作用，此種條件下，多種類型的有機(jī)反應(yīng)也逐漸受到了關(guān)注和重視。目前相關(guān)研究和實(shí)踐已經(jīng)證明，微波輻射可以作為一種全新的加工方式應(yīng)用在加速試驗(yàn)工作中。和其他裝置的外部傳熱方式不同，微波加熱方式通過(guò)底部快速加熱，可以保證加熱方式的均勻性。雖然微波輻射在高溫作用下會(huì)產(chǎn)生不同程度的高溫反應(yīng)，但是基于微波的穿透力較弱，產(chǎn)生的輻射功率相對(duì)較低，因此在微波的輔助作用下難以實(shí)現(xiàn)對(duì)反應(yīng)規(guī)模的明顯提升[6]。單純的站在合成技術(shù)角度上分析，流動(dòng)化學(xué)方式應(yīng)用具備較強(qiáng)安全性和穩(wěn)定性，因此能有效提升安全性，在工作中不僅能降低能量消耗，還能在反應(yīng)時(shí)間的延長(zhǎng)過(guò)程中提升工作規(guī)模，所以這一技術(shù)目前也受到了越來(lái)越大的關(guān)注。通過(guò)對(duì)流動(dòng)化學(xué)優(yōu)勢(shì)的研究可知，微波加熱和連續(xù)流動(dòng)技術(shù)的聯(lián)合應(yīng)用可以改進(jìn)傳統(tǒng)微波合成中的不足，同時(shí)在目前的學(xué)術(shù)界和工業(yè)領(lǐng)域發(fā)展中也逐漸提升了對(duì)連續(xù)流動(dòng)微波系統(tǒng)的發(fā)展。

1.3 有機(jī)電化學(xué)

電化學(xué)主要指的就是一種清潔性較強(qiáng)、更為高效的氧化還原方法，其中陰離子和陽(yáng)離子自由基的生成可以為中性有機(jī)分子的產(chǎn)生提供必要幫助，最終實(shí)現(xiàn)各種活性中間體的發(fā)展。將電子作為主要試劑方式可以轉(zhuǎn)變有毒或是危險(xiǎn)性氧化還原試劑造成的副產(chǎn)物[7]。在近年來(lái)社會(huì)科學(xué)水平的全面發(fā)展背景下，這些優(yōu)勢(shì)也逐漸引起了化學(xué)工作者對(duì)設(shè)備開發(fā)的積極性。但是需要引起注意的是，目前有機(jī)電化學(xué)在進(jìn)行批處理的過(guò)程中也存在不同程度的局限性，出現(xiàn)這一情況的主要原因在于，常見的有機(jī)溶劑導(dǎo)電性較差，所以需要在反應(yīng)前增加電解質(zhì)，并且在發(fā)生反應(yīng)后及時(shí)進(jìn)行去除，和其他技術(shù)相比，這一技術(shù)在應(yīng)用和發(fā)展中的繁瑣性更為顯著。并且在進(jìn)行批量處理的過(guò)程中，電極之間的距離過(guò)大還會(huì)引發(fā)電流梯度的明顯增加。而連續(xù)流動(dòng)反應(yīng)器的應(yīng)用則能在實(shí)際工作中合理解決和控制這一問(wèn)題的發(fā)生，小電極的距離能最大程度上避免電流梯度，實(shí)現(xiàn)少量或是不添加基礎(chǔ)上電解質(zhì)的反應(yīng)。

2 藥物合成過(guò)程中流動(dòng)化學(xué)的最新應(yīng)用進(jìn)展

環(huán)丙沙星屬于氟喹諾酮類廣譜抗菌藥物，一般主要是對(duì)細(xì)菌感染問(wèn)題進(jìn)行治療，可以對(duì)革蘭陽(yáng)性菌和革蘭陰性菌產(chǎn)生活性反應(yīng)。研究者在近年來(lái)的技術(shù)發(fā)展中提出了對(duì)合并環(huán)丙沙星的連續(xù)流動(dòng)方式，并且實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)，全部過(guò)程的停留時(shí)間僅需要9min。在對(duì)各項(xiàng)反應(yīng)條件進(jìn)行精細(xì)化分析下，不僅能實(shí)現(xiàn)合成工作不足問(wèn)題的補(bǔ)充，還能獲取更為純凈的環(huán)丙沙星，收益率的提升程度尤為顯著。

3 結(jié)束語(yǔ)

綜上所述，在之前的社會(huì)發(fā)展過(guò)程中，石油化工產(chǎn)業(yè)已經(jīng)實(shí)現(xiàn)了對(duì)流動(dòng)化學(xué)方式的應(yīng)用，雖然這項(xiàng)技術(shù)在藥物領(lǐng)域中的應(yīng)用時(shí)間比較短，但是仍然取得了較為顯著的發(fā)展和進(jìn)步。在工作的開展過(guò)程中，研究人員能借助先進(jìn)的反應(yīng)設(shè)備實(shí)現(xiàn)對(duì)技術(shù)水平的提升。但是在這一階段也要認(rèn)識(shí)到，不是所有的化學(xué)反應(yīng)和分離方式都能應(yīng)用在流動(dòng)化學(xué)領(lǐng)域中，所以今后仍然需要進(jìn)行技術(shù)的聯(lián)合應(yīng)用。但是不管怎樣，流動(dòng)化學(xué)技術(shù)都必然成為有機(jī)合成今后主要的發(fā)展方向。