復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院超聲診斷科，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系，上海200032

蒽環(huán)類藥物作為乳腺癌化療方案中最廣泛使用的廣譜抗腫瘤藥物，抗腫瘤作用強(qiáng)，但具有明顯的劑量累積性心肌毒性作用，可引起潛在的、不可逆的心肌毒性，限制了此類藥物的臨床應(yīng)用［1］，對(duì)心肌毒性的早期檢測(cè)為臨床關(guān)注熱點(diǎn)。二維超聲斑點(diǎn)追蹤成像（two-dimensional speckle tracking imaging，2D-STI）能敏感準(zhǔn)確地評(píng)價(jià)心肌組織局部及整體功能。在此基礎(chǔ)上衍生出來(lái)的無(wú)創(chuàng)性左心室壓力-應(yīng)變環(huán)（pressure-strain loop，PSL）及心肌做功（myocardial work）參數(shù)是一種評(píng)價(jià)心肌功能的新方法，被認(rèn)為比左心室整體應(yīng)變更加客觀有效［2］。本研究應(yīng)用2D-STI聯(lián)合心肌做功評(píng)價(jià)蒽環(huán)類化療藥物對(duì)乳腺癌患者左心室心肌功能的影響，探討二者聯(lián)合應(yīng)用在評(píng)估心肌毒性反應(yīng)中的價(jià)值。

1 資料和方法

1.1 研究對(duì)象

前瞻性選擇2019年9月—2020年3月來(lái)復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院診治的乳腺癌患者35例，均為女性患者，年齡35～60歲（46±9.2）歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：①初次接受治療的乳腺癌患者；②化療方案采用以表柔比星為主的化療方案。排除標(biāo)準(zhǔn)：冠心病、心臟瓣膜病、心肌炎、心肌病、先天性心臟病患者；伴有高血壓、糖尿病及心律失常的患者；既往有心力衰竭病史；化療同時(shí)接受輔助放療的患者；妊娠期及哺乳期婦女；無(wú)法獲得清晰心臟超聲圖像及無(wú)法配合檢查的患者。所有患者均采用表柔比星為主的化療方案（EPI或AC），表柔比星用量為80～90 mg/m2，21 d為1個(gè)周期，共4個(gè)周期。

1.2 儀器與方法

1.2.1 儀器

GE Vivid E9彩色多普勒超聲診斷儀，M5S探頭，頻率為1.5～4.5 Hz，幀頻55～90幀/s［平均（60.3±8.1）幀］，配備EchoPac圖像分析工作站。

