李國(guó)雨，何 明

1.河北醫(yī)科大學(xué)研究生學(xué)院，河北 石家莊 050011；2.河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院胸外科，河北 石家莊 050011

肺癌是常見(jiàn)的癌癥，其中小細(xì)胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）占15%～20%［1］。SCLC的發(fā)生率在中國(guó)更是逐年上升［2］，因其具有高度侵襲性和隱匿性的特點(diǎn)，約80%的患者在初診時(shí)已為廣泛期，盡管其對(duì)放化療敏感，但極易復(fù)發(fā)耐藥［3］。廣泛期小細(xì)胞肺癌（extensive-stage SCLC，ES-SCLC）的全基因組分析顯示，大多數(shù)ES-SCLC患者p53（90%）和Rb1（65%）基因失活，這些基因突變導(dǎo)致了基因組的不穩(wěn)定性，使腫瘤產(chǎn)生持久的相關(guān)抗原，使得ESSCLC具有較高的腫瘤突變負(fù)荷［4-5］，既往研究表明，免疫治療在ES-SCLC患者中顯示出持久的抗腫瘤活性［6-9］，然而，程序性死亡［蛋白］配體-1（programmed death ligand-1，PD-L1）和主要組織相容性復(fù)合體（major histocompatibility complex，MHC）抗原的低表達(dá)以及腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞（tumor infiltrating lymphocyte，TIL）的低水平和快速的腫瘤進(jìn)展似乎限制了免疫治療的功效［10-11］。在過(guò)去的幾十年里，一些臨床試驗(yàn)已經(jīng)評(píng)估了在標(biāo)準(zhǔn)化療基礎(chǔ)上增加免疫治療對(duì)ES-SCLC患者的效果［12-13］。免疫檢查點(diǎn)抑制劑目前正在研究中［14］，特別是細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4（cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen 4，CTLA-4）和程序性死亡［蛋白］-1（programmed death-1，PD-1）/PD-L1抑制劑［15］。目前，有證據(jù)表明，對(duì)于以往未接受過(guò)全身治療的患者，在標(biāo)準(zhǔn)的化療基礎(chǔ)上聯(lián)合atezolizumab可顯著提高患者的總生存率［16-17］。另外，免疫聯(lián)合放療、免疫聯(lián)合免疫、免疫聯(lián)合抗血管治療ES-SCLC患者初顯療效。在此我們回顧和分析最近的文獻(xiàn)，討論ES-SCLC的免疫聯(lián)合治療方案和正在進(jìn)行的臨床試驗(yàn)，并就目前ESSCLC免疫聯(lián)合治療模式的探索進(jìn)行綜述。

1 免疫聯(lián)合化療策略

1.1 Atezolizumab聯(lián)合EC一線治療策略

既往IMpower133試驗(yàn)表明，相較于標(biāo)準(zhǔn)化療，atezolizumab聯(lián)合EC方案一線治療ES-SCLC可顯著提高患者的無(wú)進(jìn)展生存期（progressionfree survival，PFS），延長(zhǎng)近1個(gè)月，總生存期（overall survival，OS）顯著改善達(dá)12.3個(gè)月，延長(zhǎng)2個(gè)月，死亡風(fēng)險(xiǎn)降低30%［16，18］，IMpower133試驗(yàn)是首個(gè)在ES-SCLC一線治療中顯示出免疫治療聯(lián)合化療較當(dāng)前標(biāo)準(zhǔn)化療可顯著延長(zhǎng)患者PFS和OS的臨床試驗(yàn)；基于該項(xiàng)研究atezolizumab聯(lián)合EC方案一線治療ES-SCLC的適應(yīng)證于2019年獲美國(guó)食品藥品管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）正式批準(zhǔn)，后于2020年2月13日獲中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（National Medical Products Administration，NMPA）適應(yīng)證審批。

