周 雪 李 華

心力衰竭(Heart Failure，HF)是多種原因?qū)е滦呐K結(jié)構(gòu)和/或功能的異常改變，使心室收縮和/或舒張功能發(fā)生障礙，從而引起的一組復(fù)雜臨床綜合征[1]。心房顫動(Atrial Fibrillation，AF)是一種以快速、無序心房電活動為特征的室上性快速性心律失常[2]。根據(jù)全球疾病負擔(GBD)2010年研究，全球房顫患者男性死亡率(每10萬人口)從1990年的0.8上升到1.6(95%不確定區(qū)間1.0～2.4)，女性從0.9上升至1.7(95%不確定區(qū)間1.4～2.2)，男性和女性的死亡率分別增加了2倍。2010年全球由于房顫引起年齡調(diào)整后的傷殘調(diào)整生命年(DALYs)(每10萬人口)男性和女性分別為64.5(95%不確定區(qū)間46.8～84.2)和45.9(95%不確定區(qū)間35.7～58.5)，房顫具有較高的死亡率和嚴重的社會負擔[3]。心衰和房顫常同時存在[4]并形成惡性循環(huán)，二者有相同的危險因素如高血壓、糖尿病及心臟瓣膜病等[5]，房顫使心衰的患病率增加3倍且加重心衰的癥狀[6]。Framingham心臟研究[7]顯示在新發(fā)心衰患者中半數(shù)合并房顫，在新發(fā)房顫患者中超過1/3合并心衰，二者同時存在死亡風(fēng)險更高。大量國內(nèi)外研究已證實心衰時血漿利鈉肽[B-型鈉尿肽(B-type natriuretic peptide,BNP)或氨基末端腦鈉肽前體(N-terminal of the prohormone brain natriuretic peptide,NT-proBNP)]水平升高,且與心衰程度成正比，BNP/NT-proBNP是目前廣泛應(yīng)用于心力衰竭診斷和預(yù)后的生物標志物[1],用于判斷血流動力學(xué)性心臟應(yīng)激和心衰的存在及其嚴重程度[8]。大多數(shù)研究表明房顫導(dǎo)致血漿BNP水平升高[9]，但有一些研究發(fā)現(xiàn)房顫導(dǎo)致心衰加重，但并不改變心衰患者血漿BNP水平[10]。近年來對心衰合并房顫患者血清BNP/NT-proBNP水平變化與患者病情發(fā)展、治療及轉(zhuǎn)歸之間相關(guān)性研究逐漸增多，本文主要對心衰合并房顫患者中BNP/NT-proBNP的水平變化及其影響因素、診斷和預(yù)后價值進行綜述。

1. BNP/NT-proBNP在心衰中的臨床應(yīng)用及意義

BNP又稱腦鈉尿肽，是鈉尿肽家族(Natriuretic peptides,NPs)中的一員。1988年Sudoh T等[11]首先在豬腦中提取出BNP，隨后發(fā)現(xiàn)其主要由心臟合成和分泌，心房和心室均可產(chǎn)生，但主要由心室肌細胞分泌，當心室容量負荷和(或)壓力負荷增加時，腦鈉肽前體蛋白(Precursor protein of BNP，ProBNP)釋放并分解加工成有活性的BNP和無活性NT-proBNP，二者的半衰期分別為15～20分鐘和60～120分鐘。BNP與C型利鈉肽受體(C-type natriuretic peptide receptor，NPR-C)結(jié)合清除、被中性內(nèi)肽酶分解清除以及通過腎臟排泄。NT-proBNP缺乏主動清除機制，主要通過腎臟、肌肉、肝臟等高血流量器官被動清除[12]。BNP是腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(Renin-angiotensin-aldosterone system,RAAS)的唯一天然拮抗劑，具有利尿排鈉、抑制RAAS及交感神經(jīng)系統(tǒng)(Sympathetic nervous system,SNS)等作用[13,14]。

