郭閃閃,于寧霞,張 一,余學(xué)慶

(1.河南中醫(yī)藥大學(xué),河南 鄭州450046；2.河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院,河南 鄭州450000)

特發(fā)性肺纖維化(idiopathic pulmonary fibrosis,IPF)是一種病因未明、慢性進(jìn)行性加重、不可逆、具有致死性的肺部纖維化疾病。其病變局限部位為肺臟,組織學(xué)及放射學(xué)表現(xiàn)出尋常型間質(zhì)性肺炎的特點(diǎn)[1]。臨床表現(xiàn)為起病隱匿,早期癥狀不明顯,漸進(jìn)性呼吸困難加重,伴或不伴干咳陣作,部分患者出現(xiàn)口唇、指甲青紫、手指末端變形呈鼓棰狀,甚者終因呼吸衰竭致死。目前IPF的診斷主要根據(jù)其臨床癥狀,并結(jié)合胸部高分辨率CT、血清學(xué)檢測(cè)等進(jìn)行綜合診斷[2]。IPF好發(fā)于長(zhǎng)期吸煙的中老年男性人群,在過去的20年中,IPF的發(fā)病率呈現(xiàn)明顯上升趨勢(shì),確診后中位生存期為3～5年[1],其中5年生存率僅為20%～40%[3]。近年來,隨著對(duì)該病的深入研究,人們對(duì)IPF的發(fā)病機(jī)制、診斷和治療有了新的認(rèn)識(shí)。本文對(duì)IPF的發(fā)病機(jī)制、中西醫(yī)診治現(xiàn)狀等方面進(jìn)行綜述。

1 發(fā)病機(jī)制

對(duì)于IPF的發(fā)病機(jī)制,人們最早提出傳統(tǒng)的慢性炎癥假說[4],認(rèn)為IPF發(fā)病是由某致病因子引起肺部慢性炎癥反應(yīng),進(jìn)而導(dǎo)致持續(xù)不斷的肺損傷及纖維化?；谠摲N炎癥假說理論,糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑是臨床治療IPF的主要藥物[2],但研究發(fā)現(xiàn)炎癥反應(yīng)并非是IPF發(fā)生所必需的條件,早期炎癥對(duì)IPF有助推作用[5]。尋常型間質(zhì)性肺炎(UIP)的病理組織中炎性反應(yīng)不明顯,多數(shù)炎性指標(biāo)對(duì)評(píng)估IPF病情及提示預(yù)后沒有幫助,傳統(tǒng)的抗炎及免疫抑制治療效果欠佳,最終傳統(tǒng)炎性假說不被認(rèn)可[6]。

隨著分子生物學(xué)的迅速發(fā)展和人們對(duì)IPF發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識(shí),目前考慮IPF可能是由肺泡上皮細(xì)胞的一系列異常變化引起的反應(yīng)[4]。該反應(yīng)導(dǎo)致肌成纖維細(xì)胞增殖和分化,異常的細(xì)胞外基質(zhì)沉積和膠原纖維的積聚,多種生長(zhǎng)因子及其胞內(nèi)的下游信號(hào)通路也參與了纖維化的進(jìn)展[7]。目前一致認(rèn)為,基因突變、表現(xiàn)遺傳變異及環(huán)境因素的諸多因素結(jié)合致使肺泡上皮細(xì)胞(AECs)出現(xiàn)反復(fù)損傷-異常修復(fù)甚至凋亡,產(chǎn)生和釋放大量轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(TGF-β)誘導(dǎo)的纖維化因子。肺泡上皮-間充質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化,間充質(zhì)細(xì)胞募集,最后積累、激活、增殖大量成纖維細(xì)胞及肌成纖維細(xì)胞,并獲得抗凋亡能力。隨后AECs分泌血小板源性生長(zhǎng)因子、Wnt家族蛋白致纖維化因子誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞、肌成纖維細(xì)胞大量分泌的細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)等在肺部沉積引發(fā)纖維化[8]。肺部纖維化進(jìn)展后肺基質(zhì)僵硬,僵硬的基質(zhì)使肺部纖維化加重,循環(huán)往始,最終導(dǎo)致IPF不可逆[9]。

2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

IPF的組織病理性特征在UIP上可以表現(xiàn)出來,而最直觀的確診手段就是肺活檢病理,但是肺活檢為有創(chuàng)手段,臨床實(shí)施十分困難[10]。目前有研究證實(shí),高分辨率CT(HRCT)診斷UIP的準(zhǔn)確性可達(dá)到90%以上,因此現(xiàn)階段UIP的HRCT影像學(xué)表現(xiàn)可作為診斷IPF的獨(dú)立手段,而一旦確認(rèn)UIP的患者可直接確診為IPF。IPF診斷標(biāo)準(zhǔn)為：①排除其他已知原因的間質(zhì)性肺炎(如家庭或職業(yè)環(huán)境暴露、結(jié)締組織病和藥物毒性及其他相關(guān)的間質(zhì)性肺疾病)；②HRCT或/和外科肺活檢診斷為UIP。通常情況下,典型HRCT診斷UIP者不必再行外科肺活檢,不典型者需要臨床、影像、病理學(xué)的專家進(jìn)行多學(xué)科診療模式(MDT)討論診斷,避免誤診[10]。

