李經(jīng)偉,孫世杰,鄭 攀

(河南中醫(yī)藥大學(xué),河南 鄭州450046)

血管性癡呆(vascular dementia,VD)是一種因缺血缺氧性或出血性腦損傷而造成學(xué)習(xí)、記憶、行為等認(rèn)知功能障礙的綜合征[1]。隨著我國人口老齡化日益加重和飲食結(jié)構(gòu)、生活作息的變化,VD的發(fā)病率呈不斷上升趨勢。近年來中醫(yī)藥發(fā)揮了其見效明顯、不良反應(yīng)少、經(jīng)濟(jì)實用的優(yōu)勢,在治療VD中獲得越來越多人的認(rèn)同。本文通過實驗與臨床研究兩個方面,闡述中醫(yī)藥治療VD的研究進(jìn)展,現(xiàn)綜述如下。

1 實驗研究

目前VD的發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明,參與腦神經(jīng)系統(tǒng)生長發(fā)育及大腦認(rèn)知、學(xué)習(xí)、記憶等功能密切相關(guān)的機(jī)制異常均可能參與VD的發(fā)生[2]。因此,目前中醫(yī)藥的實驗研究多從細(xì)胞凋亡、膽堿能通路障礙、興奮性氨基酸作用、炎性反應(yīng)、一氧化氮(NO)、磷酸化Tau蛋白(p-Tau)等作用機(jī)制展開,從實驗方面證明中醫(yī)藥對VD具有良好的治療效果。

1.1 細(xì)胞凋亡 神經(jīng)細(xì)胞凋亡是神經(jīng)元損傷的主要表現(xiàn)形式,細(xì)胞的凋亡是程序性死亡,其中Bcl-2是重要的凋亡調(diào)控因子,Bcl-2阻止細(xì)胞色素C(Cyt-C)從線粒體中釋放,并且它還激活半胱天冬酶(Caspase)以抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡[3]。Caspase-3是凋亡過程中最重要的蛋白酶,Caspase-3活性提高會促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞凋亡。Bax對Bcl-2起到拮抗作用,自身可形成同源二聚體,破壞線粒體膜,在細(xì)胞質(zhì)內(nèi)形成凋亡啟動復(fù)合體,促使Cyt-C釋放,激活Caspase的級聯(lián)反應(yīng),釋放Caspase-3,引發(fā)DNA斷裂及多種細(xì)胞蛋白成分的破壞,加速細(xì)胞凋亡[4]。王文珺等[5]采用右歸飲治療腦損傷大鼠,發(fā)現(xiàn)右歸飲可以下調(diào)腦損傷大鼠海馬凋亡蛋白Caspase-3、Bax表達(dá),抗凋亡基因Bcl-2的mRNA相對表達(dá)量上調(diào),說明右歸飲對腦損傷大鼠大腦神經(jīng)元有保護(hù)作用。吳咚咚等[6]采用免疫組化方法檢測實驗大鼠海馬神經(jīng)元Bcl-2和Bax蛋白表達(dá),發(fā)現(xiàn)與模型組相比,針刺合益智飲組(針?biāo)幗M)、鹽酸多奈哌齊組(西藥組)和益智飲組(中藥組)Bax的陽性細(xì)胞數(shù)減少、Bcl-2的陽性細(xì)胞數(shù)增加,其中針?biāo)幗M的表達(dá)更為顯著,針刺配合益智飲治療能夠顯著改善VD大鼠學(xué)習(xí)認(rèn)知功能,其作用機(jī)制可能是通過上調(diào)Bcl-2、下調(diào)Bax蛋白表達(dá),從而抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡發(fā)揮作用。