BNP/NT-proBNP由心臟組織產(chǎn)生，因此NPs的產(chǎn)生反映了室壁應(yīng)力，即心內(nèi)容量和充盈壓力的乘積[8]。心力衰竭時，心室壁張力增加，心室肌內(nèi)BNP合成與分泌增加，使血漿中的BNP水平升高，增高的程度與心衰的嚴重程度呈正相關(guān)[15,16]，可作為評判心衰進程和預(yù)后的指標[17]。BNP/NT-proBNP是預(yù)測急慢性心衰患者短期和長期不良臨床事件(包括全因/心血管病死亡、全因/心衰、心血管病住院)的獨立因素。2018年《中國心力衰竭診斷和治療指南》[1]進一步指出BNP或NT-proBNP推薦用于心衰篩查、診斷和鑒別診斷、病情嚴重程度及預(yù)后評估，是心力衰竭診斷和預(yù)后判斷的“金標準”生物標志物。指南同時指出BNP<100ng/L、NT-proBNP<300ng/L時通常可排除急性心衰。BNP<35ng/L、NT-proBNP<125ng/L時可排除慢性心衰，但其敏感度和特異度較急性心衰低。診斷急性心衰時NT-proBNP水平應(yīng)根據(jù)年齡和腎功能進行分層：50歲以下患者NT-proBNP水平>450ng/L，50歲以上>900ng/L，75歲以上應(yīng)>1800ng/L，腎功能不全(腎小球濾過率<60ml/min)時應(yīng)>1200ng/L。除此外BNP/NT-proBNP有助于發(fā)現(xiàn)早期心衰患者、篩查心衰高危人群[1,18～20]。動態(tài)監(jiān)測NPs水平在心衰患者預(yù)后方面有較高的臨床價值，但目前BNP/NT-proBNP評估心衰預(yù)后的臨界值尚未完全明確[12,21]。

BNP/NT-proBNP不僅是反映左心室收縮功能的生物標志物；事實上廣泛的心臟結(jié)構(gòu)和功能異?？赡軐?dǎo)致NPs有意義的升高，包括左心室舒張功能障礙、右心室功能障礙、瓣膜功能障礙、肺動脈壓升高和房性心律失常[22～24]。其他非心血管疾病(如貧血、腎功能不全、睡眠呼吸暫停等)也會導(dǎo)致BNP/NT-proBNP水平增高[1,8]。

研究認為BNP或NT-proBNP濃度越高，患者的預(yù)后越差，其預(yù)測的準確性高于年齡、性別、左心室射血分數(shù)(Left ventricular ejection fraction,LVEF)和NYHA心功能分級，但易受非心源性因素(如年齡、性別、腎功能等)的影響，因而在應(yīng)用BNP或NT-proBNP進行臨床評估時，要同時考慮到非心源性的因素。先前多項研究發(fā)現(xiàn)BNP水平隨著年齡的增長而增加，且女性BNP水平往往高于男性，女性與BNP的相關(guān)性考慮與雌激素水平有關(guān)。而隨著年齡的增長，心血管系統(tǒng)的變化可導(dǎo)致心臟腔室的擴張和/或心室壁肥厚，進一步引起收縮和/或舒張功能障礙導(dǎo)致BNP/NT-proBNP水平升高[25,26]。血循環(huán)中BNP/NT-proBNP水平與體重指數(shù)(Body Mass Index,BMI)呈反比，特別是在BMI>30kg/m2時明顯,考慮可能與肥胖引起的心臟激素合成與分泌減少有關(guān)[21,27,28]。2019年ESC關(guān)于利鈉肽檢測使用的指南中強調(diào)肥胖患者的利鈉肽濃度較低，因此必須使用較低的臨界值(降低約50%)[8]。BNP/NT-proBNP與腎小球濾過率估計值(Estimated glomerular filtration rate,eGFR)呈負相關(guān)。NT-proBNP主要通過腎小球濾過清除，當eGFR降低時,血漿NT-proBNP的濃度會相應(yīng)增高,而血漿BNP濃度卻可保持相對穩(wěn)定,建議當eGFR<60ml/(min·1.73m2)時，需調(diào)整BNP/NT-proBNP診斷心衰的臨界值。目前數(shù)據(jù)表明腎功能障礙導(dǎo)致NPs濃度升高的原因是多因素的，不僅因為通過腎臟被動清除的減少，部分還反映了心臟對腎臟的反調(diào)節(jié)作用[29]。

2. BNP/NT-proBNP與心房顫動的相關(guān)性研究

心房顫動時心房節(jié)律絕對不齊，心房收縮功能喪失，心室充盈能力下降，LVEF不同程度降低，但心室收縮力可不受損。目前關(guān)于房顫與BNP/NT-proBNP的相關(guān)性研究結(jié)果尚有爭議。

