中山大學(xué)腫瘤防治中心內(nèi)科，廣東 廣州 510060

肺癌是全球及中國發(fā)病率、死亡率最高的惡性腫瘤，社會危害巨大［1］。肺癌按組織學(xué)類型可分為非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）和小細(xì)胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC），分別占85%和15%左右。其中NSCLC又分為鱗癌、腺癌、大細(xì)胞癌及其他少見類型［2］。近10年來，隨著對肺癌分子生物學(xué)的了解越來越深入和靶向藥物的開發(fā)，靶向治療已經(jīng)全面改變了晚期肺癌的治療格局［3］。近年來，肺癌靶向治療的發(fā)展主要集中在精準(zhǔn)分型、耐藥機(jī)制分析、聯(lián)合治療策略探索、更新迭代和新靶點(diǎn)研究上。本文就驅(qū)動基因陽性非小細(xì)胞肺癌靶向治療的最新進(jìn)展進(jìn)行綜述，由于SCLC至今沒有發(fā)現(xiàn)具有成藥性的驅(qū)動基因改變，本文暫不贅述。

1 EGFR基因

表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）廣泛表達(dá)于哺乳動物細(xì)胞膜表面，是原癌基因c-erbB1的表達(dá)產(chǎn)物。EGFR發(fā)生突變后可導(dǎo)致酪氨酸激酶（tyrosine kinase，TK）異常持續(xù)活化，從而造成細(xì)胞不受控地生長而發(fā)生癌變。EGFR突變分為經(jīng)典敏感突變（19號外顯子缺失突變、21號外顯子L858R突變）、EGFR非經(jīng)典突變（約占EGFR基因突變的10%）和EGFR20號外顯子插入突變（約占EGFR基因突變的7%）。以IPASS研究為代表的10大臨床研究充分證明了在EGFR敏感突變的患者一線使用第1、2代EGFR-TK抑制劑（EGFRTK inhibitor，EGFR-TKI）（此處第2代為阿法替尼）與傳統(tǒng)的化療相比可顯著提高客觀緩解率（objective remission rate，ORR）和生活質(zhì)量，顯著延長患者的無進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS），而野生型患者的ORR和PFS均顯著差于化療［4］。因此，對于EGFR敏感突變的晚期NSCLC患者，一線使用EGFR-TKI已經(jīng)成為標(biāo)準(zhǔn)。由于后續(xù)交叉治療的影響，這些研究并沒有觀察到總生存期（overall survival，OS）的顯著差異。但吉非替尼獲批后，晚期NSCLC的OS已經(jīng)從12個月提高到27個月。

第2代EGFR-TKI，阿法替尼和達(dá)可替尼，是不可逆性EGFR抑制劑和泛人表皮生長因子受體（human epidermal growth factor receptor，HER）家族抑制劑。在一項比較阿法替尼和吉非替尼一線治療EGFR突變NSCLC的Ⅱb期隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)LUX-Lung 7中［5］，ORR、中位PFS和中位OS分別為72.5%vs56.0%、11.0個月vs10.9個月［風(fēng)險比（hazard ratio，HR）=0.74］和27.9個月vs24.5個月（HR=0.86）。其中，只有ORR和PFS的差異有統(tǒng)計學(xué)意義。而僅0.1個月的中位PFS延長和延遲分開的PFS曲線提示需要尋找其他預(yù)測阿法替尼療效的生物標(biāo)志物。ARCHER 1050是一項對比達(dá)可替尼和吉非替尼一線治療EGFR敏感突變、無腦轉(zhuǎn)移晚期NSCLC的Ⅲ期隨機(jī)對照研究［6-7］。結(jié)果提示達(dá)可替尼顯著延長PFS（中位PFS：14.7個月vs9.2個月，HR=0.59）和OS（中位PFS：34.1個月vs27.0個月，HR=0.748）。但兩者之間ORR并沒有顯著差別。亞組分析提示達(dá)可替尼對19號外顯子缺失突變和21號外顯子點(diǎn)突變療效非常接近，OS獲益甚至在L858R亞組更顯著。此外，雖然研究基線沒有入組腦轉(zhuǎn)移患者，但在出現(xiàn)耐藥的患者中，達(dá)可替尼組只有1例發(fā)生了腦轉(zhuǎn)移，而吉非替尼組有11例，提示達(dá)可替尼或許能延緩腦轉(zhuǎn)移發(fā)生。在安全性方面，達(dá)可替尼顯著的不良反應(yīng)（主要是腹瀉和甲溝炎）使得68%的患者需要減量使用，但post-hoc分析結(jié)果提示發(fā)生劑量下調(diào)的患者的療效并不亞于整體人群。