1.2.2 圖像采集與參數(shù)測(cè)量

所有患者分別于化療前、化療2個(gè)周期后（表柔比星累積劑量160～180 mg/m2）、化療4個(gè)周期后（累積劑量320～360 mg/m2）進(jìn)行超聲心動(dòng)圖檢查及圖像采集。使用肱動(dòng)脈袖帶血壓計(jì)測(cè)量患者舒張壓及收縮壓，并將其輸入超聲心動(dòng)圖診斷儀患者基本信息欄；同時(shí)輸入患者身高及體質(zhì)量。囑受檢者左側(cè)臥位，暴露左前胸部，同步連接心電圖。使用M5S探頭，于患者平靜呼吸狀態(tài)下，進(jìn)行常規(guī)超聲心動(dòng)圖檢查。于胸骨旁左心室長(zhǎng)軸切面測(cè)量左房?jī)?nèi)徑（left atrial diameter，LAD）、左心室舒張末期內(nèi)徑（left ventricular end-diastolic depth，LVEDD）、左心室收縮末期內(nèi)徑（left ventricular end-systolic diameter，LVESD）、舒張末期室間隔厚度（diastolic interventricular septal depth，IVSD）；于心尖四腔心切面采用雙平面Simpson法測(cè)量及計(jì)算左心室舒張末期容積（left ventricular end-diastolic volume，LVEDV）、左心室收縮末期容積（left ventricular end-systolic volume，LVESV）、左心室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）；于心尖四腔心切面獲取二尖瓣口血流速度頻譜及二尖瓣環(huán)間隔處組織多普勒頻譜，分別測(cè)量二尖瓣前向舒張?jiān)缙诜逯盗魉伲╡arly diastolic tissue velocity，E）、舒張晚期峰值流速（late diastolic tissue velocity，A）及二者比值E/A、二尖瓣環(huán)間隔處舒張?jiān)缙诜逯邓俣龋╡arly diastolic tissue velocity，e’），并計(jì)算E/e’。顯示心尖四腔心、二腔心及三腔心切面，分別存儲(chǔ)其中質(zhì)量穩(wěn)定的3個(gè)連續(xù)心動(dòng)周期動(dòng)態(tài)圖像，導(dǎo)入EchoPac工作站中。進(jìn)入工作站二維斑點(diǎn)追蹤模式，自動(dòng)追蹤左心室壁心肌運(yùn)動(dòng)并生成感興趣區(qū)（region of interest，ROI），手動(dòng)調(diào)整ROI位置及寬度，使其與左心室心肌范圍相重合。運(yùn)行軟件計(jì)算功能，獲取左心室縱向整體應(yīng)變相關(guān)參數(shù)：左心室心肌整體、內(nèi)膜、中層及外膜的縱向應(yīng)變（GLS、GLSendo、GLSmid、GLSepi）。由左心室流出道血流速度頻譜確定二尖瓣及主動(dòng)脈瓣開(kāi)放及關(guān)閉時(shí)間，繼續(xù)點(diǎn)擊進(jìn)入心肌做功模式，根據(jù)超聲動(dòng)態(tài)圖像及心電圖確定二尖瓣及主動(dòng)脈瓣開(kāi)放和關(guān)閉時(shí)間點(diǎn)，獲取左心室整體心肌做功指數(shù)（global myocardial work index，GWI）、整體有用功（global constructive work，GCW）、整體無(wú)用功（global wasted work，GWW）、整體做功效率（global myocardial work efficiency，GWE）及PSL圖像。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。連續(xù)性計(jì)量資料經(jīng)正態(tài)性分布檢驗(yàn)后用表示，非正態(tài)分布用中位數(shù) （四分位數(shù)）表示。組間參數(shù)比較采用單因素方差分析，進(jìn)一步組間兩兩比較采用SNK檢驗(yàn)。隨機(jī)抽取病例20例，計(jì)算組內(nèi)及組間相關(guān)系數(shù)（ICC）進(jìn)行重復(fù)性檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般臨床資料及常規(guī)超聲心動(dòng)圖參數(shù)比較

隨訪期間有1例患者因化療4個(gè)周期后出現(xiàn)心律失常（頻發(fā)室性早搏）出組。化療前及不同化療階段乳腺癌患者的心率、血壓、身高及體質(zhì)量的比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），常規(guī)超聲心動(dòng)圖參數(shù)LVEDd、IVSd、LVEDV、LVEF、LAD、E、E/A差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。與化療前比較，化療4個(gè)周期后E/e’有所增加（P＜0.05，表1、2）。

2.2 二維應(yīng)變參數(shù)及心肌做功參數(shù)比較

與化療前比較，化療2 個(gè)周期乳腺癌患者GLSeondo、GLS 有所減低，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；GW W增加，GW E降低（P＜0.05）；化療4個(gè)周期后GLS、GLSendo、GWI、GCW、GWE均降低，GWW增加。與化療2個(gè)周期后比較，化療4個(gè)周期后乳腺癌患者GLS、GLSendo、GWI、GCW、GWE降低，GWW增加（P＜0.05）。與化療前比較，化療4個(gè)周期后乳腺癌患者E/e’升高（P＜0.05）。各周期結(jié)束后的其余各項(xiàng)超聲心動(dòng)圖參數(shù)與化療前比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，表3，圖1）。

表1 乳腺癌患者化療中與化療前臨床基本資料比較（）Tab.1 Comparison of basic clinical data of breast cancer patients during and before chemotherapy

表2 乳腺癌患者化療中與化療前常規(guī)超聲心動(dòng)圖參數(shù)比較（）Tab.2 Comparison of conventional echocardiographic parameters during and before chemotherapy in breast cancer patients

表2 乳腺癌患者化療中與化療前常規(guī)超聲心動(dòng)圖參數(shù)比較（）Tab.2 Comparison of conventional echocardiographic parameters during and before chemotherapy in breast cancer patients