2.1 心房顫動患者BNP/NT-proBNP的變化 有研究顯示與健康受試者相比，房顫患者血漿BNP水平升高。2000年Inoue S-I[30]等人對孤立性房顫患者中BNP水平研究，結(jié)果顯示房顫患者與竇性心律患者相比BNP水平明顯升高。2003年Silvet H等人[31]測定連續(xù)在心臟病門診接受治療且既往無心衰病史的72例慢性房顫患者和49例非房顫患者BNP水平，結(jié)果顯示房顫患者血漿BNP水平升高且明顯高于無房顫患者(P<0.001)。在調(diào)整控制包括冠心病、LVEF、左心室質(zhì)量(Left ventricular mass，LVM)、二尖瓣返流的存在和噻嗪利尿劑的使用等影響B(tài)NP水平的臨床變量后，慢性房顫與高BNP水平的相關(guān)性仍然存在。2005年Shin D-I等人[32]對LVEF正常的持續(xù)性房顫患者血漿NT-proBNP水平研究顯示，34例持續(xù)性心房顫動患者基線時血漿NT-proBNP水平均較對照組49例健康人升高中的診斷(P<0.001)。這一研究結(jié)果與其他作者的發(fā)現(xiàn)一致，即在心功能正常的房顫患者中血漿BNP水平升高[33]。2007年周京敏等人[34]研究發(fā)現(xiàn)左室收縮功能正常(LVEF>50%)且心室舒張內(nèi)徑無增大的陣發(fā)性和持續(xù)性房顫患者血清NT-proBNP水平升高,持續(xù)性房顫患者NT-proBNP水平高于陣發(fā)性房顫患者,左房內(nèi)徑和年齡是血清NT-proBNP升高的獨立預(yù)測因子。該研究結(jié)果提示房顫類型、患者年齡和左房內(nèi)徑與NT-proBNP的水平相關(guān)，而伴隨疾病、房顫的病程及LVEF與NT-proBNP無關(guān)。

一些研究顯示房顫患者血漿BNP水平升高，恢復(fù)為竇性節(jié)律后，血漿BNP水平降低[32,33,35]。2004年Wozakowskakaplon B[33]的一項前瞻性研究中選取LVEF≥50%且無心衰癥狀合并高血壓或冠心病的房顫患者共66例，其中陣發(fā)性房顫24例(自發(fā)轉(zhuǎn)復(fù)為竇律患者18例)，持續(xù)性房顫42例，分別對兩組患者進行電復(fù)律治療，并測定入院時和轉(zhuǎn)復(fù)竇律24小時后血漿BNP水平，最終6例陣發(fā)性房顫和36例持續(xù)性房顫患者恢復(fù)竇性心律，結(jié)果顯示成功轉(zhuǎn)復(fù)竇律24小時后，24例陣發(fā)性房顫患者血漿BNP水平顯著下降(由95±44pg/ml降至28±22pg/ml，P<0.01)；36例恢復(fù)竇律的持續(xù)性房顫組血漿BNP水平有所下降(由75±40pg/ml降至41±20pg/ml，P<0.05),該研究顯示無臨床心力衰竭的房顫患者中，陣發(fā)性和持續(xù)性房顫患者BNP水平均有升高；恢復(fù)竇性心律導(dǎo)致血漿BNP濃度下降。2015年Lewicka E等人[36]對心功能正常的持續(xù)性非瓣膜病房顫患者植入雙腔起搏器，然后進行電復(fù)律治療，并測定電復(fù)律前24小時內(nèi)、電復(fù)律24小時后及第7天的BNP水平，結(jié)果顯示不伴心衰的持續(xù)性房顫患者BNP水平升高，竇性心律恢復(fù)導(dǎo)致BNP水平顯著下降，但電復(fù)律后第7天BNP水平在700fmol/ml以上是房顫復(fù)發(fā)的獨立預(yù)測指標。

另有研究發(fā)現(xiàn)，房顫患者BNP水平變化與左心室功能有關(guān)。2000年Rossi A等人[37]認為BNP是左室功能障礙的獨立標志物，BNP與房顫并不是獨立相關(guān)的，而是由左心室功能障礙決定。2004年Tsuchida K等人[35]對陣發(fā)性房顫患者發(fā)作前、發(fā)作時及自發(fā)或口服藥物終止房顫后分別測定BNP水平，結(jié)果顯示BNP水平在房顫發(fā)作時升高，轉(zhuǎn)復(fù)竇律后恢復(fù)至原來的水平，因此認為房顫期間BNP水平是心室(反映左心室功能)和心房(由于房顫)共同作用的結(jié)果。