第3代EGFR-TKI以奧希替尼為代表，是特異性、不可逆性EGFR抑制劑，且可以抑制EGFRT790M耐藥突變，腦脊液/血漿藥物濃度比值也較高。AURA-3是一項對比奧希替尼治療和含鉑雙藥治療一線EGFR-TKI耐藥后出現(xiàn)EGFRT790M突變晚期NSCLC的Ⅲ期臨床研究［8］。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，奧希替尼可顯著提高ORR（71%vs31%）和PFS（中位PFS：10.1個月vs4.4個月，HR=0.3）。AURA 17研究在東亞人群進(jìn)一步驗(yàn)證了奧希替尼的療效，2017年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會（European Society for Medical Oncology，ESMO）更新的隨訪數(shù)據(jù)顯示，奧希替尼取得了63%的ORR和9.7個月的中位PFS。目前國產(chǎn)第3代EGFR-TKI阿美替尼也獲批用于既往經(jīng)EGFRTKI治療時或治療后出現(xiàn)疾病進(jìn)展，并且存在EGFRT790M突變陽性的晚期NSCLC患者的治療。該適應(yīng)證獲批是基于一項單臂、Ⅱ期臨床研究（APOLLO）的結(jié)果［9］，共納入244例患者，截至2019年8月1日，ORR（主要終點(diǎn)）為68.9%，疾病控制率（disease control rate，DCR）為93.4%，中位PFS為12.3個月。對于基線有中樞神經(jīng)系統(tǒng)（central nervous system，CNS）轉(zhuǎn)移的患者，確認(rèn)的CNS的ORR和DCR分別為60.9%和91.3%，中位PFS為10.8個月。另一個國產(chǎn)第3代EGFR-TKI艾氟替尼（alflutinib）也呈現(xiàn)類似的療效。在一項Ⅱb期研究中［10］，入組了220例經(jīng)第1/2代EGFR-TKI治療后進(jìn)展且T790M陽性的晚期NSCLC患者，ORR為74.1%，DCR為93.6%，中位PFS為9.6個月。存在可測量CNS病灶的患者中，CNS ORR為65.5%，DCR為100.0%，中位PFS為11個月。

鑒于第1/2代EGFR-TKI治療后約50%的患者會出現(xiàn)EGFR-T790M耐藥突變，一線使用奧希替尼理論上可以阻遏T790M耐藥克隆的發(fā)生，從而延緩耐藥。FLAURA研究表明，與第1代EGFRTKI藥物相比，奧希替尼組的中位PFS達(dá)到18.9個月（對照組為10.2個月，HR=0.46），OS也得到了具有臨床意義的延長（38.6個月vs31.8個月，HR=0.799），ORR方面兩者類似（80%vs76%）［11］。奧希替尼相比第1代EGFR-TKI的PFS優(yōu)勢在所有的預(yù)設(shè)亞組中都體現(xiàn)出來，包括EGFR突變類型（19號外顯子缺失突變vs21號外顯子L858R突變）、腦轉(zhuǎn)移狀態(tài)和人種。但在OS的亞組分析中，亞裔人群（HR=1.00）和L858R突變者（HR=1.00），奧希替尼并未優(yōu)于第1代EGFR-TKI。鑒于奧希替尼更好的療效（PFS）、安全性和對于腦轉(zhuǎn)移控制佳等優(yōu)勢，奧希替尼已經(jīng)作為美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南優(yōu)先推薦用于一線治療EGFR敏感突變晚期NSCLC。FLARUA的研究假說在2020年美國臨床腫瘤學(xué)會（American Society of Clinical Oncology，ASCO）年會上得到了證實(shí)。在一項評估奧希替尼聯(lián)合吉非替尼一線治療EGFR突變陽性Ⅳ期NSCLC的Ⅰ/Ⅱ期研究中［12］，共入組了27例患者，結(jié)果顯示，ORR、DCR和中位PFS分別為88.9%、100.0%和22.5個月，≥3級不良事件發(fā)生率為48%，7例獲得性耐藥患者中，未觀察到EGFR二次突變。因此，1+3聯(lián)合治療模式值得進(jìn)一步研究。Nazartinib是一款在研第3代EGFRTKI。一項Ⅱ期研究評估了該藥一線治療EGFR突變晚期NSCLC的療效［13］，45例患者中，ORR為69%，DCR為91%，中位PFS達(dá)到了18個月。