*:P＜0.05,compared with before chemotherapy

表3 乳腺癌患者化療中與化療前應(yīng)變及心肌做功參數(shù)比較（）Tab.3 Comparison of strain and myocardial work parameters in breast cancer patients during and before chemotherapy

表3 乳腺癌患者化療中與化療前應(yīng)變及心肌做功參數(shù)比較（）Tab.3 Comparison of strain and myocardial work parameters in breast cancer patients during and before chemotherapy

+:P＜0.05,compared with after 2 cycles of chemotherapy; *:P＜0.05,compared with before chemotherapy

圖1 化療前（A）、化療2個(gè)周期后（B）左室PSL及MW各參數(shù)對(duì)比示意圖Fig.1 Comparison diagram of left ventricular PSL and MW parameters before chemotherapy (A) and after 2 cycles of chemotherapy (B)

2.3 重復(fù)性檢驗(yàn)

左心室GWI、GCW、GWW、GWE同一觀察者組內(nèi)ICC分別為0.778、0.794、0.882、0.895，不同觀察者組間ICC分別為0.912、0.903、0.754、0.763，提示重復(fù)性良好（表4）。

表4 心肌做功參數(shù)的重復(fù)性檢驗(yàn)Tab.4 Repeatability test of myocardial work parameters

3 討 論

蒽環(huán)類藥物在乳腺癌治療中應(yīng)用廣泛且療效顯著，覆蓋術(shù)后輔助化療、術(shù)前新輔助化療、復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移后及晚期乳腺癌治療等多個(gè)治療階段。隨著乳腺癌患者生存期明顯延長(zhǎng)，蒽環(huán)類藥物的心肌毒性已成為影響患者治療過(guò)程及生存質(zhì)量的重要因素，嚴(yán)重影響患者預(yù)后。2D-STI是一項(xiàng)發(fā)展迅速的超聲新技術(shù)，通過(guò)測(cè)量心肌組織的各種生物力學(xué)參數(shù)，可敏感準(zhǔn)確地評(píng)價(jià)心肌組織局部及整體功能，且不受聲束入射角度的影響［3］。蒽環(huán)類藥物對(duì)心肌產(chǎn)生的不良反應(yīng)的早期階段，患者可無(wú)左心室射血分?jǐn)?shù)等常規(guī)超聲心動(dòng)圖參數(shù)的改變，也無(wú)明顯臨床癥狀，而僅發(fā)生左心室局部心肌力學(xué)的細(xì)微改變；2D-STI可以評(píng)價(jià)心臟整體及節(jié)段心肌的運(yùn)動(dòng)情況，通過(guò)應(yīng)變等參數(shù)量化心肌力學(xué)運(yùn)動(dòng)，能夠在早期發(fā)現(xiàn)心臟的亞臨床損傷。

本研究中，與化療前比較，化療2個(gè)周期后、化療4個(gè)周期后左心室內(nèi)徑及射血分?jǐn)?shù)等常規(guī)超聲心動(dòng)圖參數(shù)均無(wú)明顯變化；GLS于化療2個(gè)周期后有所降低，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，于化療4個(gè)周期后顯著降低。本文結(jié)果與文獻(xiàn)報(bào)道［4］一致，提示左心室心肌縱向應(yīng)變的變化可反映低劑量蒽環(huán)類藥物引起的早期心肌功能損傷，而LVEF、LVEDD、E值等常規(guī)超聲心動(dòng)圖參數(shù)此時(shí)尚未發(fā)生改變。既往研究亦表明蒽環(huán)類化療藥物是心臟毒性的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，GLS下降10%～15%被認(rèn)為是預(yù)測(cè)心臟毒性有價(jià)值的指標(biāo)［5］；歐洲心臟病學(xué)會(huì)（European Society of Cardiology，ESC）指南亦強(qiáng)烈推薦在具有心肌毒性化療藥物的治療隨訪過(guò)程中檢測(cè)GLS［6］。本研究亦顯示，與化療前比較，GLSendo于化療2個(gè)周期后出現(xiàn)降低，化療4個(gè)周期后進(jìn)一步降低，提示在左心室縱向心肌應(yīng)變的參數(shù)中GLSendo較GLSmid、GLSepi敏感，說(shuō)明內(nèi)層心肌較中層及外層心肌更易受損，原因可能為內(nèi)層心肌特殊的血竇結(jié)構(gòu)使得藥物濃度更易在內(nèi)層心肌相對(duì)聚集增高并發(fā)揮作用，提示應(yīng)聯(lián)合GLSendo和GLS共同監(jiān)測(cè)蒽環(huán)類藥物的早期心肌毒性效應(yīng)。

