田彬 杜怡峰

皮質(zhì)下缺血性血管病 （subcortical ischemic vascular disease，SIVD）是血管性癡呆（vascular dementia，VaD）較常見的一種亞型，具有一定的可治性、可逆性，故早期診斷和干預(yù)在一定程度上可抑制或改善認知功能的損害[1]。血漿同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）是體內(nèi)蛋氨酸循環(huán)的中間代謝產(chǎn)物之一，具有血管毒性、神經(jīng)毒性等生物學效應(yīng)，高水平的Hcy可干擾神經(jīng)系統(tǒng)網(wǎng)絡(luò)機制導(dǎo)致大腦功能異常[2-3]。已有許多研究證明阿爾茨海默病和VaD患者的血漿Hcy水平較高。然而，SIVD患者的認知功能與Hcy水平的關(guān)系目前尚無定論。本文探討SIVD患者認知功能與血漿Hcy水平的相關(guān)性，為SIVD的防治及干預(yù)措施提供理論依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 研究對象選擇2016年5月至2017年5月在山東大學附屬省立醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科就診的SIVD患者130例作為研究對象。根據(jù)認知損傷的診斷標準分為輕度認知損害（subcortical vascular mild cognitive impairment，SVMCI）組（n=72）和癡呆（subcortical vascular dementia，SVaD）組（n=58）。收集同期在我院健康體檢，性別年齡相匹配，頭顱磁共振（magnetic resonance imaging，MRI）未見異常，且認知功能正常的60例老年人作為對照組。本研究通過山東大學附屬省立醫(yī)院倫理委員會的批準，且與所有受試者或其監(jiān)護人簽署了知情同意書。

SIVD納入標準：①經(jīng)頭顱磁共振（magnetic resonance image，MRI）檢查后符合ERKINJUNTTI等[4]提出的關(guān)于SIVD的影像學診斷標準；②年齡大于或者等于50歲；③至少一次急性缺血性腦血管發(fā)病3個月以上；SIVD排除標準：①患有帕金森病及帕金森綜合征、路易體癡呆、AD等其他認知障礙疾??；②有腦外傷、腦卒中、腦腫瘤等；③近2周有嚴重的感染性疾病或手術(shù)者；④并發(fā)老年抑郁，有較嚴重的自殺情緒或傾向；⑤過去半年內(nèi)認定有酒精或藥物依賴；⑥各種原因所致的肝功能損害、嚴重的心肝腎疾病、血液學系統(tǒng)疾病、代謝綜合征自身免疫性疾病、以及骨骼疾病病史者。

1.2 研究方法

1.2.1 采集病史 采集所有受試者的詳細病史資料，包括年齡、性別、教育年限，糖尿病、高血壓、吸煙史、飲酒史。

1.2.2 檢查指標和方法 入院次日清晨，各組患者抽取空腹外周靜脈血，并從中抽取2 mL血液，血漿分離后使用Hcy檢測試劑盒（由瑞士Modular DPP AYL-5-001型全自動分析儀提供），采用速率法測定血漿中Hcy濃度。抽取2 mL血液并分離血清，利用德國西門子公司生產(chǎn)的全自動化學發(fā)光免疫分析儀（ADVIA centaur CP）對葉酸和維生素B12進行檢測。

1.2.3 神經(jīng)心理學測試 采用簡易智能精神狀態(tài)檢查量表（mini-mental state examination，MMSE）、蒙特利爾認知評估量表（Montreal cognitive assessment.MoCA，MoCA）以及臨床癡呆評定量表（clinical dementia rating scales，CDR）對所有受試者進行綜合評估。

1.3 統(tǒng)計學方法所有數(shù)據(jù)采用SPSS 20.0軟件進行統(tǒng)計分析，計量資料以±s表示，采用單因素方差進行三組之間的比較分析后行LSD-T檢驗，計數(shù)資料的比較采用 檢驗；正態(tài)分布采用相關(guān)性Pearson分析，非正態(tài)分布采用Spearman方法分析。檢驗水準α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 組間病史資料的比較SVMCI組（n=72）男性41例，平均 年 齡 為（68.42±9.96）歲，教 育 年 限 為（11.73±3.55）年，26.39%患有糖尿病，56.9%患有高血壓，29.17%有吸煙史，19.44%有飲酒史；SVaD組（n=58）男性32例，平均年齡為（71.42±5.78）歲，教育年限為（11.67±3.63）年，60.3%患有糖尿病，77.59%患有高血壓，34.48%有吸煙史，25.86%有飲酒史；對照組（n=60）男性34例，平均年齡為68.95±8.05歲，教育年限為（11.90±3.10）年，10.00%患有糖尿病，35%患有高血壓，25%有吸煙史，25%有飲酒史；三組受試者在年齡、性別、吸煙、飲酒等基本臨床資料間之間，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；在糖尿病和高血壓病之間存在差異，且差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。