3 治療方法

3.1 非藥物治療

(1)肺康復(fù) IPF患者的表現(xiàn)之一為活動(dòng)耐量下降,而康復(fù)治療可在某種程度上改善IPF患者的活動(dòng)耐量及生活質(zhì)量?？祻?fù)內(nèi)容包括：呼吸生理治療、全身性肌肉運(yùn)動(dòng)和呼吸肌鍛煉,如練習(xí)太極拳、氣功、八段錦等。研究顯示,IPF患者經(jīng)康復(fù)鍛煉后其呼吸困難、下肢疲勞均有明顯改善,與未進(jìn)行康復(fù)治療的IPF患者相比,前者在步行距離及生活質(zhì)量上均有顯著進(jìn)步[11]。

(2)肺移植 肺移植是治療IPF有效的手段之一[2],其適應(yīng)人群為：①病重且藥石無(wú)效,并小于60歲的IPF患者；②IPF患者胸部HRCT顯示蜂窩肺階段[12],移植肺5年生存率為50%～60%。相對(duì)禁忌證為精神異?；蛴忻黠@肺外疾病者(如心、肝、腎功能不全)。ALGAR F J等[13]認(rèn)為對(duì)年齡小于60歲的IPF患者推薦單肺移植,而其他年齡段的高危人群則建議雙肺移植更佳。一項(xiàng)研究數(shù)據(jù)表明,單肺移植后5年生存率為50%,10年后約為25%,對(duì)IPF患者進(jìn)行肺移植能夠提高其遠(yuǎn)期生存率[14]。研究顯示,因供體肺臟稀缺,且移植肺對(duì)健康影響存在差異,但是單肺移植還是雙肺移植更有利于患者,還需要臨床進(jìn)一步研究。

(3)姑息治療 姑息治療是為了安慰和緩解患者的癥狀,而不是治療疾病。臨床可采用“三因制宜”的方式,有針對(duì)性地給予相應(yīng)處理。

(4)戒煙和氧療 2016年中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)間質(zhì)性肺疾病學(xué)組發(fā)布了《特發(fā)性肺纖維化診斷和治療中國(guó)專家共識(shí)》,使IPF的診治標(biāo)準(zhǔn)更加規(guī)范,并肯定了IPF患者戒煙和氧療的重要性[16]。

3.2 西醫(yī)治療

(1)抗纖藥物 吡非尼酮是一種集抗纖、抗炎及抗氧化為一體的口服新藥。吡非尼酮通過減少TGF-β、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子等抑制成纖維細(xì)胞增殖,降低促炎因子水平,抑制淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞聚集[17]?；钚匝蹼x子經(jīng)脂質(zhì)過氧化作用,降低肺泡功能并引起細(xì)胞損傷,其產(chǎn)生的丙二醛刺激膠原纖維合成。吡非尼酮通過清除活性氧離子,抑制脂質(zhì)過氧化,從而抑制丙二醛的產(chǎn)生[18]。

尼達(dá)尼布是一種強(qiáng)效的小分子酪氨酸激酶抑制劑。成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(FGF)、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)和血小板源性生長(zhǎng)因子(PDGF)3種生長(zhǎng)因子與其靶向受體成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體(FGFR)、血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體(VEGFR)和血小板源性生長(zhǎng)因子受體(PDGFR)特異性結(jié)合后致使肺成纖維細(xì)胞增殖和遷移。尼達(dá)尼布能夠降低IPF成纖維細(xì)胞分泌ECM的能力,抑制其向肌成纖維細(xì)胞分化,并降低金屬蛋白酶-2組織抑制劑的水平。通過誘導(dǎo)產(chǎn)生基質(zhì)金屬蛋白酶-2(MMP-2),減少膠原纖維的產(chǎn)生[19]。尼達(dá)尼布不僅抑制炎癥反應(yīng),還直接作用于組織纖維化[20],降低肺組織中膠原纖維的含量,減少ECM的產(chǎn)生和積累。

吡非尼酮、尼達(dá)尼布的不良反應(yīng)均以胃腸道不適為主,經(jīng)對(duì)癥治療或調(diào)整劑量等處理后大多好轉(zhuǎn),很少有患者因嚴(yán)重不良反應(yīng)而停止服用藥物。