盡管左心室縱向應(yīng)變已成為一種可靠且重復(fù)性好的指標(biāo)，可用于評(píng)估整體和節(jié)段性心室功能并檢測(cè)亞臨床心肌功能障礙，但縱向應(yīng)變僅評(píng)估左心室的形變，不能反映心肌做功和耗氧情況。左心室PSL面積反映局部心肌性能和代謝需求，但該指標(biāo)的臨床使用受到有創(chuàng)測(cè)量心室內(nèi)壓力的限制。Russell等［7］最近提出了一種通過(guò)PSL分析對(duì)局部和整體心肌做功進(jìn)行無(wú)創(chuàng)評(píng)估的方法，采取無(wú)創(chuàng)性肱動(dòng)脈袖帶血壓來(lái)替代有創(chuàng)測(cè)量左心室內(nèi)壓力值，利用二尖瓣及主動(dòng)脈瓣開(kāi)放及關(guān)閉的時(shí)間點(diǎn)確定左心室內(nèi)壓力變化的模擬動(dòng)態(tài)曲線，通過(guò)斑點(diǎn)追蹤技術(shù)的左心室應(yīng)變參數(shù)來(lái)反映左心室心肌的位移，將心肌做功估計(jì)為整個(gè)心動(dòng)周期的時(shí)間函數(shù)，從而獲得反映左心室心肌做功的新力學(xué)指標(biāo)。

左心室PSL作為2D-STI衍生的一種評(píng)估方法，可減少心臟后負(fù)荷對(duì)傳統(tǒng)心肌應(yīng)變測(cè)量結(jié)果的影響，并將不同的心肌做功成分區(qū)分為GCW、GWW。本研究結(jié)果顯示，與化療前比較，化療2個(gè)周期后GWW增加，GWE降低，而其他常規(guī)超聲心動(dòng)圖參數(shù)及GLS等應(yīng)變參數(shù)無(wú)顯著變化，反映出心肌做功能力受損，首先表現(xiàn)為無(wú)用功成分的增加。本研究化療4個(gè)周期后GWW進(jìn)一步增加，GCW、GWI及GWE均顯著降低，表明隨著蒽環(huán)類藥物劑量的累積，左心室心肌做功進(jìn)一步受損。本研究的不同化療周期后患者的血壓值無(wú)顯著變化，即左心室心肌的后負(fù)荷不變的情況下，心肌做功成分中GWW的變化要早于GLS的變化，說(shuō)明對(duì)心肌做功成分的分析可以更有效地提示心肌收縮功能的早期改變。

此外，本研究結(jié)果顯示，與化療前比較，化療第4個(gè)周期后E/e’增加（P＜0.05），提示蒽環(huán)類藥物對(duì)左心室舒張功能有一定損傷。但該指標(biāo)受左心室前負(fù)荷、心率等影響較大，重復(fù)性較差，臨床應(yīng)用受到一定限制。

綜上所述，PSL是由2D-STI衍生的無(wú)創(chuàng)定量評(píng)價(jià)心肌做功的新參數(shù)，其中GWW、GWE可以在早期評(píng)價(jià)蒽環(huán)類藥物對(duì)乳腺癌患者的心肌毒性作用，為臨床監(jiān)測(cè)心肌功能的受損情況提供重要依據(jù)。

本研究的局限性：①研究樣本量較小，可能會(huì)降低研究的效能，還需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量驗(yàn)證研究結(jié)果；②化療4個(gè)周期后未能進(jìn)行更長(zhǎng)期的隨訪；③利用肱動(dòng)脈袖帶血壓代替左心室腔內(nèi)壓力值，不適用于主動(dòng)脈瓣狹窄及肱動(dòng)脈疾病患者。