張 鑫，杜 晗，周漪穎，蔡雨佳，王方敏，徐澤民，周文華，

（1.寧波大學(xué)醫(yī)學(xué)院，浙江 寧波 315211；2.寧波市康寧醫(yī)院浙江省戒毒研究重點實驗室，浙江 寧波 315201）

賴右苯丙胺（lisdexamfetamine，LDX）是目前唯一一種已上市的興奮性前體藥物，與其他長效刺激劑不同，口服LDX不會在胃腸道中水解釋放。它是無活性的母體分子，由肽鍵將右旋苯丙胺（dexam?phetamine，DXA）的氨基與L-賴氨酸的羧基連接，一旦進(jìn)入血液，LDX通過氨基肽酶在紅細(xì)胞胞質(zhì)中水解，產(chǎn)生活性成分DXA［1］。LDX水解生成的DXA通過血腦屏障進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)合位點，促進(jìn)突觸的兒茶酚胺釋放，增加去甲腎上腺素能和多巴胺能神經(jīng)傳遞，并抑制它們在中腦皮質(zhì)邊緣系統(tǒng)中的重吸收，產(chǎn)生欣快感和神經(jīng)興奮等行為改變［2］。

1 藥理特性

苯丙胺類藥物是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮劑和擬交感神經(jīng)藥物，當(dāng)其經(jīng)靜脈或煙吸給藥時，數(shù)分鐘內(nèi)就可達(dá)到血藥濃度高峰，易造成藥物濫用和成癮［3］。DXA的藥理學(xué)作用復(fù)雜，早在第二次世界大戰(zhàn)時，曾給空軍飛行員使用含有DXA成分的藥丸，以提高警覺性和注意力［4］。在體外，DXA是多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體（dopamine transporter，DAT）、去甲腎上腺素轉(zhuǎn)運(yùn)體（norepinephrine transporter，NET）和單胺囊泡轉(zhuǎn)運(yùn)體2的抑制劑，同時也能抑制單胺氧化酶活性。DXA通過刺激單胺類神經(jīng)遞質(zhì)特別是DA和NE釋放，并抑制再攝取，導(dǎo)致細(xì)胞外DA、NE和5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）在突觸間隙的濃度增加，它們刺激其突觸后受體，增強(qiáng)神經(jīng)能傳遞［5-7］。LDX水解生成的具有藥理活性的DXA誘導(dǎo)神經(jīng)遞質(zhì)釋放的模式與此相似［8-9］。而LDX作為一種無活性的前體藥物，未轉(zhuǎn)化為活性成分時，其血漿濃度低，半衰期短，代謝速度快，不會在體內(nèi)積累，因此，對神經(jīng)系統(tǒng)基本不產(chǎn)生作用［10-11］。

2 藥動學(xué)

LDX口服后吸收迅速，可能是通過小腸寡肽轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1介導(dǎo)的主動轉(zhuǎn)運(yùn)，迅速吸收。與其他長效興奮劑不同，LDX不是經(jīng)機(jī)械的胃腸道作用吸收，而是通過生物化學(xué)作用釋放入血。一旦吸收入血，LDX就在紅細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)化為有活性的DXA，后者通過血腦屏障，誘導(dǎo)神經(jīng)遞質(zhì)釋放，該模式與甲基苯丙胺（methamphetamine，METH）刺激DA和NE釋放的模式相似［11-12］。

興奮劑的給藥途徑對藥動學(xué)有很大影響，一般情況下，METH可通過口服、燙吸、煙吸和靜脈注射給藥，經(jīng)鼻黏膜和肺泡吸收。燙吸和煙吸時，METH的生物利用度分別為79%和67%～90%，而口服時為64%～70%，提示藥物更易通過肺泡進(jìn)入血液［13］。因此，通過燙吸和靜脈注射給藥，縮短達(dá)峰時間（Tmax）、提高血漿中峰濃度（Cmax），更易造成潛在的藥物濫用［3］。通過對有興奮劑濫用史的成人進(jìn)行單劑量交叉研究，靜脈注射LDX與靜脈注射DXA相比，LDX的Tmax更長，Cmax更低，這可能是因為LDX這種前體藥物在血液中的水解速度有限，因而也更安全。給予相同劑量的LDX或DXA，無論是口服、靜脈注射或鼻內(nèi)給藥，兩者的藥動學(xué)均無差異［8］。

