崔國寧，劉喜平，董俊剛，李沛清

(甘肅中醫(yī)藥大學(xué),蘭州 730000)

胃癌是消化系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤之一[1]，主要與感染、飲食、環(huán)境及遺傳等因素相關(guān)[2]。西醫(yī)主要的治療方式為手術(shù)、放化療、新輔助治療及對(duì)癥治療等。早期胃癌5年生存率可達(dá)95%以上[3]。然而，早期診斷率低意味著大多數(shù)患者在診斷時(shí)都是晚期，錯(cuò)過最好的手術(shù)窗口，晚期胃癌的主要治療方法是新輔助化療、分子靶向治療和免疫治療相結(jié)合，但療效差、副作用大，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量[4]。中醫(yī)藥作為胃癌防治的一種行之有效的治療手段，可有效減輕患者的臨床癥狀，改善生活質(zhì)量，延緩生存周期。半夏瀉心湯出自張仲景《傷寒論》，具有平調(diào)寒熱、散結(jié)除痞之功，集中體現(xiàn)了中醫(yī)寒熱并用、消補(bǔ)兼施、升降相因的調(diào)和思想。本方對(duì)脾胃失運(yùn)、氣機(jī)升降失常、寒熱錯(cuò)雜等證具有很好療效[5]。故從半夏瀉心湯治療胃癌的中醫(yī)機(jī)理、臨床應(yīng)用、抗癌機(jī)制研究及防治策略等方面進(jìn)行綜述，以期歸納半夏瀉心湯防治胃癌的研究概況并分析其防治策略。

1 半夏瀉心湯治療胃癌機(jī)理探討

1.1 本虛(脾胃)標(biāo)實(shí)(痰濁郁阻)

胃癌屬于中醫(yī)學(xué)“噎膈”“反胃”“伏梁”“癥積”“食痹”等范疇[6]，基本病機(jī)主要責(zé)之于“虛”，“虛”主要表現(xiàn)形式為正氣不足，而脾胃虛弱是導(dǎo)致正氣不足的根本因素，臨床基于“脾主運(yùn)化”理論論治胃癌已經(jīng)成為胃癌防治的重要方略[7]。此外，“痰濁郁阻”是影響胃癌發(fā)生發(fā)展的重要證候因素，為貫穿胃癌全過程的核心病機(jī)[8]，所以健脾補(bǔ)虛、化痰散結(jié)是中醫(yī)藥防治胃癌的基本治法。半夏瀉心湯原方由半夏、干姜、黃芩、黃連、人參、甘草、大棗等7味藥物組成，方中半夏、干姜辛開化痰散結(jié)，黃芩、黃連苦寒降癌毒，人參、大棗、甘草等益氣補(bǔ)虛，全方辛開苦降，共奏化痰散結(jié)、健脾補(bǔ)虛、清解癌毒之功，是針對(duì)胃癌發(fā)生發(fā)展病機(jī)的一張經(jīng)方。

1.2 寒熱錯(cuò)雜

胃癌的基本病理過程為脾陽不振導(dǎo)致寒凝胃脈，進(jìn)而出現(xiàn)氣機(jī)阻滯、痰濕凝聚、氣滯血瘀久則成瘤，基本證型多屬寒熱錯(cuò)雜證，單純?nèi)バ俺裏峄驕乩锷⒑荒茚槍?duì)病機(jī)，而患者日久脾胃損傷、虛不受補(bǔ)，也不適宜大劑量的溫補(bǔ)，所以根據(jù)患者的主訴以寒溫并用之藥方可獲效[9]。半夏瀉心湯為寒溫并用的代表方劑，《傷寒論》云：“傷寒五六日，嘔而發(fā)熱者，柴胡湯證具，而以他藥下之，柴胡證仍在者，復(fù)與柴胡湯。此雖已下之，不為逆，必蒸蒸而振，卻發(fā)熱汗出而解，若心下滿而硬痛者，此為結(jié)胸也，大陷胸湯主之。但滿而不痛者，此為痞，柴胡不中與之，宜半夏瀉心湯?！薄督饏T要略·嘔吐噦下利病脈證治》也說：“嘔而腸鳴，心下痞者，半夏瀉心湯主之?！笨梢钥闯龃朔綖閭`下后治療心下痞(胃脘滿悶，按之柔軟而不痛)證之方，病機(jī)為寒熱錯(cuò)雜，氣機(jī)痞塞。以寒溫并用之法調(diào)和陰陽，辛開苦降之法斡旋中焦氣機(jī)升降，從而使得痞消滿除。惡性胃癌患者多為本虛標(biāo)實(shí)，其癥狀的發(fā)生均存在寒熱錯(cuò)雜之現(xiàn)象，方中半夏、干姜、黃芩、黃連4味藥配伍可辛開苦降、平調(diào)寒熱、調(diào)暢氣機(jī)，佐人參、大棗補(bǔ)脾益氣，甘草為使藥調(diào)和諸藥，全方配伍寒熱互用以和陰陽，辛苦并進(jìn)以調(diào)升降，補(bǔ)瀉兼施以顧虛實(shí)，依據(jù)“有是證用是方”的原則，運(yùn)用本方治療惡性腫瘤，均可獲得療效[10]。