2.2 SIVD組患者的血漿Hcy、血清葉酸及維生素B12水平SIVD組患者的血漿Hcy濃度顯著高于正常對照組，血清葉酸和維生素B12的濃度顯著低于正常對照組，且差異均具有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。SVaD組患者的Hcy濃度顯著高于SVMCI組，血清葉酸及維生素B12的濃度顯著低于SVMCI組，且差異均具有統(tǒng)計學意義（P<0.05）（見表1）。

表1 各組患者血漿Hcy及血清葉酸、維生素B12水平比較

2.3 組間神經(jīng)心理學評分的比較對照組MMSE評分為28（28，29）分，SVMCI組 為25（25，26）分，SVaD組 為17（13，20）分；對照組MoCA評分為27（27，28）分，SVMCI組為23（23，24）分，SVaD組為14（12，19）分；對照組CDR評分為0.0（0.0，0.5）分，SVMCI組 為1.0（1.0，1.5）分，SVaD組為2.0（1.5，3.0）分。與正常對照組比較，SIVD組MMSE及MoCA評分顯著降低，CDR評分顯著增高，差異具有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。

2.4 SIVD組患者的癡呆程度與血漿Hcy水平的相關(guān)性依據(jù)MMSE評分將SIVD組患者劃分為輕度癡呆（MMSE>21分）、中度癡呆（10分≤MMSE≤21分）及重度癡呆（MMSE<10分）。3種不同癡呆程度的SIVD患者Hcy水平（F=5.327，P=0.007）與MMSE評分（F=4.684，P=0.012）差異均具有統(tǒng)計學意義（見表2）。SIVD組患者血漿Hcy水平與其自身的癡呆程度呈正相關(guān)（r=0.891，P=0.000），并與MMSE評分呈負相關(guān)（r=-0.652，P=0.008）。

表2 SIVD組患者癡呆程度與血漿Hcy水平的比較

3 討論

血漿Hcy是一種含硫4碳α-氨基酸，是體內(nèi)蛋氨酸循環(huán)的中間代謝產(chǎn)物之一[5]。通過參與機體蛋白質(zhì)、脂肪、DNA代謝及胺類神經(jīng)遞質(zhì)合成等重要物質(zhì)甲基化反應(yīng)，Hcy會引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)遞質(zhì)平衡的紊亂，高水平的Hcy所介導(dǎo)的神經(jīng)毒性作用通過干擾神經(jīng)系統(tǒng)網(wǎng)絡(luò)的調(diào)控，可導(dǎo)致大腦功能的異常[6-8]。

過去，大多數(shù)關(guān)于Hcy的研究都把重點放在大血管疾病上，現(xiàn)在越來越多的臨床研究開始關(guān)注Hcy與認知功能損害疾病之間的關(guān)系，Hcy與SIVD的關(guān)系逐漸成為關(guān)注的焦點。

本研究發(fā)現(xiàn)，與正常對照組相比，SIVD患者血漿中的Hcy水平、CDR評分顯著較高，而血清葉酸、維生素B12水平、MMSE評分、MoCA評分顯著較低。通過分析，發(fā)現(xiàn)患者血漿Hcy水平與其自身的癡呆程度呈正相關(guān)，并MMSE評分呈負相關(guān)。這與王曉楠等[9]通過對老年高同型半胱氨酸血癥患者進行血漿Hcy檢測和認知功能評分后所得的結(jié)果一致，即患者Hcy水平越高，認知功能評分越差。MILLER等[10]通過對拉丁美洲老年人研究，證明Hcy水平與認知功能有中等程度的負相關(guān)。然而，Hcy水平升高損壞認知功能的具體機制尚不清楚，目前認為，其作用機制可能如下：Hcy水平升高可直接或間接損害血管內(nèi)皮細胞及凝血系統(tǒng)，引發(fā)缺血性腦血管病，進而導(dǎo)致血管性認知功能障礙[11]；Hcy可直接損傷與認知功能相關(guān)的神經(jīng)細胞[12]；Hcy水平升高可產(chǎn)生引起機體過氧化損傷的自由基，從而對血管內(nèi)皮細胞造成損傷[13]。

本研究發(fā)現(xiàn)各組受試者在高血壓和糖尿病之間存在著顯著的差異。莫新玲等[14]通過實驗發(fā)現(xiàn)血壓越高的患者，其血漿Hcy的水平也越高。牟忠卿等[15]發(fā)現(xiàn)糖尿病代謝紊亂可能會提高糖尿病患者的血漿Hcy水平。同時，通過分析，我們發(fā)現(xiàn)血漿Hcy水平與患者自身的癡呆程度呈正相關(guān)關(guān)系，與MMSE評分呈負相關(guān)關(guān)系。這些都提示Hcy水平升高，可能是SIVD患者認知功能障礙的一個相對獨立的危險因素。

綜上所述，Hcy水平和SIVD患者癡呆的發(fā)生及發(fā)展密切相關(guān)，是SIVD患者認知障礙發(fā)病機制中的一個重要因素。血漿Hcy水平與SIVD認知功能損害呈顯著正相關(guān)關(guān)系。未來或許可通過相關(guān)研究進一步確定Hcy參與SIVD認知功能障礙的具體信號通道，為臨床上該病的早期干預(yù)提供依據(jù)。