在穩(wěn)定狀態(tài)下，成年人口服LDX膠囊（70 mg）后，DXA和LDX 的Cmax分別為90.1±29.6和（47.9±18.6）mg·L-1，Tmax中位數(shù)分別為3.0和1.0 h。只有在清除率和劑量不變的情況下，藥-時曲線下面積（area under curve，AUC）與藥物吸收率成正比。在這種情況下，活性DXA的AUC0-24值大約是原型LDX的18倍。連續(xù)7 d每天口服LDX膠囊（70 mg），末次給藥72 h后，血漿DXA濃度接近0（t1/2=10.1 h）；在末次給藥后5 h，血漿內(nèi)原型LDX濃度下降到0（t1/2=0.4 h）［12］。口服LDX 后，未轉(zhuǎn)化為有效成分DXA的LDX在血漿中的濃度很低且持續(xù)短暫，一般用藥8 h后其血漿濃度便無法檢出［12，14］。LDX在血液中轉(zhuǎn)化為DXA和L-賴氨酸，這是由于口服LDX后，紅細(xì)胞對其有水解活性，這種限速的酶解反應(yīng)幾乎完全由紅細(xì)胞介導(dǎo)，而細(xì)胞色素P450酶不能代謝LDX［1，15］。體外數(shù)據(jù)表明，紅細(xì)胞對LDX有較高的代謝能力，即使機(jī)體處于低血容量水平，也會使LDX大量水解，水解率取決于血細(xì)胞計數(shù)，LDX的生物轉(zhuǎn)化不受紅細(xì)胞活力和水平變化的影響［11］。苯丙胺主要通過脫氨、氧化和對羥基化作用在肝代謝，而LDX在紅細(xì)胞中代謝水解，且LDX不被P450酶代謝，對肝不會產(chǎn)生毒性作用［3，16］。METH 與LDX一樣，主要通過尿液排泄，但METH的排泄與尿液pH有關(guān)，一般主要排泄物為METH和少量的苯丙胺。因此，消化道或尿液堿化可提高苯丙胺在胃腸道的吸收和減少尿排泄，吸毒者通常會服用大劑量碳酸氫鈉來延長苯丙胺的作用，減少尿中代謝物含量［10，12］。LDX及其代謝物主要通過尿液清除，在尿液中的主要代謝產(chǎn)物為苯丙胺和馬尿酸，而不是LDX的母體藥物［17］。

3 LDX改善認(rèn)知的臨床應(yīng)用和副作用

LDX已被美國FDA批準(zhǔn)用于注意缺陷與多動障礙（attention deficit and hyperactivity disorder，ADHD）和暴食癥的治療［18-21］。臨床資料顯示，LDX有助于改善ADHD患者的認(rèn)知功能。COGHILL等［22］納入317名6～17歲ADHD患者以觀察LDX對治療ADHD的療效，其中104例口服LDX（30，50和70 mg），106例安慰劑組，同時107例口服哌醋甲酯（18，36和54 mg）。結(jié)果表明，口服LDX各劑量組患者ADHD癥狀及問題行為均有顯著改善，第四版ADHD評定量表顯示評分降低，哌醋甲酯治療組也得到類似結(jié)果，而安慰劑組無明顯變化。在該項為期7周的臨床Ⅲ期試驗中，用康納斯家長評定量表對兒童和青少年的問題行為進(jìn)行評估，經(jīng)LDX治療后，無論對兒童還是青少年ADHD患者，其ADHD指數(shù)、多動傾向以及認(rèn)知指數(shù)的評分值均有顯著改善［22］。