1.3 氣機(jī)失調(diào)

有學(xué)者認(rèn)為，腫瘤是一種機(jī)體整體失衡性疾病，其發(fā)生發(fā)展的基本病機(jī)可能是“氣機(jī)升降失衡”所致，臨床上以此理論治療腫瘤可收到較好療效[11]。分析其原因，其發(fā)生主要在于飲食不節(jié)、恣食生冷、寒溫不適、飽饑不均等引起脾胃功能的失調(diào)，脾虛胃弱，運(yùn)化失職，中焦斡旋失司，導(dǎo)致寒濕阻滯中焦，郁久不去，化生癌毒，進(jìn)而出現(xiàn)寒熱錯(cuò)雜、阻結(jié)中焦，又加重了中焦升降功能的失調(diào)，逐漸形成癥瘕積聚。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為脾胃為氣機(jī)升降之樞紐，正常情況下，脾胃氣機(jī)升降相因，納運(yùn)結(jié)合進(jìn)而完成飲食水谷轉(zhuǎn)化為氣血精微物質(zhì)，機(jī)體得以充養(yǎng)。脾胃為氣血生化之源，若中焦氣機(jī)阻滯，脾氣不能散精，將水谷精微物質(zhì)上輸心肺，也不能化生氣血，致使氣血乏源及氣血不能散布全身以充養(yǎng)機(jī)體，反而化生痰濁、水飲、血瘀，諸邪蘊(yùn)結(jié)產(chǎn)生癌毒。半夏瀉心湯中半夏、干姜辛開化痰散結(jié)除痞，黃芩、黃連苦寒，泄熱開痞，然寒熱互結(jié)又緣于中焦的失運(yùn)，故加人參、甘草、大棗以補(bǔ)脾健脾，諸藥配伍可調(diào)暢中焦失調(diào)之氣機(jī)，切合“氣機(jī)升降失衡”之病機(jī)，使寒去、熱清、痰消、脾補(bǔ)，則氣機(jī)復(fù)常病去矣。綜上，半夏瀉心湯攻補(bǔ)兼施以調(diào)脾胃之虛實(shí)，辛開苦降以復(fù)氣機(jī)之升降，寒熱并用以和中焦之陰陽，其組方配伍嚴(yán)謹(jǐn)，與胃癌的發(fā)生發(fā)展病機(jī)相吻合。

2 半夏瀉心湯改善胃癌術(shù)后不良反應(yīng)