1.2 Nivolumab聯(lián)合EC一線治療策略

2020年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（American Society of Clinical Oncology，ASCO）公布了美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組（Eastern Cooperative Oncology Group,ECOG）—美國(guó)放射學(xué)會(huì)影像網(wǎng)絡(luò)（American College of Radiology Imaging Network，ACRIN）EA5161這一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照Ⅱ期臨床研究，旨在評(píng)估nivolumab聯(lián)合EC一線治療ES-SCLC的療效和安全性［19］。共入組160例患者，按照1∶1隨機(jī)分組，A組為nivolumab 360 mg+EC方案（每21 d為1個(gè)周期，共4個(gè)周期），隨后采用nivolumab 240 mg，每2周1次的維持治療，直至腫瘤進(jìn)展或治療滿2年；B組為EC方案，每21 d為1個(gè)周期，共4個(gè)周期。期間，預(yù)防性腦照射（prophylactic cranial irradiation，PCI）被允許選擇使用。兩組之間的基線特征均衡，研究的主要終點(diǎn)是意向性治療（intention-to-treat，ITT）患者的PFS，次要終點(diǎn)包括OS、客觀緩解率（objective response rate，ORR）和安全性。結(jié)果顯示，在ITT人群中，A組相比B組可明顯延長(zhǎng)患者的PFS，兩組的中位PFS（median PFS，mPFS）分別為5.5個(gè)月和4.6個(gè)月（HR=0.65；95% CI：0.46～0.91；P=0.012）。A組OS也顯著優(yōu)于B組，兩組的中位OS（median OS，mOS）分別為11.3和8.5個(gè)月（HR=0.67；95% CI：0.46～0.98；P=0.038）。在開(kāi)始研究治療的患者群體中，A組相比B組同樣顯著延長(zhǎng)了患者的PFS，并改善了OS，兩組的mPFS為5.5和4.7個(gè)月（HR=0.68；95% CI：0.48～1.00；P=0.047），兩組mOS分別為11.3和9.3個(gè)月（HR=0.73；95% CI：0.49～1.11；P=0.14）；兩組的ORR分別為52.29%和47.71%，緩解持續(xù)時(shí)間（duration of response，DOR）分別為5.6和3.3個(gè)月。在安全性方面，A組和B組中3～4級(jí)不良反應(yīng)事件發(fā)生率分別為77%和62%，因此導(dǎo)致治療中斷的患者比例分別為6.21%和2.07%。目前，10例患者仍然使用nivolumab進(jìn)行維持治療。與治療相關(guān)的致死性不良事件在兩組中發(fā)生例數(shù)相似，A組為9例，B組為7例。Nivolumab聯(lián)合EC方案一線治療，可以顯著延長(zhǎng)ES-SCLC患者的PFS和OS，但是不良反應(yīng)率會(huì)更高，在采用此方案時(shí)應(yīng)該重點(diǎn)關(guān)注不良反應(yīng)。