TRAMONTANA等［23］發(fā)現(xiàn)，LDX還可用于腦外傷導(dǎo)致的注意缺陷。治療結(jié)果顯示，患者持續(xù)注意力、工作記憶、反應(yīng)速度和耐力以及執(zhí)行能力都有所提高［24-25］。在藥理機(jī)制上，LDX的治療作用可能與其阻斷單胺類再攝取、抑制單胺氧化酶活性，使單胺類神經(jīng)遞質(zhì)分解受到抑制有關(guān)。MORROW等［26］對認(rèn)知功能受損的多發(fā)性硬化患者進(jìn)行的臨床Ⅱ期研究顯示，LDX治療后，患者認(rèn)知功能顯著改善。在自發(fā)性高血壓大鼠中，使用LDX也可改善認(rèn)知相關(guān)行為［27］。 此外，SHANMUGAN 等［28］于2016年對18名年齡在45～60周歲、新出現(xiàn)執(zhí)行能力障礙的絕經(jīng)期女性進(jìn)行臨床試驗，與安慰劑相比，LDX有助于改善患者的執(zhí)行困難癥狀，在執(zhí)行記憶任務(wù)期間，LDX治療顯著提高患者執(zhí)行力。

常規(guī)劑量的LDX可產(chǎn)生食欲減退、頭痛、體質(zhì)量減輕、厭食、失眠、過敏、惡心等不良反應(yīng)，但臨床觀察并無嚴(yán)重不良反應(yīng)事件，一般情況下患者可耐受這些不良反應(yīng)［9，16，21］。

4 用于治療METH依賴

除用于認(rèn)知障礙性疾病的治療外，LDX在藥物依賴的治療中也具有潛力。目前，心理社會干預(yù)是治療METH依賴的主要方法，但心理社會干預(yù)對治療師的要求較高，而且METH依賴者對咨詢的參與度往往較低，會使心理社會干預(yù)在隨訪中失去效果。此外，與嚴(yán)重METH依賴相關(guān)的認(rèn)知障礙可能會限制認(rèn)知行為療法的有效性［6，29］。中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮性藥物可能改善METH依賴的治療效果，因為通過替代METH的藥效作用，神經(jīng)興奮性藥物可以改善戒斷癥狀，緩解患者的渴求，減弱METH引起的欣快作用，從而減少或戒斷METH的使用，或者與心理社會干預(yù)共同治療METH依賴［8，30-31］。

替代療法在藥物成癮治療中發(fā)揮重要作用，如美沙酮用于阿片類藥物依賴的維持治療［8-9，32］。有文獻(xiàn)報道，興奮劑替代療法可減少非法使用METH。有臨床研究顯示，DXA替代治療可減少苯丙胺類藥物的使用，降低METH依賴程度［33-34］。作為神經(jīng)興奮性藥物，DXA速釋片和緩釋片在英國被用于治療苯丙胺和METH依賴，劑量為20～200 mg；澳大利亞新南威爾士州也將DXA用于METH依賴治療，最高劑量為80 mg［35-37］。METH刺激DA和NE的釋放并抑制其再攝取，LDX水解后的活性成分DXA誘導(dǎo)神經(jīng)遞質(zhì)釋放的模式與METH相似。因此，理論上LDX應(yīng)用于METH依賴的替代治療是可行的。METH的t1/2為4～5 h，口服METH后，3～6 h達(dá)到Cmax，可持續(xù)6～12 h；若口服劑量較大時，藥理作用可延長至24 h［10］，而 LDX 的t1/2很短，只有約0.5 h，這意味著其在血漿中消除較快，而其活性成分DXA的t1/2約12 h。LDX藥物維持時間較長，藥物濫用潛力相對較小，這些特性提示其具有維持治療METH依賴的可行性［38］。

有研究擬探討LDX治療METH依賴的臨床療效，2016年EZARD等［8］設(shè)計了一項為期14周的Ⅱ期劑量遞增研究。20名METH依賴患者每日口服LDX 100 mg，維持治療1周后，以每周50 mg梯度遞增，達(dá)到250 mg后，按該劑量持續(xù)治療2周，再以50 mg的梯度每周遞減至每日100 mg，METH依賴者在使用LDX后METH使用量的變化情況通過時間軸跟蹤法和尿檢測定。值得注意的是，上述這項研究方案不是隨機(jī)對照臨床試驗，且樣本量較小。EZARD等［39］于2018年提出新的隨機(jī)對照試驗，該研究入選180名METH依賴患者（90例安慰劑組，90例試驗組），與先前方案相比，LDX治療劑量增加至每日250 mg，此維持劑量等效于目前用于METH依賴的DXA方案。比較12周內(nèi)每日口服LDX 250 mg（先每日口服LDX 150 mg，如在7 d誘導(dǎo)期內(nèi)對藥物耐受，將給藥劑量提高至每日250 mg，維持治療12周）或安慰劑的維持療程，第14周、第15周劑量分別遞減為每日150和50 mg，使用意向治療方法、尿液藥物篩查進(jìn)行療效分析，主要的療效指標(biāo)是METH使用天數(shù)、使用劑量與基線的變化，臨床試驗尚在進(jìn)行中。