多藥聯(lián)合是近年EGFR突變肺癌的臨床研究方向，聯(lián)合模式包括聯(lián)合化療、抗血管生成和放療（寡轉(zhuǎn)移）等。理論上講，聯(lián)合治療通過不同機(jī)制的抗腫瘤藥物累加，實(shí)現(xiàn)增效的目的，但并非所有的聯(lián)合治療都能帶來OS的獲益，而不良反應(yīng)無疑會增加。JO25567 Ⅱ期臨床研究發(fā)現(xiàn)，厄洛替尼基礎(chǔ)上聯(lián)合貝伐單抗可以給患者帶來PFS的獲益（中位PFS：16個月vs9.7個月，HR=0.54），但兩組之間的OS差異無統(tǒng)計學(xué)意義（中位OS：47.0個月vs47.4個月，HR=0.81）［14］。與之設(shè)計相似的NEJ026研究則在更大的樣本量基礎(chǔ)上進(jìn)行了Ⅲ期臨床驗(yàn)證，結(jié)果同樣只見PFS獲益（中位PFS：16.9個月vs13.3個月，HR=0.605），而OS差異無統(tǒng)計學(xué)意義（中位OS：50.7個月vs46.2個月，HR=1.00）。CTONG 1509研究在中國人群進(jìn)行了類似探索，該Ⅲ期研究同樣發(fā)現(xiàn)貝伐單抗+厄洛替尼相比厄洛替尼雖延長了PFS（中位PFS：18.0個月vs12.4個月，HR=0.591），但OS數(shù)據(jù)尚不成熟［15］。RELAY研究則比較了吉非替尼聯(lián)合抗血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子受體2（vascular endothelial growth factor receptor 2，VEGFR2）靶向藥雷莫蘆單抗或安慰劑一線治療EGFR突變NSCLC的療效和安全性。這項Ⅲ期研究中，聯(lián)合雷莫蘆單抗體組的PFS達(dá)到19.4個月，而對照組PFS為12.4個月（HR=0.59），差異有統(tǒng)計學(xué)意義，但該研究的OS結(jié)果也不成熟［16］。中山大學(xué)腫瘤防治中心張力牽頭發(fā)起的兩項Ⅲ期研究，分別探索了吉非替尼聯(lián)合抗血管多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑阿帕替尼或安羅替尼對比吉非替尼的療效和安全性。其中，阿帕替尼聯(lián)合吉非替尼的Ⅲ期研究結(jié)果將于2020年ESMO大會上展示（口頭報告）。除聯(lián)合抗血管生成治療外，EGFR-TKI聯(lián)合化療同樣顯示出療效的提升。JMIT Ⅱ期研究中，吉非替尼聯(lián)合單藥培美曲塞，相比單藥吉非替尼顯著延長了PFS（中位PFS：16.2個月vs11.1個月，HR=0.67），但OS的差異無統(tǒng)計學(xué)意義（中位OS：43.3個月vs36.8個月）［17］。NEJ009 Ⅲ期研究則發(fā)現(xiàn)吉非替尼聯(lián)合培美曲塞-鉑類藥物，相比吉非替尼單藥獲得ORR（84.0%vs67.4%）、PFS（中位PFS：20.9個月vs11.2個月，HR=0.49）和OS（中位OS：50.9個月vs38.8個月，HR=0.72）全面獲益，與之相伴不良反應(yīng)也明顯增加（≥3級不良事件：65.3%vs31.0%）［18］。印度一項單中心隨機(jī)對照試驗(yàn)同樣驗(yàn)證了NEJ009的結(jié)果，中位PFS從8個月延長到16個月（HR=0.51），中位OS從17個月到未達(dá)到（HR=0.45）［19］。聯(lián)合放療方面，2020年ASCO公布了一項評價吉非替尼+立體定向放療對比吉非替尼單藥治療EGFR突變、寡轉(zhuǎn)移NSCLC的Ⅲ期隨機(jī)對照研究SINDAS的結(jié)果，提示聯(lián)合組PFS（HR=0.618）和OS（HR=0.682）都有顯著延長［20］。

藥物的更新迭代和治療模式的變更，給EGFR突變陽性NSCLC患者的治療帶來更多的選擇空間和困惑。目前尚缺乏足夠的隨機(jī)對照研究來明確最優(yōu)的一線治療模式，但從跨研究間的比較以及各研究的亞組分析結(jié)果來看，未來需要細(xì)分人群進(jìn)行前瞻性研究，包括不同EGFR突變類型、合并突變背景、腫瘤負(fù)荷、是否寡轉(zhuǎn)移、腦轉(zhuǎn)移狀態(tài)等。

EGFR非經(jīng)典突變主要指S768I、L861Q、G719X突變等。在Lux 2、3、6三項阿法替尼對比化療的臨床研究的事后分析中，阿法替尼針對非經(jīng)典突變者，ORR達(dá)71.1%，中位PFS和OS分別為10.7和19.4個月［21］。而對于EGFR20號外顯子突變者，阿法替尼總體療效欠佳（ORR為7.1%，中位PFS為2.7個月，中位OS為9.2個月）。一項單臂Ⅱ期臨床研究（KCSGLU15-09）評估了奧希替尼治療EGFR非經(jīng)典突變晚期NSCLC的療效［22］，共入組37例患者，結(jié)果顯示，ORR為50%，中位PFS為8.2個月。EGFR20號外顯子插入突變（Ex20ins）是一類異質(zhì)性強(qiáng)、治療棘手的突變類型。迄今為止，世界上已報道了120余種EGFREx20ins。目前，絕大多數(shù)Ex20ins亞型（除A763_Y764insFQEA、D770delinsGY外）對各類EGFR-TKI不敏感。我們團(tuán)隊曾報道了6例EGFREx20ins型NSCLC接受奧希替尼80 mg（每天1次）治療，結(jié)果4例緩解（A767_V769dup、S768_D770dup、D770_N771insG和A763_Y764insFQEA），2例穩(wěn)定（N771_P772insL、S768_D770dup），中位PFS為6.8個月［23］。2020年ASCO報道了一項奧希替尼加量［160 mg（每天1次）］治療EGFREx20ins型NSCLC的臨床試驗(yàn)（ECOG-ACRIN EA5162），結(jié)果顯示，ORR為24%，DCR達(dá)82%，中位PFS達(dá)9.6個月［24］。EGFR單克隆抗體聯(lián)合EGFR-TKI也有零星有效病例報道，目前我們牽頭發(fā)起的EGFR單克隆抗體聯(lián)合阿法替尼或奧希替尼治療Ex20ins型NSCLC的Ⅰ期臨床試驗(yàn)正在入組。熱激蛋白90（heat shock protein 90，HSP90）抑制劑luminespib（AUY922）在臨床前研究顯示出對Ex20ins的抑制作用。在一項Ⅱ期臨床試驗(yàn)中（NCT01854034），luminespib治療Ex20ins型NSCLC，ORR為17%（5/29），但其中位PFS（2.9個月）和OS（13.0個月）均較短。波齊替尼作為新型共價不可逆結(jié)合的EGFR/HER2雙靶點(diǎn)抑制劑，對EGFREx20ins抑制活性明顯提高。在2018年世界肺癌大會上，Ⅱ期臨床試驗(yàn)（NCT03066206）結(jié)果顯示，44例Ex20ins患者中，ORR達(dá)58%，DCR達(dá)90%，中位PFS為5.6個月［25］。但在擴(kuò)大樣本量的Ⅱ期研究ZENITH20中，波齊替尼卻遭遇滑鐵盧，115例意向治療（intent-to-treat，ITT）人群中，ORR僅為14.8%，DCR為68.7%，中位PFS為4.2個月。亞型敏感性分析提示，近環(huán)（near loop）者有效率相對較高（20.8%），而1例C端螺旋插入（helical insertion）者未獲得緩解，遠(yuǎn)環(huán)（far loop）者ORR也偏低（9.1%）［26］。Mobocertinib（TAK788）是另一種新型共價不可逆結(jié)合的EGFR/HER2雙靶點(diǎn)抑制劑，2019年ASCO大會上報道了NCT02716116研究的最終結(jié)果，28例Ex20ins患者接受TAK788 160 mg（每天1次）治療，ORR為43%，DCR為86%，中位PFS為7.3個月。有腦轉(zhuǎn)移對比無腦轉(zhuǎn)移患者的ORR為25%vs56%，DCR為67%vs100%，中位PFS為3.7個月vs8.1個月［27］。2020年美國食品藥品管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）授予了mobocertinib突破性藥物資格，用于接受含鉑藥物化療期間或之后病情進(jìn)展、EGFREx20ins的轉(zhuǎn)移性NSCLC患者。Amivantamab（JNJ-372）為EGFR/MET雙靶單克隆抗體，目前也獲得美國FDA授予突破性療法治療Ex20ins型NSCLC。2020年ASCO數(shù)據(jù)更新顯示（CHRYSALIS研究），39例患者中，ORR為36%，中位PFS為8.6個月［28］?？傊?，EGFREx20ins型晚期NSCLC的治療依然是肺癌靶向治療的攻堅克難領(lǐng)域，探索其高效、低毒、CNS活性高的靶向治療方案，依然是我們孜孜不倦追求的目標(biāo)。