1.3 Pembrolizumab聯(lián)合EP一線治療策略

Pembrolizumab聯(lián)合化療在NSCLC患者中取得了不菲的成就［20］。在ES-SCLC患者中的療效令人拭目以待。

2020年ASCO報(bào)道了KEYNOTE-604這一項(xiàng)雙盲的Ⅲ期臨床研究，旨在評(píng)估pembrolizumab（200 mg q3w）+EP方案vs安慰劑+EP方案，一線治療ES-SCLC的療效和安全性［21］。初治ES-SCLC且未接受過(guò)中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移治療的合格患者轉(zhuǎn)移按1∶1比例隨機(jī)分配，接受pembrolizumab（200 mg q3w）或安慰劑治療，最多35個(gè)周期+4個(gè)周期標(biāo)準(zhǔn)劑量依托泊苷+鉑類藥物。治療4個(gè)周期后，完全緩解（complete response，CR）或部分緩解（partial response，PR）的患者可根據(jù)研究者的診斷接受PCI。分層因素包括鉑類的選擇（卡鉑vs順鉑）、ECOG PS評(píng)分（0vs1）和乳酸脫氫酶（lactate dehydrogenase，LDH）（≤ULNvs＞ULN）。主要終點(diǎn)為ITT人群的OS和PFS。次要終點(diǎn)為ORR、DOR和安全性。研究預(yù)設(shè)了第2次中期分析和最終分析。試驗(yàn)共入組453例患者（pembrolizumab+EP方案組228例，EP方案組225例），pembrolizumab+EP方案組中基線時(shí)合并腦轉(zhuǎn)移的患者比例更高，兩組分別為14%和10%。最終分析時(shí)（中位隨訪時(shí)間21.6個(gè)月），pembrolizumab+EP方案組尚有9%的患者持續(xù)治療，而EP方案組僅為1%；兩組接受PCI的比例為12%和14%。中期分析時(shí)（中位隨訪時(shí)間13.5個(gè)月），pembrolizumab+EP方案相比EP方案顯著改善ITT人群的PFS，mPFS分別為4.5個(gè)月vs4.3個(gè)月（HR=0.75；95% CI：0.61～0.91；P＝0.002 3）。最終分析時(shí)，pembrolizumab+EP方案組ITT人群的OS得到延長(zhǎng)，兩組mOS為10.8和9.7個(gè)月，但是P值未達(dá)到顯著性閾值（HR=0.80；95% CI：0.64～0.98；P＝0.016 4）。在接受治療人群的事后OS分析中，P值也小于顯著性閾值（HR=0.78；95% CI：0.63～0.97；P＝0.012 4）。最終分析時(shí)，pembrolizumab+EP組的ORR為70.6%，而EP組為61.8%，兩組mDOR分別為4.2和3.7個(gè)月。安全性方面，未發(fā)現(xiàn)新的不良反應(yīng)，兩組間3～4級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生率為77%和75%，5級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生率為6%和5%。兩組間因不良反應(yīng)停藥的比例分別為15%和6%。因此，pembrolizumab+EP方案相比EP方案一線治療，可以顯著延長(zhǎng)ES-SCLC患者的PFS，但在OS方面，僅延長(zhǎng)了數(shù)值，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。由此可見(jiàn)，在化療的基礎(chǔ)上聯(lián)合pembrolizumab，只能給患者帶來(lái)僅0.2個(gè)月的PFS獲益，但PFS的獲益沒(méi)有轉(zhuǎn)化為OS的獲益，表明pembrolizumab聯(lián)合化療在ES-SCLC患者中療效不甚理想，需多中心的進(jìn)一步研究予以驗(yàn)證。