胃癌由于病理機(jī)制的復(fù)雜性與臨床治療手段的多樣性，臨床術(shù)后多見于“寒熱錯(cuò)雜”證[12]，單純的西醫(yī)治療不能很好地解決手術(shù)后并發(fā)癥，放化療帶來的副作用，胃癌復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移及機(jī)體免疫力的恢復(fù)等。半夏瀉心湯在緩解胃癌術(shù)后化療所致的副作用方面，臨床報(bào)道療效顯著。如龔儀棠等通過觀察在應(yīng)用半夏瀉心湯輔助治療120例胃癌患者化療后藥物所致胃腸道反應(yīng)的臨床療效，發(fā)現(xiàn)治療組總有效率為96.67%，可顯著改善胃腸道反應(yīng)[13]。陳敏等研究表明，半夏瀉心湯加減可顯著改善腫瘤化療所致的惡心嘔吐等不良反應(yīng)，穩(wěn)定KPS評(píng)分，從而提高患者的生活質(zhì)量，療效優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)[14]。這與顧文靜[15]、陶飛寶[16]、王慶全[17]等研究基本一致。此外，還有學(xué)者研究半夏瀉心湯聯(lián)合針刺足三里穴治療胃癌術(shù)后胃癱綜合征患者64例，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療可顯著改善臨床指標(biāo)，縮短治療時(shí)間，加快患者腸胃功能恢復(fù)[18]。綜上，半夏瀉心湯可有效改善放化療及胃癌手術(shù)所致的胃腸道不良反應(yīng)，值得臨床推廣應(yīng)用。

3 半夏瀉心湯治療胃癌機(jī)制研究

3.1 治療胃癌前病變機(jī)制研究

葉浩等研究表明，半夏瀉心湯治療慢性萎縮性胃炎癌前病變96例總有效率78%，可降低致癌基因Cyclin D1，升高抑癌基因PTEN的表達(dá)，優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)[19]。也有學(xué)者通過研究半夏瀉心湯干預(yù)胃癌前病變大鼠胃黏膜組織NF-KB/STAT3信號(hào)通路，發(fā)現(xiàn)本方可降低NF-κB、STAT3、IL-1β、TNF-α、Bcl-2、C-myc的表達(dá)，升高P21的表達(dá)，從而阻斷胃癌前病變的發(fā)生發(fā)展[20]。此外，半夏瀉心湯還可通過調(diào)整表皮生長因子受體(epithelial growth factor receptor，EGFR)、Bcl-2蛋白的表達(dá)，誘使“病態(tài)”細(xì)胞凋亡，使細(xì)胞增殖和凋亡平衡恢復(fù)，從而起到逆轉(zhuǎn)胃癌前病變的作用[21]。

3.2 治療胃癌機(jī)制研究

對(duì)半夏瀉心湯治療胃癌的機(jī)制研究，半夏瀉心湯誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡可能是其抗癌的關(guān)鍵機(jī)制[22]。有通過研究半夏瀉心湯對(duì)胃癌SCC-7901細(xì)胞株細(xì)胞凋亡及細(xì)胞周期的影響，發(fā)現(xiàn)中高濃度的半夏瀉心湯可抑制胃癌SGC-7901細(xì)胞的增殖，可能與阻滯細(xì)胞至G1期和誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡相關(guān)[23]。半夏瀉心湯含藥血清對(duì)體外人胃癌腹膜高轉(zhuǎn)移潛能細(xì)胞株GC9811-P的增殖、侵襲及轉(zhuǎn)移具有一定的抑制作用[24-25]。半夏瀉心湯含藥血清還可抑制胃癌微環(huán)境誘導(dǎo)腹膜間皮細(xì)胞的凋亡，治療機(jī)制可能是通過上調(diào)Bax、下調(diào)Bcl-2蛋白的表達(dá)來實(shí)現(xiàn)的[26]。經(jīng)不同濃度的半夏瀉心湯含藥血清干預(yù)后，腹膜間皮HMrSV5細(xì)胞形態(tài)排列緊密，裸區(qū)逐漸消失，細(xì)胞G0/G1、G2/M比例下降，S期比例及細(xì)胞存活率增加(P<0.05)，提示半夏瀉心湯含藥血清可以保護(hù)胃癌微環(huán)境誘導(dǎo)的腹膜間皮細(xì)胞損傷[27]。在胃癌微環(huán)境中，人腹膜間皮HMrSV5細(xì)胞存在氧化應(yīng)激反應(yīng)，半夏瀉心湯含藥血清可抑制胃癌微環(huán)境誘導(dǎo)的腹膜間皮細(xì)氧化應(yīng)激反應(yīng)[28]?？梢姡赴┪h(huán)境是影響胃癌腹膜間皮細(xì)胞生物學(xué)特性的重要因素之一，在基因蛋白水平角度，半夏瀉心湯治療胃癌的機(jī)制與改變相關(guān)癌基因的表達(dá)具有一致性，而半夏瀉心湯對(duì)胃癌微環(huán)境的改變與其發(fā)揮多靶點(diǎn)調(diào)控癌基因與蛋白的表達(dá)是否具有內(nèi)在的聯(lián)系，值得進(jìn)一步研究。