當(dāng)前已有2項試驗發(fā)現(xiàn)，DXA能顯著減少苯丙胺使用。LDX是DXA的前體藥物，治療ADHD和暴食癥時，LDX的治療劑量約為70 mg，但用于治療METH依賴時，其給藥劑量應(yīng)為100～250 mg或更高［2，8］。LDX一旦被攝入，會通過紅細(xì)胞內(nèi)的酶進(jìn)行限速水解，從而釋放賴氨酸和DXA，LDX在體內(nèi)的限速轉(zhuǎn)化，提供了更持久的治療作用。在臨床研究中，與速釋型DXA（immediate release dexamfe?tamine，IR-DXA）和哌醋甲酯相比，服用LDX的苯丙胺或可卡因依賴患者對興奮劑的渴求更低，能有效減少興奮劑的使用，減輕戒斷癥狀［5］。臨床前研究表明，與IR-DXA和哌醋甲酯等類似的神經(jīng)興奮性藥物相比，LDX引起大鼠紋狀體DA釋放減慢，自主活動量增加不明顯，但DA釋放持續(xù)時間延長，所以藥效持久［5，8］。ROWLEY等［40］的研究也證實，大鼠ip給予LDX或IR-DXA 1.5 mg·kg-1，血漿DXA的AUC0-480min無顯著差異，但血漿DXA的Cmax降低了50%。與等摩爾量IR-DXA（1.5 mg·kg-1）相比，ip給予LDX（5 mg·kg-1）后產(chǎn)生DXA血漿峰值濃度的Tmax增加了一倍。此外，DXA的血漿濃度與紋狀體細(xì)胞外DA濃度的變化也存在高度一致性，ip給予IR-DXA（1.5 mg·kg-1）快速引起紋狀體DA釋放增加，在15 min時血漿DXA濃度達(dá)峰值，給藥后30 min釋放的DA量達(dá)最大，90 min內(nèi)大鼠自主活動量增加。然而，ip給予LDX（1.5 mg·kg-1），30 min后血漿DXA濃度達(dá)峰值，在75 min時DA釋放量達(dá)最大，大鼠自主活動量也相應(yīng)增加，在90～120 min活動量增幅最大，并在195 min后自主活動恢復(fù)到給藥前的水平。該項研究表明，LDX使血漿DXA濃度升高，與IR-DXA相比，兩者產(chǎn)生的血漿DXA峰值特征有較大差別。綜合多項臨床研究與動物實驗，不同給藥途徑給予LDX后，藥動學(xué)無明顯差異［32，41-43］。由于DXA具有精神刺激性和興奮性，使其易于被濫用，因此LDX這種前體藥物減弱了濫用潛力，降低了濫用發(fā)生的概率［2，8］。

5 用于治療可卡因依賴

可卡因能與DA，NE和5-HT的轉(zhuǎn)運(yùn)體結(jié)合，阻斷了這些神經(jīng)遞質(zhì)的再攝取產(chǎn)生欣快感。在非臨床試驗和人體試驗中，苯丙胺維持治療減少了可卡因的使用量，LDX的活性成分DXA可模擬可卡因的作用機(jī)制，DXA通過刺激突觸DA釋放和抑制DAT，可改善停用可卡因所致的DA能活性減弱［41，44］。因此，對于可卡因依賴，LDX也可能是一種潛在替代維持治療方案。