1.4 Durvalumab聯(lián)合EP一線治療策略

既往CASPIAN研究顯示durvalumab聯(lián)合EP方案一線治療ES-SCLC療效較為顯著［22］。

2020年ASCO報(bào)道了CASPIAN研究的更新結(jié)果，一項(xiàng)全球、隨機(jī)、開(kāi)放、多中心的Ⅲ期臨床試驗(yàn)，旨在評(píng)估抗PD-L1抑制劑durvalumab±抗CTLA-4抗體tremelimumab聯(lián)合EP方案在ES-SCLC一線治療中的療效和安全性［23］。入組患者按1∶1∶1的比例隨機(jī)分配至durvalumab 1 500 mg+EP方案q3w，durvalumab 1 500 mg+tremelimumab 75 mg+EP方案q3w或EP方案q3w。在免疫治療組，患者接受4個(gè)周期的EP方案+durvalumab±tremelimumab，然后維持durvalumab 1 500 mg q4w，直到疾病進(jìn)展。在durvalumab+tremelimumab+EP方案組，患者在EP方案后再接受tremelimumab 75 mg。在EP方案組中，患者最多可以接受6個(gè)周期的EP方案和可選PCI。研究的兩個(gè)主要終點(diǎn)是durvalumab+EP方案vsEP方案和durvalumab+tremelimumab+EP方案vsEP方案的OS。之前的中期分析（截至2019年3月11日，63%成熟度）顯示，durvalumab+EP方案（durvalumab+EP方案）相比EP方案，在OS上具有顯著性優(yōu)勢(shì)（HR=0.73；95% CI：0.59～0.91；P=0.004 7）［24］。本次更新截至2020年1月27日，中位隨訪時(shí)間為25.1個(gè)月，durvalumab+EP方案vsEP方案的OS數(shù)據(jù)（82%成熟度），以及初次公布了durvalumab+tremelimumab+EP方案vsEP方案的數(shù)據(jù)。相比EP方案，durvalumab+EP方案表現(xiàn)出顯著且持續(xù)的OS獲益（HR=0.75，95% CI：0.62～0.91；P=0.003 2），中位OS分別為12.9和10.5個(gè)月。Durvalumab+EP方案組的2年OS率為22.2%，而EP方案組中僅為14.4%。CASPIAN研究的次要終點(diǎn)為PFS和ORR，durvalumab+EP方案和EP方案組的更新的PFS結(jié)果分別為5.1和5.4個(gè)月（HR=0.80，95% CI：0.66～0.96），durvalumab+EP方案和EP方案組確認(rèn)的ORR分別為67.9%和58%（OR=1.53，95%CI：1.08～2.18），durvalumab+EP方案相比EP方案更具優(yōu)越性。Durvalumab+tremelimumab+EP方案與EP方案相比，僅從數(shù)據(jù)上看似乎延長(zhǎng)了患者的OS，然而差異并未達(dá)到本研究預(yù)設(shè)的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的要求［HR=0.82，95%CI：0.68～1.00；P=0.045 1（要求P≤0.041 8）］。Durvalumab+tremelimumab+EP方案組患者的mOS為10.4個(gè)月，2年OS率為23.4%。與EP方案相比，durvalumab+tremelimumab+EP方案經(jīng)研究者確認(rèn)的ORR和PFS相近，兩組的ORR分別為58.4%和58.0%，兩組的mPFS分別為4.9和5.4個(gè)月（HR=0.84，95% CI：0.70～1.01）。然而在12和24個(gè)月的PFS率方面，durvalumab+tremelimumab+EP方案在數(shù)值上更高，兩組12個(gè)月PFS分別為16.9%和5.3%，24個(gè)月PFS兩組分別為11.5%和2.9%，mDOR分別為5.2和5.1個(gè)月。針對(duì)腦轉(zhuǎn)移患者進(jìn)行亞組分析，基線有腦轉(zhuǎn)移和整個(gè)病程中出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移患者，接受durvalumab治療OS的HR分別為0.73（95% CI：0.42～1.29）和0.78（95% CI：0.64～0.95），顯示出有獲益的趨勢(shì)。兩組首次疾病進(jìn)展時(shí)，顱腦進(jìn)展的比例分別為8.3%和9.5%。結(jié)果表明，基線及病程中出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移的患者，聯(lián)合durvalumab治療均有獲益趨勢(shì)。安全性方面，在durvalumab+EP方案、durvalumab+tremelimumab+EP方案和EP方案組中，3～4級(jí)的不良反應(yīng)發(fā)生率分別為62.3%、70.3%和62.8%，因不良反應(yīng)而停藥的患者比例分別為10.2%、21.4%和9.4%，因不良反應(yīng)導(dǎo)致死亡的患者比例為分別4.9%、10.2%、5.6%。ES-SCLC的一線治療已進(jìn)入免疫治療時(shí)代，CASPIAN試驗(yàn)本次更新，再一次證明了durvalumab+EP方案可顯著延長(zhǎng)ES-SCLC患者的OS，支持該方案作為ESSCLC的一線治療新標(biāo)準(zhǔn)，并且在鉑類藥物的選擇上相對(duì)靈活。而在此基礎(chǔ)之上，再聯(lián)合tremelimumab，患者并無(wú)更多獲益。因此，durvalumab+EP方案足以成為ES-SCLC的一線標(biāo)準(zhǔn)治療方案。事實(shí)上，durvalumab+EP方案化療已被美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于ES-SCLC一線治療。

Durvalumab+EP方案在ES-SCLC的一線標(biāo)準(zhǔn)治療中呈現(xiàn)出較好的療效，而在此基礎(chǔ)之上，再聯(lián)合tremelimumab并未使患者獲益更多。最近一項(xiàng)隨機(jī)多中心的Ⅲ期臨床研究擬評(píng)估LS-SCLC放化療后durvalumab聯(lián)合或不聯(lián)合tremelimumab維持治療的療效［25］，其結(jié)果令人拭目以待。