1.2 膽堿能通路障礙 乙酰膽堿(Ach)是影響大腦學(xué)習(xí)、記憶、認(rèn)知的極其重要的神經(jīng)遞質(zhì)[7]。Ach是由膽堿和乙酰輔酶A之間的反應(yīng)合成,這個反應(yīng)是由膽堿能突觸中的乙酰膽堿轉(zhuǎn)移酶(Ch AT)催化的。乙酰膽堿酯酶(AchE)釋放到突觸裂后,迅速降解,以避免膽堿能神經(jīng)傳遞過度。因此,Ch AT和AchE主動控制膽堿能系統(tǒng)的穩(wěn)態(tài)[8]。在VD患者的大腦海馬、皮質(zhì)中,AchE活性增加,而Ch AT活性降低。因此,乙酰膽堿的合成減少,導(dǎo)致膽堿能系統(tǒng)的功能障礙,從而引發(fā)學(xué)習(xí)記憶障礙,最終導(dǎo)致患者出現(xiàn)癡呆[9]。楊書婷等[10]運用益智醒腦顆粒治療VD大鼠,觀察其一般狀態(tài)發(fā)現(xiàn)：模型組大鼠飲食量較小,體毛枯黃無光澤,體型瘦弱,呆臥少動,行動遲緩,對外界刺激的反應(yīng)遲鈍；給藥組大鼠情況明顯優(yōu)于模型組,對外界刺激的反應(yīng)更靈敏,行動更敏捷；與模型組比較,吡拉西坦組及益智醒腦顆粒高、中劑量組Ach活性濃度顯著升高(P＜0.05),AchE活性濃度顯著降低(P＜0.05),而益智醒腦顆粒低劑量組無明顯變化(P＞0.05)。白雪等[11]通過一次性永久性結(jié)扎雙側(cè)頸總動脈(2-VO)制備VD大鼠模型,持續(xù)給藥30 d治療,發(fā)現(xiàn)加味益氣聰明湯組的Ach水平升高,而AchE水平相對降低,說明加味益氣聰明湯可以通過增加膽堿能神經(jīng)傳遞改善VD動物模型的學(xué)習(xí)記憶能力。

1.3 興奮性氨基酸 谷氨酸是一種重要的興奮性氨基酸神經(jīng)遞質(zhì),在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中起著關(guān)鍵作用[12]。N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體是谷氨酸的重要組成部分,主要是由NR1和NR2亞基組成的四聚體復(fù)合物,廣泛分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的突觸后膜上,在學(xué)習(xí)和記憶中起到重要作用,并且對空間記憶至關(guān)重要。李君等[13]認(rèn)為補陽還五湯通過減輕VD大鼠腦缺血再灌注對其海馬CA1區(qū)神經(jīng)元的損傷,改善大鼠海馬谷氨酸遞質(zhì)的功能,并增強NR1、NR2A、NR2B受體蛋白的表達(dá),從而提高大鼠的學(xué)習(xí)和記憶成績。研究顯示,腦缺血時,谷氨酸轉(zhuǎn)運體(EAAT)表達(dá)下降會引起谷氨酸在突觸間隙中停留,并與突觸間隙結(jié)合突觸后膜受體,導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞持續(xù)損傷,最終導(dǎo)致VD的形成[14]。因此,EAAT的表達(dá)影響突觸間隙中谷氨酸的清除,從而影響各個神經(jīng)元細(xì)胞的突觸傳遞。冀秀萍等[15]通過補腎健腦湯治療VD模型大鼠發(fā)現(xiàn),與模型組相比,藥物組海馬CA1區(qū)神經(jīng)細(xì)胞的凋亡、壞死明顯改善,且在免疫組化染色結(jié)果上,藥物組EAAT 1和EAAT 2表達(dá)明顯多于模型組；但藥物組與假手術(shù)組相比,神經(jīng)細(xì)胞的凋亡、壞死仍較重,EAAT 1和EAAT 2的表達(dá)也少于假手術(shù)組,這可能是由于補腎健腦湯只能部分改善VD大鼠海馬區(qū)CA1區(qū)缺血、缺氧時的組織壞死、凋亡。

1.4 炎性反應(yīng) 腦組織缺血及缺血再灌注時,神經(jīng)元、內(nèi)皮細(xì)胞等被激活,釋放兩種重要的炎性因子腫瘤壞死因子-α(TNF-α)和白細(xì)胞介素-1(IL-1),進(jìn)而刺激其他細(xì)胞因子的釋放,形成級聯(lián)反應(yīng),激活粒細(xì)胞、單核-吞噬細(xì)胞等,造成炎性反應(yīng)損傷神經(jīng)元[16]；誘導(dǎo)血管活性物質(zhì)異常釋放,導(dǎo)致血管收縮、腦血流量進(jìn)一步降低,加重腦缺血損傷[17]。炎性因子不僅影響神經(jīng)元的存活,還可以調(diào)節(jié)突觸可塑性,參與VD發(fā)病,故腦缺血后海馬中TNF-α和IL-1表達(dá)增加與VD的發(fā)生密切相關(guān)[18-19]。李琨[20]采用參麻益智方治療VD模型大鼠,發(fā)現(xiàn)經(jīng)治療后,VD模型大鼠海馬組織IL-1、TNF-α的分泌減少,以達(dá)到抑制炎癥反應(yīng),保護(hù)海馬細(xì)胞的作用。董歡歡等[21]研究發(fā)現(xiàn)模型組VD大鼠海馬組織炎性因子(IL-1β、IL-6、TNF-α)表達(dá)較空白組顯著升高(P＜0.05)；與模型組比較,多奈哌齊組、滌痰湯原方組、滌痰湯加味組大鼠海馬組織中炎性因子均顯著降低(P＜0.05),其中滌痰湯加味組最為明顯(P＜0.05),證明益元補氣、滌痰化瘀開竅是治療VD的重要治法。