在EGFR-TKI用于EGFR突變NSCLC根治術(shù)后的輔助治療方面，中國學(xué)者牽頭的幾項EGFR-TKI對比含鉑類藥物化療的Ⅲ期研究（ADJUVANT、RADIANT、EVIDENCE）結(jié)果顯示，與EGFR-TKI相比，化療均可降低疾病復(fù)發(fā)的風(fēng)險，但能否轉(zhuǎn)化成OS獲益暫不明確。2020年ASCO公布了ADJUVANT的最終OS分析結(jié)果，在ITT人群中，吉非替尼組和化療組的中位OS差異無統(tǒng)計學(xué)意義，為75.5個月vs62.8個月（P=0.674，HR=0.92），5年OS率為53.2%vs51.2%［29］。2020年ASCO年會公布了奧希替尼輔助治療的ADAURA研究結(jié)果。ADAURA是Ⅲ期雙盲全球性臨床試驗(yàn)，納入經(jīng)完全手術(shù)切除的ⅠB/Ⅱ/ⅢA期、有/無接受過術(shù)后輔助化療的EGFR突變NSCLC患者。患者入組后隨機(jī)接受奧希替尼或安慰劑治療，直到疾病復(fù)發(fā)或滿3年（或其他停藥標(biāo)準(zhǔn)）。結(jié)果顯示，在Ⅱ～ⅢA期患者中，與安慰劑相比，奧希替尼可顯著延長中位無病生存期（disease-free survival，DFS）（未達(dá)到vs20.4個月，HR=0.17；P＜0.000 1），達(dá)到了主要研究終點(diǎn)。在總?cè)巳褐校á馚～ⅢA），奧希替尼組的中位DFS同樣顯著優(yōu)于安慰劑組（未達(dá)到vs28.1個月，P＜0.000 1，HR=0.21）［30］。

2 ALK基因

在 NSCLC 患者中，間變性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）的基因重排占4%～7%。目前，經(jīng)批準(zhǔn)可用于臨床使用的ALK抑制劑包括第1代的克唑替尼，第2代的塞瑞替尼、阿來替尼和布加替尼，以及第3代的勞拉替尼。國產(chǎn)第2代ALK-TKI恩沙替尼也獲批在即。

PROFILE 1014這項Ⅲ期臨床試驗(yàn)奠定了克唑替尼一線治療ALK陽性NSCLC的地位［31］。相比于含鉑雙藥化療，克唑替尼可顯著提高PFS（中位PFS：10.9個月vs7.0個月）和ORR（74%vs45%）。4年OS率為56.6%vs49.1%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義?？诉蛱婺崮退幒螅?代ALK-TKI的ORR為38.0%～54.6%，中位PFS為5.4～12.9個月［32］。2020年由筆者牽頭的一項恩沙替尼治療克唑替尼經(jīng)治耐藥后的ALK陽性NSCLC的Ⅱ期臨床研究，結(jié)果顯示ORR達(dá)52%，DCR達(dá)到87.8%，中位PFS為11.2個月［33］。