2 免疫聯(lián)合放療策略

放射療法和免疫療法的結(jié)合代表了另一種有前途的方法。既往研究證明局部NSCLC的放射療法聯(lián)合免疫療法策略具有顯著的臨床獲益［26］。近期一項(xiàng)單臂Ⅰ期臨床試驗(yàn)（NCT02402920）評(píng)估了在ES-SCLC誘導(dǎo)化療后將 pembrolizumab與胸腔放療（thoracic radiation therapy，TRT）聯(lián)合應(yīng)用的安全性［27］。研究入組了已完成化療的ESSCLC患者接受pembrolizumab 聯(lián)合TRT治療，采用3+3劑量遞增法評(píng)估pembrolizumab的最大耐受劑量，劑量從100 mg開(kāi)始，以50 mg的增量增加到200 mg，每3周注射1次，持續(xù)16個(gè)周期，TRT被規(guī)定為15 d每日45 Gy。采用不良事件通用術(shù)語(yǔ)標(biāo)準(zhǔn)v4.0評(píng)估毒性，依據(jù)治療開(kāi)始后35 d內(nèi)的劑量限制毒性（dose-limiting toxicity，DLT）發(fā)生率，主要終點(diǎn)是聯(lián)合治療的安全性。結(jié)果顯示，2015年9月—2017年9月，共納入38例ESSCLC患者（中位年齡65歲，范圍37～79歲），33例患者接受了按方案治療，所有患者在接受100～200 mg pembrolizumab治療的35 d窗口期內(nèi)均耐受，無(wú)DLT，沒(méi)有4～5級(jí)的毒性，2例（6%）發(fā)生3級(jí)事件（1例皮疹，1例虛弱/感覺(jué)異常/自身免疫性疾?。?，中位隨訪時(shí)間7.3個(gè)月（范圍1～13個(gè)月）；mPFS和OS分別為6.1個(gè)月（95% CI：4.1～8.1）和8.4個(gè)月（95% CI：6.7～10.1）?？傊?，pembrolizumab+TRT的耐受性良好，短期內(nèi)嚴(yán)重不良事件較少；由于存在異質(zhì)性很難得出確切的無(wú)進(jìn)展生存率和總體生存率。

雖然隨機(jī)試驗(yàn)已經(jīng)證明了單一TRT和單一免疫治療的效果，但聯(lián)合方案的療效需要進(jìn)一步研究。同時(shí)放化療后LS-SCLC患者的前期免疫治療和維持免疫治療的效果仍在研究中（NCT03703297、NCT03585998、NCT02046733、NCT03540420和NCT03811002）。

3 免疫聯(lián)合免疫，雙免疫治療

既往研究CheckMate 227 表明無(wú)論是PD-L1 陽(yáng)性（≥1%）或陰性（＜1%），nivolumab+ipilimumab的一線治療EGFR/ALK陰性的晚期NSCLC的OS都優(yōu)于傳統(tǒng)化療［28］。目前nivolumab+ipilimumab 已經(jīng)被美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于PD-L1≥1%的晚期NSCLC一線治療，其療效值得期待［29］。

3.1 CheckMate 032：nivolumab聯(lián)合ipilimumab多線治療ES-SCLC策略

Nivolumab單藥療法基于CheckMate 032研究結(jié)果［30］已在美國(guó)FDA獲批用于三線或以后的轉(zhuǎn)移性SCLC。在CheckMate 032的隊(duì)列Ⅱ中評(píng)估了nivolumab聯(lián)合ipilimumab在SCLC復(fù)發(fā)患者中的療效，值得期待的長(zhǎng)期OS率終于更新出爐［31］。既往經(jīng)過(guò)1～2線化療治療后疾病進(jìn)展的SCLC患者被隨機(jī)分配為3∶2，每2周1次nivolumab 3 mg/kg，或每3周1次nivolumab 1 mg/kg聯(lián)合ipilimumab 3 mg/kg，持續(xù)4個(gè)周期，隨后每2周1次nivolumab 3 mg/kg。根據(jù)先前的化療方案對(duì)患者予以分層，并進(jìn)行治療，直到疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可接受的毒性，主要終點(diǎn)是ORR。結(jié)果顯示，總共147例患者接受了nivolumab和96例nivolumab聯(lián)合ipilimumab，各自隨訪時(shí)間為11.9和11.2個(gè)月，nivolumab聯(lián)合ipilimumab的ORR更高［21.9%vs11.6%（HR=2.12。95% CI：1.06～4.26，P=0.03）］。OS方面，nivolumab組最小隨訪時(shí)間為29.0個(gè)月，而nivolumab聯(lián)合ipilimumab組為28.4個(gè)月，各自mOS為5.7個(gè)月vs4.7個(gè)月，2年OS率為17.9%vs16.9%。3～4級(jí)TRAE分別為12.9%vs37.5%，與治療相關(guān)的死亡比為1∶3。盡管nivolumab聯(lián)合ipilimumab有更高的ORR，但是并沒(méi)有轉(zhuǎn)化為OS獲益，并且給患者帶來(lái)了更高的不良反應(yīng)率。