1.5 一氧化氮 一氧化氮(NO)是一種血管神經(jīng)活性物質(zhì),具有調(diào)節(jié)腦血流,促進(jìn)或抑制遞質(zhì)釋放,參與突觸可塑性和神經(jīng)元興奮毒性及炎癥性損傷等多種作用。有研究認(rèn)為,NO在記憶形成電路中充當(dāng)體積遞送器時,解剖NO形成的多個來源對于分析復(fù)雜的生物學(xué)過程,如神經(jīng)元整合和學(xué)習(xí)機(jī)制是至關(guān)重要的[22]。馬英等[23]發(fā)現(xiàn)補腎醒腦方可通過抑制NOS的過多合成或亢奮狀態(tài),進(jìn)而減少或阻止NO對海馬神經(jīng)元的毒性作用,從而使腦內(nèi)NO功能趨于平衡,改善VD大鼠學(xué)習(xí)記憶功能,達(dá)到治療VD的作用?？椎卵郲24]在研究丹參酮ⅡA對VD大鼠的神經(jīng)保護(hù)作用機(jī)制中發(fā)現(xiàn),VD模型組大鼠腦組織內(nèi)NO含量和NOS活性明顯高于正常對照組,丹參酮ⅡA高劑量組大鼠腦組織內(nèi)NO含量和NOS活性均較VD模型組明顯降低(P＜0.01),表明丹參酮ⅡA具有抑制VD大鼠體內(nèi)NOS活性及降低NO含量的作用,從而減輕VD大鼠的病理損傷,認(rèn)為NO不僅參與了腦缺血、缺氧等病理生理過程,還影響大腦的學(xué)習(xí)記憶功能,可能是癡呆形成的重要機(jī)制之一。

1.6 p-Tau蛋白 p-Tau蛋白會影響其結(jié)合微管的能力,可導(dǎo)致軸突運輸抑制,使神經(jīng)元受損,從而加速細(xì)胞凋亡,所以p-Tau蛋白在VD的發(fā)病機(jī)制中占有重要地位[25]。研究表明,隨著認(rèn)知功能的下降,患者腦脊液中p-Tau水平會不斷上升[26]。陳金[27]通過實驗發(fā)現(xiàn)VD模型組p-Tau水平較假手術(shù)組明顯增高,可影響與微管蛋白結(jié)合,從而導(dǎo)致維持微管功能的穩(wěn)定性降低,造成神經(jīng)纖維退化甚至功能缺失。劉茜等[28]通過實驗證明,加減薯蕷丸可以使VD大鼠海馬p-Tau表達(dá)下調(diào),從而保護(hù)神經(jīng)元,改善VD大鼠學(xué)習(xí)記憶能力。

2 臨床研究

通過查閱大量的中醫(yī)書籍發(fā)現(xiàn),VD的臨床表現(xiàn)與中醫(yī)書籍中“呆病”“健忘”“癡呆”“愚癡呆”“善忘”等病證類似。目前在臨床上,關(guān)于VD的證型大概可以分為氣虛血瘀、瘀血阻絡(luò)、肝陽上亢、腎虛痰瘀、肝腎兩虛[29]。

2.1 氣虛血瘀 臨床上治療氣虛血瘀型VD患者多采用補陽還五湯。補陽還五湯出自《醫(yī)林改錯》,為清代名醫(yī)王清任所創(chuàng),主治中風(fēng)之氣虛血瘀證,具有補氣活血通絡(luò)的功效。方中重用補氣藥,配少量活血藥為伍,氣旺血行為治本,祛瘀通絡(luò)為治標(biāo),以達(dá)標(biāo)本兼顧之功。劉雪景[30]將90名VD患者隨機(jī)分成尼莫地平組(對照組)與補陽還五湯組(治療組),治療組總有效率為73.33%,高于對照組的66.67%,可知補陽還五湯治療VD的療效高于尼莫地平片治療。白亮等[31]在臨床診治80名VD患者時發(fā)現(xiàn),多奈哌齊片治療總有效率為67.5%,補陽還五湯聯(lián)合多奈哌齊片治療總有效率為90.0%,聯(lián)合用藥組簡易精神狀態(tài)量表(MMSE)、日常生活能力(Barthel)指數(shù)均優(yōu)于單獨使用多奈哌齊片治療組。