新一代ALK-TKI沖擊一線，改變了ALK陽性NSCLC的治療格局。塞瑞替尼未和克唑替尼進(jìn)行過頭對頭比較，在ASCEND-4這項Ⅲ期研究中，塞瑞替尼相比化療一線治療ALK陽性NSCLC，取得了PFS（中位PFS：16.6個月vs11.1個月）和ORR（72.5%vs26.7%）的顯著提升［34］。ALEX研究為阿來替尼對比克唑替尼一線治療ALK陽性NSCLC的Ⅲ期研究，其主要終點(diǎn)研究者評估的PFS獲得了顯著延長（中位PFS：25.7個月vs10.4個月，HR=0.50），CNS的ORR也有明顯提高（81%vs50%）［35］。2020年ASCO更新的數(shù)據(jù)顯示，基線沒有腦轉(zhuǎn)移和基線腦轉(zhuǎn)移患者的PFS均有顯著延長（38.6個月vs14.8個月，HR=0.46；25.4個月vs7.4個月，HR=0.37）。5年OS率方面，阿來替尼組有延長的趨勢（62.5%vs45.5%，HR=0.67）。ALTA-1L研究對比了布加替尼和克唑替尼一線治療ALK陽性NSCLC，結(jié)果同樣顯示出強(qiáng)大的抗腫瘤活性和CNS活性［36］。這項Ⅲ期研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)布加替尼顯著延長PFS（中位PFS：未達(dá)到vs9.8個月，HR=0.49），CNS的ORR為78%vs29%。基線沒有腦轉(zhuǎn)移和基線腦轉(zhuǎn)移患者的PFS均有顯著延長（29.4個月vs12.9個月，HR=0.57；未達(dá)到vs5.9個月，HR=0.24）。2020年世界肺癌大會主席論壇公布了另一項第2代ALK-TKI對比克唑替尼一線治療ALK陽性NSCLC的試驗(yàn)的中期分析結(jié)果，相比克唑替尼，恩沙替尼顯著延長PFS（中位PFS：25.8個月vs12.7個月，HR=0.51），CNS ORR也有明顯提高（64%vs21%）［37］。此外，第3代ALK-TKI勞拉替尼對比克唑替尼的一線研究（CROWN；NCT03052608）的陽性結(jié)果也將于2020年ESMO大會上公布。

勞拉替尼作為第3代ALK-TKI，可克服目前已知的ALK基因二次突變所致的前代TKI繼發(fā)性耐藥。在一項Ⅱ期擴(kuò)展研究［38］中，勞拉替尼一線治療獲得90.0%的ORR，CNS的ORR為66.7%；既往克唑替尼失敗的隊列中，ORR為69.5%，CNS的ORR為87.0%；既往2代TKI耐藥的隊列中，ORR為47.0%，CNS的ORR為63.0%。

3 ROS1基因

1987年ROS1基因在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞系中被發(fā)現(xiàn)，并于2007年首次在NSCLC患者樣本和細(xì)胞系中發(fā)現(xiàn)ROS1融合，陽性率為1%～2%。ROS1屬于胰島素受體家族的一種單體型受體酪氨酸激酶（receptor tyrosine kinase，RTK），其在人類中的生物學(xué)作用尚未明確，尚未找到已知的配體。在NSCLC中ROS1基因主要與CD74、SLC34A發(fā)生融合，并持續(xù)激活ROS1酪氨酸激酶區(qū)及下游的JAK/STAT、PI3K/AKT、RAS/MAPK等信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，進(jìn)而引起腫瘤的發(fā)生［39］。

ALK和ROS1在激酶結(jié)構(gòu)域有49%的氨基酸序列同源性，在ATP結(jié)合位點(diǎn)上有77%的同源性，研究者嘗試將ALK抑制劑應(yīng)用于ROS1重排患者身上，結(jié)果表明，除了阿來替尼外，所有的ALK抑制劑均能有效地抑制ROS1融合NSCLC。PROFILE 1001試驗(yàn)的擴(kuò)展隊列中，50例ROS1陽性肺癌患者，ORR為72%，中位PFS達(dá)19.2個月［40］，因此克唑替尼被批準(zhǔn)用于治療晚期ROS1陽性的NSCLC。2018年3月，吳一龍團(tuán)隊開展的OO-1201研究納入127例接受過三線及以上全身治療的ROS1陽性晚期NSCLC東亞患者，結(jié)果顯示，克唑替尼治療的ORR為71.7%，ORR與治療線數(shù)無關(guān)，中位PFS為15.9個月［41］。一項單臂Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)（NCT01970865）評估了勞拉替尼治療ROS1陽性NSCLC的安全性及有效性。第一階段12例患者中，ORR為50%，中位PFS為7個月［42］?？ú┨婺崾且吧蚏OS1激酶的一種有效抑制劑。個案報道顯示，克唑替尼耐藥后產(chǎn)生L2026M和G2032R突變的患者中，卡博替尼可能有效［43］。目前，一項關(guān)于卡博替尼的針對RET/ROS1/NTRK融合或MET/Axl擴(kuò)增第二階段的試驗(yàn)正在進(jìn)行中，以更加明確卡博替尼對ROS1重排的療效（NCT01639508）。恩曲替尼是一種強(qiáng)效的小分子酪氨酸激酶抑制劑，可抑制ROS1、NTRK和ALK的致癌重排。Ⅰ/Ⅱ期研究結(jié)果顯示，恩曲替尼的ORR為77.4%（41/53），中位PFS為19.0個月［44］。此外，taletlectinib（DS-6051b）是一種小分子TKI，可抑制ROS1、NTRK的致癌重排。在一項日本的Ⅰ期臨床試驗(yàn)（NCT02675491）中，taletlectinib治療的12例有可測量病灶的ROS1陽性患者，ORR為66.7%，DCR為100.0%［45］。洛普替尼（repotrectinib；TPX-0005）是新型小分子TKI，相對分子質(zhì)量比臨床上現(xiàn)有的同類抑制劑更小。一項洛普替尼的Ⅰ期臨床研究（TRIDENT-1）招募了10例ROS-1陽性患者，ORR達(dá)80%［46］。