3.2 CheckMate 451：nivolumab聯(lián)合ipilimumab維持治療策略

在CheckMate 451這項(xiàng)安慰劑隨機(jī)對(duì)照的Ⅲ期臨床研究中［32］，研究人員評(píng)估了nivolumab聯(lián)合ipilimumab和nivolumab單藥治療作為誘導(dǎo)化療后維持治療對(duì)ES-SCLC患者的療效，并與維持期僅安慰劑進(jìn)行了比較。結(jié)果顯示，nivolumab聯(lián)合ipilimumab和nivolumab單藥治療均未改善患者的mOS（9.2個(gè)月，HR=0.92；95%CI：0.75～1.12；10.4個(gè)月，HR=0.84；95% CI：0.69～1.02；P=0.369 3）。接受免疫治療的兩組患者mPFS較安慰劑組有適度改善（mPFS分別為1.7、1.9和1.4個(gè)月），但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。安全性方面，所有級(jí)別和3～4級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生率nivolumab聯(lián)合ipilimumab組為86%（52%），nivolumab單藥為61%（12%），安慰劑組為50%（8%）。由于治療毒性而終止的比率nivolumab聯(lián)合ipilimumab組為31%，nivolumab單藥組為9%，安慰劑組＜1%。與治療相關(guān)的死亡nivolumab聯(lián)合ipilimumab為7例（2.5%），nivolumab為1例（＜1%），安慰劑組為1例（＜1%）。誘導(dǎo)化療后nivolumab單藥或聯(lián)合ipilimumab維持治療ES-SCLC患者沒(méi)有取得OS獲益。但令人驚奇的是，在對(duì)完成化療5周內(nèi)接受維持治療的nivolumab患者數(shù)據(jù)的亞組分析中，OS得到了改善，原因可能反映了nivolumab的作用機(jī)制不同或選擇性偏差，其療效值得進(jìn)一步驗(yàn)證。