2.2 心房顫動患者BNP/NT-proBNP變化的機制探討 心房顫動患者BNP/NT-proBNP水平升高的機制和來源尚未明確。有研究顯示，房顫時升高的血漿BNP主要由心房產(chǎn)生。2000年Inoue等人[30]在孤立性房顫患者中檢驗BNP可能來源于心房的假設(shè)，研究納入21例孤立性房顫患者和16例正常對照患者行心導(dǎo)管檢查，分別在主動脈(Aorta，AO)、前室間靜脈(Anterior interventricular vein,AIV)及冠狀竇(Coronary sinus,CS)采取血樣分別測定BNP和心鈉素(Atrial natriuretic polypeptide，ANP)水平。該研究結(jié)果顯示房顫組中所有采血樣處的ANP和BNP水平均顯著高于對照組，既往研究已明確ANP主要在心房分泌，該研究中結(jié)果顯示BNP水平有相應(yīng)的升高，表明房顫患者BNP升高主要由心房分泌，該研究首次驗證心房本身可能是房顫患者BNP產(chǎn)生的主要場所。2000年Rossi A等人[37]的研究認為在慢性房顫患者中，BNP水平升高可能與心房收縮消失導(dǎo)致的血流動力學(xué)改變和左室充盈方式改變有關(guān)。Wozakowskakaplon B[33]對房顫患者進行電復(fù)律治療轉(zhuǎn)為竇性心律后，血漿BNP水平降低甚至恢復(fù)正常，而心臟電復(fù)律僅引起心房機械電活動變化，不影響心室功能的改變，這表明房顫狀態(tài)會導(dǎo)致患者BNP合成和分泌增多，部分BNP可能是由心房分泌的。另有研究結(jié)果提示心房顫動時血漿BNP水平升高，可能與心房的增大及心房肌纖維化等病理變化有關(guān)[38]。2019年Sramko等人[39]的研究結(jié)果則相反，該研究首次采用侵入性方法明確房顫時BNP的升高是否與左房結(jié)構(gòu)和血流動力學(xué)改變有關(guān)，最初選取106名LVEF正常且血流動力學(xué)穩(wěn)定的房顫患者，其中入選時房顫狀態(tài)患者32名，竇性心律患者74名，排除擴張型、肥厚型或限制性心肌病、心臟嚴重瓣膜病以及先天性心臟病等患者。使用傾向-分數(shù)匹配后最終研究對象包括房顫組患者31例和竇律對照組31例，與房顫組患者具有相似臨床表現(xiàn)、左房結(jié)構(gòu)和血流動力學(xué)特征。所有患者進行超聲心動圖測定，并進行消融手術(shù)，手術(shù)開始時直接測量左心房壓力，采血樣評估BNP和中段心房利鈉肽(Mid-regional pro-atrial natriuretic peptide，MR-proANP)濃度。隨后對18例對照組患者，在竇律期間和從冠狀靜脈竇快速起搏誘導(dǎo)的房顫中斷20分鐘后進行血液采樣和測量左房壓力。研究結(jié)果顯示處于竇律對照組患者的左房平均壓與對數(shù)轉(zhuǎn)換后的BNP和MR-proANP濃度呈高度正相關(guān)(P<0.001)，而房顫組患者NPs與左房平均壓無相關(guān)性(P>0.3)。匹配后盡管臨床和血流動力學(xué)特征相似，但房顫患者的BNP平均值仍是竇律患者的2.6倍，MR-proANP未經(jīng)調(diào)整的濃度是竇律患者的2倍。在18例竇律患者誘發(fā)房顫前后測量結(jié)果顯示中心靜脈壓或平均左房壓無明顯變化，但兩種NPs的血漿濃度在房顫期間均顯著升高。該研究表明在HFpEF合并房顫患者NPs的增加與左房血流動力學(xué)改變無關(guān)，因為兩組患者左房壓力(Left atrial pressure,LAP)、左房容積(Left atrial volume,LAV)和左房壁應(yīng)力(Left atrial wall stress,LAWS)結(jié)果相似。在實驗性房顫誘導(dǎo)后，NPs濃度顯著增加，而左房壓力無明顯變化進一步驗證上述結(jié)果。

另有研究表示房顫時高BNP水平可能是由心室產(chǎn)生。房顫時心房失去收縮功能，從而使心室充盈受損，心搏出量減少，而且不規(guī)則的心律可使部分心動周期中心室充盈時間延長，導(dǎo)致心室舒張末期壓升高，從而引起心室分泌BNP增加[34]。