2.2 瘀血阻絡(luò) 對于瘀血阻絡(luò)型VD患者,臨床多用通竅活血湯或血府逐瘀湯,兩方皆出自《醫(yī)林改錯》。通竅活血湯具有活血化瘀、疏通腦竅之功。血府逐瘀湯具有活血化瘀、行氣止痛之功。楊毅娟等[32]把58例VD患者隨機(jī)分成為鹽酸多奈哌齊片組(對照組)29例和通竅活血湯組(中藥組)29例,均治療1個月,兩組治療結(jié)束后MMSE評分均較治療前有大幅度提高,中藥組明顯優(yōu)于對照組；兩組治療后神經(jīng)功能缺損評分(NIHSS)均較治療前顯著降低,且中藥組低于對照組。王玉宇[33]通過觀察48例VD患者治療發(fā)現(xiàn),安理申組總有效率為54.17%,血府逐瘀合安理申組總有效率為83.33%,認(rèn)為中醫(yī)藥治療腦卒中后VD具有多環(huán)節(jié)、多途徑、多層次的獨特優(yōu)勢。

2.3 肝陽上亢 國醫(yī)大師顏德馨教授認(rèn)為癡呆與肝的疏泄功能有關(guān)[34],氣有余便為火,肝木化火,擾動心神,神機(jī)失用；氣滯血瘀,痹阻腦竅,腦失清明,故患呆癥。天麻鉤藤飲出自《中醫(yī)內(nèi)科雜病證治新義》,具有平肝息風(fēng)、清熱活血、補益肝腎的作用。趙凰宏等[35]使用天麻鉤藤飲聯(lián)合桃紅四物湯加減治療肝陽上亢兼瘀血阻絡(luò)型VD患者,治療后,患者的ADL、MMSE得分及療效指數(shù)均較治療前明顯提高,其記憶力、計算力、回憶能力、思考能力都有所改善。劉雪景[36]運用天麻鉤藤飲治療肝陽上亢型VD患者,基本治愈22例,有效23例,無效5例,總有效率為90%。

2.4 腎虛痰瘀 腎主骨生髓,腦為髓之海。腎精虧虛則腦髓不充盈,腦府失養(yǎng),記憶力降低,思維能力減弱；而痰濁郁阻腦竅,使腦府失靈,出現(xiàn)癡呆、善忘現(xiàn)象。季曉東[37]將40例VD患者隨機(jī)分為對照組(西醫(yī)治療)和研究組(加減地黃飲子方治療),發(fā)現(xiàn)研究組患者的智力和日常生活能力恢復(fù)情況優(yōu)于對照組。李雪瑞等[38]把72例VD患者隨機(jī)分為治療組和對照組,對照組給予西醫(yī)基礎(chǔ)治療,治療組在西醫(yī)基礎(chǔ)治療上聯(lián)合加減地黃飲子治療,4周為1個療程,治療4個療程后,治療組總有效率高于對照組,長谷川癡呆修改量表(HDS-R)積分優(yōu)于對照組。

2.5 脾腎兩虛 吳天晨等[39]認(rèn)為癡呆病位在腦,雖與心、肝、脾、腎有密切聯(lián)系,但治療當(dāng)以脾腎為主,其通過運用還少丹加減(治療組)治療32例VD患者,并與尼莫地平片(對照組)治療效果進(jìn)行比較,兩組治療后HDS及MMSE得分均有提高,但治療組HDS及MMSE得分高于對照組,且治療總有效率高于對照組。古春青等[40]將82例VD患者分為治療組和對照組,治療組使用還少丹加減聯(lián)合奧拉西坦靜脈滴注治療,對照組使用奧拉西坦靜脈滴注與口服腦康片治療,治療6個月后,治療組總有效率高于對照組,而復(fù)發(fā)率低。因此,針對臨床辨證屬于脾腎兩虛型的VD患者,使用還少丹加減治療效果顯著,值得臨床推廣。

3 小結(jié)

綜上所述,中醫(yī)科研從基礎(chǔ)研究揭示了中醫(yī)藥治療VD的作用機(jī)制,臨床醫(yī)家通過辨證分型治療各種證型的VD患者,相比單純西藥治療效果顯著。然而中醫(yī)證型的分類仍缺乏統(tǒng)一性,臨床案例的樣本量較少,缺少以循證醫(yī)學(xué)為基礎(chǔ)的大樣本臨床試驗研究,往往令臨床結(jié)果遭受質(zhì)疑。因此,中醫(yī)藥對VD的研究應(yīng)不斷深入和完善,與多個學(xué)科進(jìn)行有機(jī)結(jié)合,共同推動中醫(yī)藥治療VD的發(fā)展,提高中醫(yī)藥治療VD臨床療效。