4 免疫聯(lián)合抗血管治療

2020 美國(guó)癌癥研究協(xié)會(huì)（American Association for Cancer Research，AACR）報(bào)道了一項(xiàng)一線鉑類藥物化療失敗后，camrelizumab聯(lián)合 apatinib在ES-SCLC中的Ⅱ期PASSION研究，屬隨機(jī)、開(kāi)放標(biāo)簽、3 組平行隊(duì)列研究，患者被隨機(jī)分配（1∶1∶1）。治療方案為：①Camrelizumab 200 mg q2w+apatinib 375 mg qd（apatinib每日連服）（n=47）；②Camrelizumab 200 mg q2w+apatinib 375 mg qd（5 d用藥，2 d停藥）（n=6）；③Camrelizumab 200 mg q2w+apatinib 375 mg qd（7 d用藥，7 d停藥）（n=6）直到出現(xiàn)疾病進(jìn)展，不可接受的毒性反應(yīng)，或調(diào)查者決定退出。根據(jù)第1個(gè)周期28 d的耐受性和第1階段的療效數(shù)據(jù)，選擇一個(gè)隊(duì)列將其擴(kuò)展到45例患者的第2階段。主要終點(diǎn)是依據(jù)實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors，RECIST）1.1評(píng)估的ORR和安全性。結(jié)果顯示，所有患者（n=59）的ORR為33.9%，PR占33.9%，SD占35.6%，PD占30.5%；DCR為69.5%。第1、2和3組的ORR為34%、33.3%和33.3%，DCR為68.1%、100.0%和50.0%，PR占34.0%、33.3%和33.3%，SD占34.0%、66.7%和16.7%，PD占31.9%、0.0%和50.0%?；熋舾谢颊撸ㄒ痪€化療后≥90 d復(fù)發(fā)，n=20）：所有患者ORR為35.0%，DCR為80.0%；第1、2組的ORR分別為37.5%和25.0%，DCR為75.0%和100.0%?；煹挚够颊撸ㄒ痪€化療后＜90天復(fù)發(fā)，n=39）：所有患者ORR為33.3%，DCR為64.1%；第1、2和3組的ORR為32.3%、50.0%和33.3%，DCR為64.5%、100.0%和50.0%。第1組患者的PFS為3.6個(gè)月，其中化療敏感患者為3.6個(gè)月，化療抵抗患者為2.7個(gè)月。第1組OS為8.4個(gè)月，6個(gè)月的OS率為63.3%；12個(gè)月的OS率為36.3%。其中化療敏感患者為9.6個(gè)月，化療抵抗患者為8.0個(gè)月。安全性方面，有43例（72.9%）報(bào)告了≥3級(jí)的治療相關(guān)不良事件；常見(jiàn)的不良反應(yīng)為高血壓（25.4%）、手足綜合征（13.6%）、血小板計(jì)數(shù)降低（13.6%）。5例（8.5%）的患者因治療相關(guān)不良事件停藥；沒(méi)有報(bào)道與治療有關(guān)的死亡?；阢K類藥物的化療后，camrelizumab聯(lián)合apatinib在化學(xué)敏感和化學(xué)抵抗的ES-SCLC患者中均顯示出強(qiáng)大的抗腫瘤活性，并且具有可接受的毒性。

5 總結(jié)與展望

總之，目前免疫聯(lián)合治療在ES-SCLC領(lǐng)域取得了不菲的成就，IMpower、CASPIAN等研究提供了有力的證據(jù)來(lái)支持在ES-SCLC中使用免疫檢查點(diǎn)抑制劑［16，22-24，33］。但是，關(guān)于抗PD-1/PD-L1與其他免疫檢查點(diǎn)抑制劑的組合是否可以進(jìn)一步提高OS率［30-32］以及在ES-SCLC中是否應(yīng)將放療與免疫療法相結(jié)合［27］，目前的臨床試驗(yàn)略顯證據(jù)不足，仍需進(jìn)一步開(kāi)展大規(guī)模多中心的研究加以證實(shí)［34-36］。再者，目前免疫聯(lián)合治療給患者帶來(lái)的獲益有限，OS的改善普遍在3個(gè)月以內(nèi)，PFS改善的絕對(duì)值也鮮有超過(guò)2個(gè)月的。考慮到聯(lián)合治療帶來(lái)的安全性及衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)的可行性，這些治療方案能在多大程度上改變中國(guó)的臨床診療實(shí)踐有待于進(jìn)一步探索［37-39］；此外，免疫治療在NSCLC領(lǐng)域，已有TMB和PD-L1兩個(gè)應(yīng)用較為廣泛的標(biāo)志物和一些探索性的標(biāo)志物可以輔助篩選患者［40-42］，而在ES-SCLC領(lǐng)域，目前仍缺乏特異性標(biāo)志物進(jìn)行指導(dǎo)，免疫聯(lián)合治療反應(yīng)的預(yù)后生物標(biāo)志物仍有待探索［43-48］。

未來(lái)ES-SCLC免疫聯(lián)合治療的發(fā)展應(yīng)積極探索免疫聯(lián)合療法的最佳組合方案，進(jìn)一步探討免疫聯(lián)合療法的理想時(shí)機(jī)，此外，應(yīng)積極尋找免疫聯(lián)合的預(yù)測(cè)因子，篩選獲益人群，實(shí)施個(gè)體化精準(zhǔn)治療［49］，進(jìn)一步研發(fā)新一代免疫治療藥物［50］，重點(diǎn)關(guān)注免疫聯(lián)合治療的不良反應(yīng)，尋找最有效的解決方案［51］。