3. 心衰合并房顫患者BNP/NT-proBNP水平相關(guān)性研究進展

3.1 心衰合并房顫患者BNP/NT-proBNP水平變化 有關(guān)心衰合并房顫患者血漿BNP/NT-proBNP水平變化與患者病情發(fā)展、治療及轉(zhuǎn)歸關(guān)系的相關(guān)研究尚少。目前國內(nèi)外研究[40～44]均提示心衰合并房顫患者與BNP/NT-proBNP水平有一定相關(guān)性，但相關(guān)臨床研究數(shù)量有限且結(jié)果相互矛盾。2006年Rienstra M等人[40]在一項比較伊波帕胺和安慰劑對重度慢性心衰患者治療的研究中，共納入354例晚期慢性心衰患者(NYHA分級III/IV級，LVEF<35%)，其中伴房顫的患者76例，測定所有患者ANP、BNP以及NT-proBNP水平，比較晚期慢性心衰患者伴或不伴房顫利鈉肽水平變化及影響因素，該研究結(jié)果顯示慢性心衰伴房顫患者BNP水平高于竇律患者，但結(jié)果沒有統(tǒng)計學(xué)意義(P=ns)，同時結(jié)果顯示慢性心衰合并房顫患者NT-proBNP水平高于竇律患者(P=0.008)。由此推測與輕中度慢性心衰患者相比，重度慢性心衰患者由于存在嚴重的舒張功能障礙，心房搏動喪失和心室率對血流動力學(xué)的影響作用有限，因BNP反映心室功能障礙，故房顫的存在可能不影響B(tài)NP的水平。該研究結(jié)果提示在晚期慢性心衰患者中，房顫不是BNP/NT-proBNP的獨立決定因素。2007年楊俊等人[41]的研究結(jié)果顯示LVEF≥50%的房顫患者，隨著NYHA心功能分級嚴重程度的加重，血漿BNP濃度隨之升高，該研究結(jié)果提示房顫合并左心室舒張功能不全時BNP升高,同時顯示BNP與左室收縮末期內(nèi)徑、左室舒張末期內(nèi)徑呈正相關(guān)，與左房直徑關(guān)系不明顯。2009年潘志文等人[42]選取心衰患者191例，分為輕度心衰組(NYHA分級Ⅰ、Ⅱ級)73例和重度心衰組(NYHA分級Ⅲ、Ⅳ級)118例，另選84例非心衰患者為對照組，三組再按是否合并持續(xù)性房顫分為竇律組和房顫組6個亞組，測定所有患者NT-proBNP水平，分析房顫、LVEF、NT-proBNP水平之間的關(guān)系。該研究結(jié)果顯示非心衰組中房顫使患者NT-proBNP水平升高，年齡、房顫和左心房內(nèi)徑是NT-proBNP升高的獨立影響因素；輕度心衰組中，房顫亞組的NT-proBNP水平比竇律亞組高(P<0.05)。重度心衰組中，房顫組與竇律組的NT-proBNP水平無差異(P=0.73)。再將所有患者分為房顫組和竇律組，兩組的LVEF與NT-proBNP水平均明顯相關(guān)(P<0.01)。當患者LVEF<40%時，房顫組與竇律組NT-proBNP水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.1)；當患者LVEF>40%，房顫組的NT-proBNP水平比竇律組高(P<0.001)。研究發(fā)現(xiàn)對于輕度心衰患者，左心房內(nèi)徑(Left atrial diameter，LAD)、左心室收縮末內(nèi)徑(Left ventricular endsystolic diameter，LVESD)和LVEF是NT-proBNP水平的獨立影響因素；對于重度心力衰竭患者，只有LVEF是NT-proBNP水平的獨立影響因素。2010年郭長磊等人[43]的研究納入心衰患者100例，分為房顫組(58例)和竇律組(42例)，另根據(jù)NYHA心功能分級分為不同亞組：Ⅱ級32例(房顫組18例，竇律組14例)，Ⅲ級47例(房顫組27例，竇律組20例)，Ⅳ級21例(房顫組13例，竇律組8例)，測定入選患者BNP水平，行心臟超聲測定左房和左室舒張期內(nèi)徑，結(jié)果顯示心衰合并房顫患者BNP水平明顯高于單純心衰患者(P<0.05)。而在不同心功能分級亞組中，房顫組BNP水平高于相同心功能組竇律患者，隨著心功能嚴重程度加重，血漿BNP水平逐漸升高。心衰合并房顫患者血漿BNP水平與患者年齡(P<0.01)、房顫持續(xù)時間(P<0.01)、左心房大小(P<0.01)、左室大小(P<0.01)呈正相關(guān)。