在DXA、莫達(dá)非尼和安非他酮治療可卡因依賴的臨床試驗中，DXA呈現(xiàn)出持續(xù)改善可卡因依賴的趨勢［8，45］。GRABOWSKI等［41，44］的早期研究顯示，每日口服DXA 60 mg明顯降低可卡因依賴者的尿檢陽性率，這與SHEARER等［46］的試驗結(jié)果一致。RUSH等［47］納入9名可卡因依賴者（5例安慰劑組，4例試驗組，連續(xù)3～5 d口服DXA 40 mg），結(jié)果顯示，與安慰劑組相比，試驗組選擇20 mg可卡因的次數(shù)明顯減少。另一項研究結(jié)果顯示，海洛因與可卡因共依賴者除每日丁丙諾啡8 mg維持治療外，口服DXA緩釋片30和60 mg能顯著減少可卡因需求，且減弱了患者對可卡因的主觀愉悅感受［48］。安非他酮用于治療可卡因依賴的試驗中，37名可卡因依賴者每日口服安非他酮300 mg，連續(xù)治療16周，與33名安慰劑組相比，可卡因的尿檢陽性率無明顯差異［49］。也有研究表明，安非他酮只有與列聯(lián)管理相結(jié)合時才有效［50］。莫達(dá)非尼能阻斷DAT，增加細(xì)胞外DA水平，可作為“可卡因替代療法”。DACKIS等［51］發(fā)現(xiàn)，每日口服莫達(dá)非尼400 mg 治療8周后，可卡因依賴者的尿檢陽性率顯著降低。而另外一項臨床研究顯示，每日口服莫達(dá)非尼200和400 mg的可卡因依賴者，平均每周可卡因使用率與安慰劑組幾乎無差異［52］。這些數(shù)據(jù)表明，莫達(dá)非尼可能只對部分可卡因依賴者有效。

MOONEY等［9］開展了一項為期14周的隨機(jī)、雙盲Ⅱ期臨床試驗，將LDX應(yīng)用于可卡因依賴治療，共有43名可卡因依賴者實際參與了這項試驗，其中22名試驗組每日服用LDX 70 mg（約含DXA 30 mg），21名服用安慰劑，所有患者每周進(jìn)行一次行為認(rèn)知治療。共27名可卡因依賴者（12名試驗組，15名安慰劑組）完成試驗。尿檢結(jié)果顯示，試驗組尿檢陽性率低于安慰劑組；此外，明尼蘇達(dá)可卡因渴望量表的測試數(shù)據(jù)表明，每天服用LDX 70 mg可減少患者對可卡因的渴求，但對可卡因的戒斷無明顯作用。也有研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，LDX可能對可卡因的主觀感受具有替代作用。藥物鑒別性刺激實驗結(jié)果表明，在大鼠實驗中，DXA（0.5 mg·kg-1）的辨別效應(yīng)可被 LDX 1.5 mg·kg-1完全替代［15］；在恒河猴實驗中，im給予LDX 3.2 mg·kg-1和DXA 0.32 mg·kg-1可完全替代可卡因0.32 mg·kg-1的辨別效應(yīng)［32］。以上研究結(jié)果表明，LDX對可卡因的主觀效應(yīng)有替代作用，支持了LDX臨床替代治療的有效性，提高LDX維持劑量可發(fā)揮更好的臨床療效。

6 展望

目前，將精神運(yùn)動性興奮劑作為替代品用于臨床成癮研究仍面臨較多障礙，因為這些藥物都存在濫用的可能性，這種合理的擔(dān)憂阻礙了臨床研究的進(jìn)展，限制了監(jiān)管機(jī)構(gòu)給予必要支持。LDX是DXA的前體藥物，在紅細(xì)胞內(nèi)被酶切生成DXA，與等摩爾劑量的DXA速釋片相比，LDX降低了血液中、大腦內(nèi)DXA的濃度［5］。LDX具有起效慢、持續(xù)時間長的特點，且經(jīng)口服就可達(dá)到治療作用，濫用傾向低，這些特點使其可被用于精神興奮劑如可卡因和METH使用障礙的維持治療［32，39］。另外，LDX的認(rèn)知改善作用也可能在精神興奮劑依賴的治療中發(fā)揮益處。

盡管已有報道LDX對于精神興奮劑的治療取得了一些效果，但尚缺乏系統(tǒng)研究，所以仍需要進(jìn)行較大臨床樣本的多中心隨機(jī)對照研究。同時，前體藥物設(shè)計方式也是解決濫用問題的一種可行方法，與活性代謝物相比，其作用濃度較低、作用時間較長、精神依賴潛力較弱。因此，LDX在精神興奮劑使用障礙治療的替代維持治療中可能具有應(yīng)用前景，值得期待［32］。