4 半夏瀉心湯干預(yù)轉(zhuǎn)染癌基因的BMSCs治療胃癌策略分析

促癌基因的激活和抑癌基因的失活是導(dǎo)致正常體細(xì)胞向惡性腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)化的主要原因。癌細(xì)胞是腫瘤發(fā)生發(fā)展的原動(dòng)力[29]，目前研究發(fā)現(xiàn)與胃癌相關(guān)的癌基因有Cyclin D1、Bcl-2、TERT、C-myc、PTEN、Bax，半夏瀉心湯治療胃癌與其能夠抑制Cyclin D1、Bcl-2、TERT和C-myc，促進(jìn)PTEN和Bax的表達(dá)密切相關(guān)[30-33]。

BMSCs具有良好的遷移性、腫瘤趨向性及易于分離擴(kuò)增和易于導(dǎo)入外源基因的特點(diǎn)，既可直接作用于腫瘤細(xì)胞，發(fā)揮抗腫瘤作用[34]，又可作為細(xì)胞載體傳遞和表達(dá)多種抗腫瘤因子發(fā)揮抗腫瘤作用。BMSCs對(duì)腫瘤細(xì)胞具有明顯的歸巢特性[35]，已有研究經(jīng)證實(shí)BMSCs移植具有靶向遷移到胃癌組織中的作用[36]，有望成為新的抗腫瘤治療策略[37]。我們可以利用轉(zhuǎn)染技術(shù)將抑癌基因片段或沉默的促癌基因片段導(dǎo)入BMSCs，使其作為細(xì)胞載體靶向定位至癌細(xì)胞，從而表達(dá)多種抗腫瘤因子發(fā)揮抗腫瘤作用。已有研究表明，通過基因修飾后的BMSCs對(duì)腫瘤具有靶向治療作用，如攜帶解聚素-金屬蛋白酶17(ADAM17)RNA的重組慢病毒載體轉(zhuǎn)染BMSCs后，具有靶向歸巢至裸鼠乳腺癌移植瘤并發(fā)揮抑瘤作用[38]。據(jù)此推測(cè)，將上述與胃癌發(fā)生相關(guān)的抑癌基因片段導(dǎo)入BMSCs，可能具有抑制胃癌細(xì)胞的增殖并誘導(dǎo)其凋亡的作用，而半夏瀉心湯對(duì)導(dǎo)入抑癌基因片段或沉默的促癌基因片段的BMSCs是否具有促進(jìn)歸巢的作用，及對(duì)導(dǎo)入抑癌基因片段或沉默的促癌基因片段的BMSCs治療胃癌是否具有協(xié)同作用，值得進(jìn)一步深入探討。

因此，將與胃癌相關(guān)的外源癌基因?qū)隑MSCs(促癌基因沉默、抑癌基因過表達(dá))，然后用導(dǎo)入外源基因的BMSCs與胃癌細(xì)胞進(jìn)行非接觸共培養(yǎng)并用半夏瀉心湯進(jìn)行干預(yù)，然后觀察胃癌細(xì)胞的生物學(xué)特性變化，是中西醫(yī)結(jié)合靶向治療胃癌研究的重要策略。此策略的完成將闡明轉(zhuǎn)染抑癌基因或沉默促癌基因后的BMSCs對(duì)胃癌細(xì)胞的生長、增殖、遷移、黏附及轉(zhuǎn)移特性的影響及半夏瀉心湯治療胃癌的潛在機(jī)制，此策略是以胃癌相關(guān)的癌基因作為藥物干預(yù)的靶標(biāo)，以BMSCs作為載體，用中醫(yī)藥干預(yù)胃癌基因靶向治療胃癌的進(jìn)一步探索，為半夏瀉心湯干預(yù)胃癌基因提供新方法、新途徑、新思路，具有重要的理論價(jià)值和應(yīng)用價(jià)值。