美國ACC/AHA2005年成人慢性心力衰竭診斷和治療指南[45]明確指出根據(jù)患者LVEF，將心衰分為LVEF降低型心力衰竭(Heart failure with reduced left ventricular ejection fraction,HFrEF)(LVEF<40%)和LVEF保留型心衰(Heart failure with preserved left ventricular ejection fraction,HFpEF)(LVEF>50%)。先前關(guān)于心衰合并房顫BNP/NT-proBNP水平相關(guān)性研究數(shù)據(jù)較多是來自對HFrEF患者的研究，關(guān)于房顫對HFpEF患者的臨床評估和預(yù)后相關(guān)性研究的數(shù)據(jù)很少。2011年一項荷蘭多中心、隨機、開放評估心力衰竭建議和咨詢結(jié)果的協(xié)調(diào)研究(COACH)[44]，納入經(jīng)住院治療后穩(wěn)定心衰患者927例，其中HFrEF組623例，LVEF≥40%組30例，兩組中合并房顫患者分別為215例和121例，對患者進行18個月隨訪，回顧分析所有患者出院前測定的心電圖、心臟彩超、BMI、eGFR、NT-proBNP濃度等數(shù)據(jù)，比較合并房顫和竇律心衰患者再住院或死亡時間。結(jié)果顯示在所有心衰患者中,BMI、eGFR以及LVEF都是NT-proBNP水平升高的獨立決定因素。LVEF≥40%心衰患者中房顫是NT-proBNP水平升高的獨立決定因素，并且與心衰再住院率及死亡率獨立相關(guān)，而在HFrEF中房顫與竇律組患者的NT-proBNP水平無差異。近幾年國內(nèi)外研究進一步證實心衰合并房顫患者的BNP/NT-proBNP水平明顯高于竇律心衰患者[10,46～48]。2016年張清云等人[46]選取325例慢性心衰患者，其中合并陣發(fā)性房顫患者65例、持續(xù)性房顫52例,檢測所有入選者血漿BNP水平并行心臟彩超檢查，研究結(jié)果顯示無論竇律還是合并房顫的心衰患者，隨著NYHA心功能分級的嚴重程度增加，其血漿BNP水平也隨之升高(P<0.05)。同時在心衰合并房顫患者中，持續(xù)性房顫患者BNP水平高于陣發(fā)性房顫患者(P<0.05)。血漿BNP水平與左室舒張末期內(nèi)徑(LVEDD)、左室后壁厚度(LVPWT)呈正相關(guān)(P<0.05)。該研究結(jié)論為慢性心衰合并房顫患者血漿BNP水平顯著升高，心功能越差其水平升高越明顯，且血漿BNP水平越高左室結(jié)構(gòu)改變越明顯。2018年劉妮妮等人[10]納入心衰患者529例，根據(jù)2014年中國心力衰竭診療指南[49]，將EF<45%劃分為射血分數(shù)下降組350例，EF>45%組為射血分數(shù)保留到的心衰179例，兩組中合并房顫患者分別為87例和79例，研究兩組患者中房顫與BNP/NT-proBNP關(guān)系及影響因素，在EF<45%和EF>45%組中，合并房顫患者NT-proBNP水平都大于竇律心衰患者(P<0.05)，而BNP水平在兩者之間差別無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.3)。同組中不同類型的房顫，陣發(fā)性和持續(xù)性房顫患者無論BNP還是NT-proBNP水平均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。2018年Witold Streb等人[47]研究HFrEF和HFpEF患者NT-proBNP濃度與AF類型的關(guān)系，對53例存在持續(xù)性或陣發(fā)性房顫患者在經(jīng)皮左心耳(Left atrial appendage,LAA)封堵術(shù)中，分別從右心房(Right atrium,RA)、左心房(Left atrium,LA)和股動脈(Femoral artery,FA)三個不同部位采集血液樣本，檢測NT-proBNP濃度,并行超聲心動圖檢查和心肺功能測試試驗。研究分為兩個組，Ⅰ組LVEF≥50%且無心衰癥狀(n=30)，平均年齡70.87±9.77歲；Ⅱ組LVEF<50%且有臨床心衰癥狀(n=23)，平均年齡71.96±8.96歲。該研究結(jié)果顯示大多數(shù)房顫患者NT-proBNP水平升高，同時持續(xù)性房顫中NT-proBNP水平高于陣發(fā)性房顫患者。比較兩組數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)取自FA的樣本中NT-proBNP濃度均比取自LA樣本中的高，而在返回RA的血液中NT-proBNP濃度最低，結(jié)果反映了房顫患者左心房分泌NT-proBNP的重要性，且不依賴于左心室功能。在LVEF正常的房顫患者，NT-proBNP水平與左心房和右心房面積呈正相關(guān)。而在LVEF受損的患者中，NT-proBNP升高與左心室增大相關(guān)。本研究首次嘗試評估心房分泌NT-proBNP在房顫患者中的重要性。結(jié)果表明房顫患者NT-proBNP主要是心房合成與分泌為主，與是否合并左室射血分數(shù)降低的心衰無關(guān)。另發(fā)現(xiàn)心房分泌的NT-proBNP濃度與心房重構(gòu)相關(guān)。