4 NTRK基因

原肌球蛋白相關(guān)激酶（tropomyosin-related kinase，Trk）是一類神經(jīng)生長因子受體，其家族成員包括高度同源性的原肌球蛋白相關(guān)激酶A（tropomyosin-related kinase A，TrkA）、TrkB和TrkC，分別由NTRK1、NTRK2和NTRK3基因編碼。NTRK基因融合出現(xiàn)于多種成人和兒童實(shí)體瘤之中［47］。在常見的癌癥如非小細(xì)胞肺癌中，NTRK基因融合的發(fā)生率較低（0～1%）。目前靶向NTRK融合基因的臨床在研新藥超過10種，其中拉羅替尼是首個NTRK靶向藥，于2018年11月獲美國FDA加速批準(zhǔn)上市，用于治療攜帶NTRK基因融合的局部晚期或轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤（不限癌種）。2019年8月，另一個不限癌種的NTRK靶向藥恩曲替尼也被美國FDA加速批準(zhǔn)上市。其他具有成藥性的在研新藥包括altratinib、DS-6051b、洛普替尼和Loxo-195等，也正在臨床試驗(yàn)中。

2017年ASCO會議公布了拉羅替尼的療效數(shù)據(jù)，在Ⅰ期和Ⅱ期臨床試驗(yàn)中［48］，共招募了55例涉及13種不同腫瘤類型的NTRK融合基因患者，其中46個可評估的患者ORR達(dá)78%。在2018年歐洲腫瘤醫(yī)學(xué)會議上，新報告的67例NTRK融合基因患者接受拉羅替尼治療，ORR為81%，其中部分緩解率為63%，完全緩解率為17%，顯示出良好的抗腫瘤活性。恩曲替尼治療NTRK融合基因患者的數(shù)據(jù)來自多項臨床研究的整合分析，包括1項Ⅱ期（STARTRK-2）、3項Ⅰ期（STARTRK-1、ALKA-372-001、STARTRKNG）臨床研究［49］，數(shù)據(jù)顯示，54例NTRK融合基因陽性實(shí)體瘤患者的ORR為57.4%，中位PFS為11.2個月，中位OS為20.9個月。

5 BRAF基因

BRAF基因位于染色體7q34，編碼絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，是RAF家族成員。BRAF基因改變包括BRAF突變、BRAF激酶區(qū)復(fù)制和BRAF融合3種。根據(jù)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制和激酶活性，BRAF基因改變又可分類為：V600突變激酶激活性單體（Ⅰ類）、激酶激活性二聚體（Ⅱ類）和激酶失活性異源二聚體（Ⅲ類）。其中具有致癌以及治療價值的是V600的突變，主要包括V600E和V600K突變，此突變可引起下游活化致癌，占整體BRAF突變的一半［50］。

一項單臂、多中心開放標(biāo)簽的Ⅱ期臨床研究（NCT01336634）入組84例既往接受或未接受過治療的Ⅳ期轉(zhuǎn)移性BRAFV600E突變的NSCLC患者接受達(dá)拉非尼治療，結(jié)果顯示，ORR為33%，中位PFS為5.5個月，中位OS為12.7個月［51］。一項Ⅱ期籃式試驗(yàn)（NCT01524978）觀察了BRAFV600突變的非黑色素瘤患者接受維莫非尼治療的療效及安全性［52］，20例NSCLC患者，ORR為42%，中位PFS為7.3個月。一項多中心、非隨機(jī)Ⅱ期臨床研究納入57例至少接受過一線含鉑藥物化療的Ⅳ期BRAFV600E突變的NSCLC患者，所有患者接受口服達(dá)拉非尼聯(lián)合口服曲美替尼［53］，ORR為63.2%，中位PFS達(dá)9.7個月。

6 RET基因

轉(zhuǎn)染重排基因（rearranged during transfection，RET）位于10號染色體，編碼一種存在于細(xì)胞膜上的RTK，其變異類型主要包括與KIF5B、TRIM33、CCDC6和NCOA4等基因的融合突變，以及M918T等位點(diǎn)的點(diǎn)突變。NSCLC中RET陽性率大約為2%［54］。

2020年5月8日，美國FDA加速批準(zhǔn)RET抑制劑selpercatinib（LOXO-292）上市，用于治療RET基因出現(xiàn)融合或突變的NSCLC、甲狀腺髓樣癌（medullary thyroid carcinoma，MTC）和甲狀腺癌［55］，該適應(yīng)證獲批基于多隊列Ⅰ/Ⅱ期研究LIBRETTO-001的結(jié)果。在主要分析集中，105例既往接受過化療的RET陽性NSCLC患者的ORR達(dá)65%，其中11例CNS轉(zhuǎn)移患者ORR達(dá)91%。中位PFS為17個月。35例初治患者中，ORR為85%，中位PFS為未達(dá)到（中位隨訪時間9個月）［56］。2019年12月開始了一項隨機(jī)、全球性的Ⅲ期臨床試驗(yàn)（LIBRETTO-431）將評估selpercatinib對比培美曲塞/鉑類±帕博麗珠單抗治療初治的RET融合陽性NSCLC的療效及安全性。2020年9月7日，美國FDA批注第二款RET抑制劑pralsetinib（BLU-667）上市，用于治療RET陽性轉(zhuǎn)移性NSCLC，該適應(yīng)證基于ARROW研究結(jié)果，87例既往含鉑化療治療過的NSCLC患者，ORR達(dá)57%，完全緩解率為5.7%。27例初治NSCLC患者，ORR達(dá)70%，完全緩解率為7%［57］。