(2)抑酸治療 大多數(shù)IPF患者有胃食管反流(GER),GER患者易患吸入性肺炎,最終導(dǎo)致或加重IPF,使用抗酸劑可減少誤吸引起的肺損傷。抗酸劑會(huì)延緩IPF患者的肺功能下降速率,且治療成本較低,故推薦應(yīng)用抗酸劑治療IPF[21]。

(3)其他 N-乙酰半胱氨酸(NAC)是抗氧化劑,能改善肺功能,目前已用于IPF的治療。但有研究表明,單用NAC治療IPF患者在其死亡率、用力肺活量(FVC)、生活質(zhì)量及不良反應(yīng)發(fā)生率方面均無(wú)顯著影響,故不建議單用NAC治療IPF[22-24]。但對(duì)已接受NAC治療的IPF患者未提出停藥建議[21]。激素、抗凝藥物、西地那非、伊馬替尼、波生坦或馬西替坦等藥物不推薦用于治療IPF。激素沖擊或高劑量激素治療僅在急性發(fā)作期間使用[21]。

4 中醫(yī)治療

4.1 中藥治療 中醫(yī)將IPF歸于“肺痹”“肺痿”等范疇。中醫(yī)認(rèn)為該病病機(jī)為正虛、絡(luò)痹、積損。正虛指肺腎虛損、由肺及腎；絡(luò)痹指肺絡(luò)痹阻；積損指痰濁、瘀血稽留,互結(jié)成積并日益損傷正氣,積損難復(fù)終致肺失所用[25-26]。張燕萍認(rèn)為該病可分為3期：早期痰瘀阻絡(luò),治以祛瘀化痰通絡(luò)兼補(bǔ)氣養(yǎng)陰,方用二陳湯合肺纖通方加減；中后期(慢性期)氣虛血瘀、肺絡(luò)痹阻,治以補(bǔ)益氣血為主,兼活血祛瘀、化痰通絡(luò),用肺纖通方加丹參等益氣養(yǎng)陰活血藥[27]。王慶軍等[28]將80例陽(yáng)虛血瘀型IPF患者分為40例治療組(溫陽(yáng)化瘀湯)與40例對(duì)照組(乙酰半胱氨酸片),治療3個(gè)月后,治療組總有效率為93.03%,對(duì)照組總有效率為70.27%。王步青等[29]將IPF患者分為兩組,兩組均給予氨溴索治療,治療組加用通纖方[黨參片12 g,白術(shù)10 g,茯苓10 g,甘草片5 g,白芍10 g,附片12 g(先煎),生姜6 g,威靈仙12 g,水蛭5 g,姜黃10 g]治療,結(jié)果顯示治療組證候積分改善情況明顯優(yōu)于對(duì)照組。

4.2 針灸及穴位療法 潘靜等[30]運(yùn)用溫針灸聯(lián)合中藥湯劑口服治療1例肺纖維化患者效果顯著。宋麗燕[31]在中西醫(yī)結(jié)合治療基礎(chǔ)上,辨證選擇溫陽(yáng)通絡(luò)藥物進(jìn)行穴位敷貼,治療后觀察組總有效率高于對(duì)照組。

中醫(yī)治療IPF對(duì)改善患者癥狀、提高生活質(zhì)量及延緩肺功能進(jìn)展等有一定療效,但因缺乏規(guī)范診斷、統(tǒng)一辨證分型及療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn),且多以周期較短的小樣本臨床觀察研究為主,缺乏相應(yīng)的循證依據(jù),因此今后需制定統(tǒng)一的療效評(píng)價(jià)系統(tǒng),并進(jìn)行大樣本、長(zhǎng)期的臨床觀察,以期為中醫(yī)臨床治療提供有力的循證依據(jù)[32]。

5 結(jié)語(yǔ)

隨著人們對(duì)IPF的認(rèn)識(shí)不斷深入,發(fā)現(xiàn)藥物聯(lián)合應(yīng)用有望成為臨床治療IPF的新熱點(diǎn)。作為醫(yī)護(hù)人員,也應(yīng)該認(rèn)識(shí)到預(yù)防的重要性,及早認(rèn)識(shí)、發(fā)現(xiàn)并干預(yù)能夠阻斷或延緩該病的發(fā)展。吸煙超過20包/年、暴露于粉塵(金屬、有機(jī))、慢性病毒感染、GER和家族遺傳均是可能觸發(fā)IPF的高風(fēng)險(xiǎn)因素,人們應(yīng)該加以警惕。當(dāng)出現(xiàn)原因不明的呼吸困難、胸悶、氣短情況時(shí),應(yīng)盡早到正規(guī)醫(yī)院就診治療。