3.2 心衰合并房顫患者的BNP變化的機制探討 目前有關(guān)心衰合并房顫BNP/NT-proBNP水平變化的影響因素報道較少，在不同類型的心衰人群中得出的結(jié)論不同，機制尚未明確。既往有關(guān)心衰合并房顫病理學(xué)變化的研究多數(shù)在HFrEF患者中進行，同時相關(guān)分子生物學(xué)機制研究大部分來源于HFrEF的實驗?zāi)Ｐ?。HFrEF患者的LVEF降低，提示左心室收縮功能受損，泵血功能下降，導(dǎo)致大量血流淤積心房和心室內(nèi)，增加心肌內(nèi)壁壓力，從而促使利鈉肽產(chǎn)生和釋放進入循環(huán)，主要反映了心室充盈壓力的升高和心內(nèi)容量超載[44]。正常生理情況下，心房收縮期進入心室的血量約占每個心動周期心室總回量的25%。心房收縮可使心室舒張末期容積進一步增大，即心室肌收縮前的初長度增加，從而使心肌的收縮力加大，提高心室的泵血功能。如果心房不能有效收縮，房內(nèi)壓將增高，不利于靜脈回流，并間接影響心室射血功能。因此，心房的收縮期有利于心臟射血和靜脈回流。當發(fā)生房顫時，心房不能正常收縮，心室充盈量減少，此時如果機體處于安靜狀態(tài)，則心室的每次射血量不至于受到嚴重影響；但如果心率增快或心室順應(yīng)性降低而使心室舒張期的被動充盈減少時，則可因心室舒張末期容積減少而使心室的射血量減少。重度或晚期HFrEF患者，BNP水平升高主要是由心室產(chǎn)生，房顫牽張心房所釋放的BNP量相對于利鈉肽總量很少；嚴重心力衰竭患者發(fā)生房顫、喪失心房收縮對心室功能影響不大。而在HFpEF患者中，由于心室主動舒張功能障礙或心室肌順應(yīng)性減退以及充盈障礙，收縮期射血功能尚未明顯降低，但因舒張功能障礙導(dǎo)致左室充盈壓增高。房顫時心房去極化紊亂導(dǎo)致心房收縮力降低和左心室舒張期充盈減少，從而使心排血量減少約20%[50]。多項研究表明與HFrEF相比，HFpEF患者中房顫發(fā)病率更高[7,51]。根據(jù)既往的動物實驗?zāi)Ｐ脱芯拷Y(jié)果，HFpEF易導(dǎo)致房顫發(fā)生的機制可能為：①HFpEF通過RAAS系統(tǒng)激活[52]、氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)、壓力和容量超負荷引起機械性心房拉伸等作用，導(dǎo)致左心室舒張壓升高，從而左心房壁應(yīng)力增加。②HFpEF由于肺靜脈內(nèi)心肌細胞異位放電的觸發(fā)，延長心房動作電位持續(xù)時間介導(dǎo)增加細胞內(nèi)的鈣離子，減少對肌漿網(wǎng)鈣ATP酶泵的抑制，導(dǎo)致肌漿網(wǎng)鈣超載。由于鈣調(diào)節(jié)異常導(dǎo)致心肌細胞去極化異常，由此引起動作電位時程改變促使房顫的發(fā)生[53]。③早期HFpEF與左心房增大和左房收縮功能增加有關(guān)，隨后房室耦聯(lián)受損和左房順應(yīng)性下降。從而改變離子通道表達和功能改變，導(dǎo)致心房結(jié)構(gòu)改變，進一步發(fā)展為左房纖維化。另由于心室動脈僵硬、左室肥厚和舒張功能受損，左房壓力和容量負荷增加，進一步加重左房的擴張和纖維化發(fā)生。HFpEF由于繼發(fā)神經(jīng)激素改變、局部炎癥以及左房纖維化，導(dǎo)致左房功能異常，促使心房組織合成和分泌BNP/NT-proBNP增加，同時房顫的存在也驅(qū)動HFpEF進一步發(fā)展。房顫時心房收縮功能喪失對血流動力學(xué)產(chǎn)生了影響，房顫伴有不規(guī)律的快速心室率，短期內(nèi)收縮功能受影響，但舒張期間期明顯縮短，心室充盈時間絕對減少，加上心房收縮功能喪失和舒張功能障礙，導(dǎo)致每搏量顯著減少。不規(guī)律的心室率導(dǎo)致心動過速，交感神經(jīng)張力及腎素活性過高，從而使中心靜脈壓升高，而交感神經(jīng)激活觸發(fā)動脈血管收縮和后負荷增加，加重房顫所致的血流動力學(xué)改變。另外，房顫時由于快速的心室率細胞興奮收縮耦聯(lián)失常，鈣泄漏和鈣處理蛋白異常，導(dǎo)致肌漿網(wǎng)鈣離子減少，進而誘發(fā)心動過速介導(dǎo)的心肌病，進一步使心室收縮儲備功能下降。