除了上述兩種藥物外，對其他針對RET重排的TKI類藥物也在探索中，包括樂伐替尼、阿來替尼、agerafenib（RXDX-105）和TPX-0046等，目前數(shù)據(jù)不多，前景未明。

7 MET基因

間質(zhì)表皮轉(zhuǎn)化因子（mesenchymal epithelial transition factor，c-MET）即間質(zhì)上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)化因子，是一種原癌基因，位于7號染色體長臂［58］。c-MET 蛋白是肝細(xì)胞生長因子（hepatocyte growth factor，HGF）的酪氨酸激酶受體，c-MET受體與HGF結(jié)合后，在酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域的Y1234和Y1235酪氨酸殘基上磷酸化，繼而導(dǎo)致C末端Y1349和Y1356磷酸化。c-MET激活后可在C末端招募并磷酸化多種效應(yīng)蛋白，如磷脂酶Cγ（phospholipase Cγ，PLCγ）、SRC、生長因子受體結(jié)合蛋白2（growth factor receptorbound protein 2，Grb2）及其相關(guān)蛋白Grb1和轉(zhuǎn)錄激活因子STAT等底物蛋白和接頭蛋白。激活后的GAB1成為下游蛋白（SHP2、PI3K等）的結(jié)合位點(diǎn)，通過RAS-MAPK及PI3K-AKT信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路進(jìn)入細(xì)胞核影響基因表達(dá)和細(xì)胞周期，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長、侵襲、遷移和血管新生。MET通路異常激活主要包括MET基因14外顯子跳躍突變（METex14）、MET基因擴(kuò)增、MET蛋白過表達(dá)、MET融合基因和MET酪氨酸激酶域復(fù)制（METKDD）。

METex14是指MET基因轉(zhuǎn)錄過程中，14外顯子編碼的氨基酸序列被跳讀過去。當(dāng)MET基因14外顯子跳躍突變時，引起MET蛋白質(zhì)降解減少，使MET處于持續(xù)激活狀態(tài)。MET擴(kuò)增分為原發(fā)擴(kuò)增和繼發(fā)擴(kuò)增，MET原發(fā)擴(kuò)增在肺腺癌中發(fā)生率為1%～5%，MET繼發(fā)擴(kuò)增主要見于EGFR-TKI靶向治療后繼發(fā)耐藥出現(xiàn)的MET擴(kuò)增，發(fā)生率為15%～20%。MET蛋白高表達(dá)在肺腺癌中發(fā)生率約65%，可能是基因異常改變的二次結(jié)果。目前已知的作為NSCLC靶向治療的MET基因異常包括METex14及MET擴(kuò)增，已獲批的藥有克唑替尼和tepotinib和capmatinib，其他尚處于臨床研究階段。

2014年ASCO年會上報道的一項克唑替尼治療原發(fā)性MET擴(kuò)增NSCLC的臨床結(jié)果顯示，克唑替尼治療MET擴(kuò)增低（1.8～2.2）、中（2.2～5.0）、高（≥5.0）水平有效率分別為0%、17%和67%［59］。在Ⅰ期PROFILE1001試驗(yàn)中用克唑替尼治療METex14陽性NSCLC患者中，ORR為32%，中位PFS為7.3個月［60］。GEOMETRY mono-1是一項關(guān)于capmatinib治療MET基因異常NSCLC的多中心、多隊列Ⅱ期臨床研究。2019年ASCO年會報道了94例METex14的晚期NSCLC成人患者的結(jié)果，初治患者和經(jīng)治患者中，ORR分別為72.0%和39.1%［61］。2020年ASCO年會報道了capmatinib治療伴MET高倍擴(kuò)增（GCN≥10）NSCLC的結(jié)果，隊列1a納入69例經(jīng)治患者，ORR和DCR分別為29%和71%，中位緩解持續(xù)時間（duration of response，DoR）、中位PFS和中位OS分別為8.31、4.07和10.61個月。隊列5a納入15例初治患者，ORR和DCR分別為40%和66.7%，中位DoR、中位PFS和中位OS為7.54、4.17和9.56個月［62］，提示capmatinib對MET高倍擴(kuò)增患者的療效差于METex14者。2020年5月6日，美國FDA批準(zhǔn)capmatinib上市，用于治療攜帶METex14的晚期NSCLC患者。一項單臂、Ⅱ期的研究（VISION）納入了99例經(jīng)組織活檢或液體活檢確診的METex14的NSCLC患者，結(jié)果顯示，接受tepotinib治療的ORR達(dá)到42.4%，中位DoR為12.4個月［63］。基于該研究結(jié)果，2020年3月25日日本厚生勞動省批準(zhǔn)了tepotinib上市，用于治療METex14晚期或復(fù)發(fā)性NSCLC患者。2020年ASCO上，沃利替尼公布了治療METex14的肺肉瘤樣癌及其他類型非小細(xì)胞肺癌的Ⅱ期臨床研究結(jié)果，結(jié)果顯示，ORR為49.2%，DCR高達(dá)95%，中位PFS為9.7個月。