3.3 心衰合并房顫患者的BNP的診斷及預(yù)后價值 越來越多的研究指出BNP/NT-proBNP水平對心衰合并房顫患者的診斷和預(yù)后有一定的臨床價值。先前的一項小型研究[40]最終得出結(jié)論，NT-proBNP是晚期慢性心衰患者預(yù)后的獨立決定因素，與是否合并房顫無關(guān)。在晚期慢性心衰患者(NYHA分級Ⅲ/Ⅳ級，LVEF<35%)中，無論是否合并房顫，NT-proBNP均可以作為判斷預(yù)后的生物標志物。2017年一項大型回顧性分析試驗中[54]，研究納入PARADIGM-HF和ATMOSPHERE兩項臨床試驗中NYHA分級II～Ⅳ級、LVEF≤35%、BNP≥150pg/ml或NT-proBNP≥600pg/L的HFrEF患者，如果過去12個月內(nèi)因心衰住院的患者納入時NPs水平臨界值更低(BNP≥100pg/ml或NT-proBNP≥400pg/L)，最終入選患者14737例，其中合并房顫患者3575例(占24%)，收集病史資料并測定所有患者基線NT-proBNP水平，根據(jù)其濃度分為5個組別：<400pg/ml、400～999pg/ml、1000～1999pg/ml、2000～2999pg/ml及≥3000pg/ml，觀察每組患者第一次發(fā)生心血管死亡或因心衰住院或全因死亡的主要終點事件，分析比較BNP/NT-proBNP對伴和不伴房顫的心衰患者的預(yù)后價值。在大量HFrEF患者分析中顯示，在給定NT-proBNP濃度情況下，有無房顫與心血管死亡或因心衰住院風(fēng)險相似。而BNP數(shù)據(jù)僅來源PARADIGM-HF試驗中的患者，同樣顯示無論是否存在房顫，BNP也有相似的預(yù)測價值。該研究最終得出結(jié)論NT-proBNP>400pg/ml對伴或不伴房顫的HFrEF患者的不良結(jié)局有相似的預(yù)測作用。房顫患者中心衰(尤其是對HFpEF患者)的診斷仍然是臨床的一個挑戰(zhàn)，因為房顫患者的癥狀和體征、超聲心動圖異常和BNP/NT-proBNP水平升高既可由房顫引起，也可由心衰合并房顫引起。2007年楊俊等人[41]選取HFpEF合并房顫患者70例，另選心功能正常竇律者10例為正常對照組,分別測定BNP水平，結(jié)果顯示房顫組血漿BNP水平增高，并在排除左心室收縮功能不全后，BNP水平對預(yù)測左心室舒張功能不全有一定的準確性。即使無明顯心衰，房顫本身及其并發(fā)癥也會導(dǎo)致患者運動耐量降低、左房增大和NT-proBNP升高，各項臨床試驗試圖通過提出不同左房容積指數(shù)(Left atrial volume index，LAVI)和NT-proBNP濃度作為診斷房顫合并HFpEF的臨界值，然而不同試驗中得出的臨界值不同。2016年Lam等人[51]通過侵入性心導(dǎo)管置入術(shù)測量左室舒張末期壓(Left ventricular end-diastolic pressure,LVEDP)和平均肺毛細血管楔壓(Pulmonary capillary wedge pressure，PCWP)，旨在研究HFpEF患者中合并房顫與運動耐量、左室充盈壓、NPs濃度、左房大小及LVEF的關(guān)系。選取有明顯心衰癥狀(NYHA分級≥Ⅱ級)且LVEF≥45%患者94例，其中房顫患者32例，竇律患者62例，所有患者超聲心動圖提示可疑肺動脈高壓，同時接受常規(guī)心臟導(dǎo)管術(shù)測量PCWP、LVEDP等血流動力學(xué)指標，并計算LAVI。分析結(jié)果顯示與竇律組患者相比，HFpEF合并房顫的患者心功能分級更差、運動耐量差、NT-proBNP水平較高、LAP升高、LAVI增大，該研究顯示HFpEF患者伴房顫時，不能根據(jù)通常診斷心衰的左房增大、NT-proBNP升高水平的臨界值來評估病情及明確診斷，但該研究沒有推導(dǎo)出支持HFpEF患者診斷存在房顫時需要的臨界值。

綜上所述，隨著對生物標志物腦鈉肽不斷深入研究，BNP/NT-proBNP在心力衰竭中已具有極高的診斷價值，對心力衰竭病情的評估及預(yù)后具有重要的指導(dǎo)意義。通常在心衰患者中，隨著LVEF的降低，BNP水平也相應(yīng)增加，但臨床中發(fā)現(xiàn)心衰合并房顫的患者有時心衰癥狀與LVEF、BNP水平不一致，有些心衰患者癥狀嚴重，但LVEF并不低。BNP/NT-proBNP水平對心衰合并房顫患者的病情發(fā)展、治療及轉(zhuǎn)歸之間相關(guān)性的研究目前仍較少，多數(shù)研究病例數(shù)少，同時因BNP/NT-proBNP結(jié)果受多種因素的影響，所以還需要做更多基礎(chǔ)及臨床研究以進一步明確BNP/NT-proBNP在房顫合并心衰患者中的變化及臨床應(yīng)用價值。