8 HER2基因

HER2是ERBB家族重要成員之一，其他還包括EGFR（HER1）、HER3和HER4。HER2受體通過與其他ERBB家族受體形成同源或異源二聚體而被激活，導(dǎo)致EGFR信號轉(zhuǎn)導(dǎo)增強(qiáng)，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞不斷分化、增殖和轉(zhuǎn)移。HER2的致癌性激活可由HER2蛋白過表達(dá)、基因擴(kuò)增或基因突變引起，能在多種惡性腫瘤中發(fā)生，包括乳腺癌、胃癌、肺癌等。目前，HER2突變在肺癌中的產(chǎn)生機(jī)制仍不明確，臨床用于治療HER2突變型NSCLC的藥物療效有限。HER2突變在NSCLC中以酪氨酸激酶域的18～21外顯子多見，發(fā)生率為2%～4%。

目前臨床報道治療HER2突變型NSCLC的有效藥物包括T-DM1、吡咯替尼、波奇替尼、曲妥珠單抗和阿法替尼等。阿法替尼、達(dá)可替尼、來那替尼三種泛HER抑制劑的有效率偏低，分別在14%、11%和21%左右。目前指南僅保留了T-DM1的推薦，基于一項Ⅱ期籃式試驗(yàn)的結(jié)果［64］，入組18例HER2突變NSCLC患者，ORR為44%，中位PFS為5個月。DS-8201是新型抗HER2的ADC（抗體偶聯(lián)藥物）型藥物，目前已經(jīng)獲得美國FDA批準(zhǔn)用于HER2陽性晚期乳腺癌的三線及以上治療。2020年ASCO大會公布了DESTINY-Lung01 Ⅱ期研究的隊列2數(shù)據(jù)，42例HER2突變晚期NSCLC患者中，ORR為61.9%，DCR為90.5%，中位PFS為14個月，中位OS未達(dá)到［65］。2020年8月發(fā)表的一項吡咯替尼治療HER2突變NSCLC的Ⅱ期臨床研究顯示，納入60例患者中，ORR、中位PFS和中位OS分別為25.0%（基線腦轉(zhuǎn)移）/31.3%（基線無腦轉(zhuǎn)移）、6.9和14.4個月［66］。

9 NRG1基因

神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白-1（neuregulin 1，NRG1）融合基因是一種新發(fā)現(xiàn)的具有成藥性的罕見驅(qū)動基因。NRG1是EGF配體家族的一員，可與HER/ErbB家族RTK結(jié)合。NRG1基因融合時，會作為配體與ERBB3結(jié)合，促使ERBB3的同源二聚化或與ERBB2形成異源二聚化，從而激活下游信號通路。NRG1融合在實(shí)體瘤中總體發(fā)生率為0.2%，其中NSCLC陽性率為0.3%左右。目前已知有20多種NRG1融合伴侶，以CD74-NRG1融合最為常見。個案報道顯示，泛HER抑制劑阿法替尼、HER3抗體lumretuzumab聯(lián)合厄洛替尼、HER3抗體GSK2849330可能對NRG1融合陽性NSCLC有效［67-69］。而針對ERBB3的其他抗體類新藥，如MM-111、MM-141、MEHD7945A、LJM716、RG7116、AMG 888等也在早期臨床研究中。

10 KRAS

KRAS基因是老牌驅(qū)動突變，但針對這一靶點(diǎn)始終缺乏相應(yīng)的靶向治療藥物。2019年ASCO年會上公布了一項多西他賽聯(lián)合MET抑制劑曲美替尼治療KRAS突變患者的療效及安全性。共納入54例（19例G12C，9例G12D，9例G12A）經(jīng)治患者，ORR、中位PFS及中位OS分別為33.0%、4.1及11.1個月。攜帶G12C突變的患者其ORR、PFS和OS分別為26%、3.3及8.8個月；攜帶非G12C突變的患者分別為37%、4.1及16.3個月［71］。但其中1例患者因治療相關(guān)的不良反應(yīng)導(dǎo)致死亡，因此這一治療策略未來前景尚不明朗。2019年WCLC報道了針對KRASG12C的新型靶向藥物的Ⅰ期臨床研究結(jié)果，研究入組34例KRASG12C的NSCLC，其中13例接受目標(biāo)劑量（960 mg，每天1次）治療的NSCLC患者的ORR為54%，DCR更是達(dá)到100%，安全性非常好（≥3級不良事件8.8%）［72］。由此打破了KRAS無藥可醫(yī)的局面，也掀起了攻克KRAS突變肺癌的浪潮，未來令人期待。

11 結(jié)語

肺癌的靶向治療是一個激蕩人心的領(lǐng)域，我們在超過一半的肺腺癌患者中取得了階段性勝利。展望未來，鞏固成果和開疆拓土依然是主旋律。今后的研究方向及新理念應(yīng)該包括：①更深入地探索靶向藥物的耐藥機(jī)制；②研發(fā)高效低毒的靶向藥物以克服耐藥問題；③精耕細(xì)作，針對不同患者特征和基因分型開展不同治療模式的臨床研究，在精準(zhǔn)治療基礎(chǔ)上探索出個體化全程管理方案；④不成藥基因突變類型的藥物研發(fā)?？傊磥硭幬锏牟粩噙M(jìn)步和治療模式的創(chuàng)新，有望使肺癌成為一種可治的慢性病。