袁小明，江德福劉偉鋒黃星星歐陽(yáng)婷，付 敏

（1.江西青峰藥業(yè)有限公司，江西 贛州 341000；2.江西科維協(xié)同創(chuàng)新藥物有限公司，江西 贛州 341000）

醋酸阿比特龍是世界著名癌癥研究治療中心英國(guó)皇家馬斯登醫(yī)院發(fā)明的一種前列腺癌治療藥物，屬于國(guó)家重點(diǎn)支持的高新技術(shù)領(lǐng)域中的新型抗腫瘤藥物。醋酸阿比特龍是一種口服藥物，通過(guò)抑制睪酮合成中關(guān)鍵酶甾（類）17α-羥化酶/C17-20 裂解酶（P450c17）來(lái)阻止睪酮生成。醋酸阿比特龍可抑制體內(nèi)任何部位雄激素的產(chǎn)生，不僅可以降低腫瘤標(biāo)志物前列腺特異性抗原（PSA）水平，而且有助于縮小腫瘤，對(duì)于已采用藥物治療或經(jīng)手術(shù)切除而腫瘤繼續(xù)增長(zhǎng)的前列腺癌患者同樣適用，給腫瘤患者帶來(lái)希望[1-5]。2011年4 月28 日經(jīng)美國(guó)FDA 批準(zhǔn)上市，是繼卡巴他賽后去勢(shì)抵抗性前列腺癌治療的又一突破，上市不久，便憑借良好的藥效和安全性，得到廣泛的認(rèn)可，同年7 月，在歐盟上市，2015 年5 月進(jìn)入中國(guó)市場(chǎng)。

在阿比特龍合成步驟Suzuki 偶聯(lián)反應(yīng)條件下，產(chǎn)生少量二聚體雜質(zhì)1；由于二聚體雜質(zhì)溶解性較差，易殘留至下一步進(jìn)而生成二聚體雜質(zhì)2（圖1）；產(chǎn)生的雜質(zhì)現(xiàn)行藥典中尚未收錄。

圖1 雜質(zhì)1 及雜質(zhì)2 結(jié)構(gòu)式Figure 1 The Structure of impurity1 and impurity 2

本文主要介紹二聚體雜質(zhì)的合成方法，以17-碘-雄甾-5，16-二烯-3-β-醇及二乙基-3-（吡啶基）硼烷為起始原料，經(jīng)Suzuki 偶聯(lián)、Heck 偶聯(lián)及乙?；磻?yīng)定向合成了二聚體雜質(zhì)，分別為3β-16-（3β-醇-雄甾-5，16-二烯-17-基）-17-（3-吡啶基）雄甾-5，16-二烯-醇（雜質(zhì)1）和3β-16-（3β-乙酸酯-雄甾-5，16-二烯-17-基）-17-（3-吡啶基）雄甾-5，16-二烯-乙酸酯（雜質(zhì)2），產(chǎn)物經(jīng)1H NMR、13C NMR、MS 進(jìn)行結(jié)構(gòu)確證。按照雜質(zhì)對(duì)照品的要求制備，分離得到二聚體雜質(zhì)樣品，用于醋酸阿比特龍產(chǎn)品的質(zhì)量研究；具體合成路線見(jiàn)圖2。

圖2 醋酸阿比特龍二聚體雜質(zhì)的合成路線Figure 2 Synthetic route of dimer impurities of Abiraterone acetate

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 主要儀器與試劑

AV400 MHz 核磁共振儀（DMSO 為溶劑，TMS 為內(nèi)標(biāo)，瑞士Bruker 公司）；Surveyor MSQ 型高效液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用儀（賽默飛世爾科技公司）；ZF-113 型三用紫外分析儀（上海和勤分析儀器有限公司）；LC-20AT 高效液相色譜儀（島津科技有限公司）。

17-碘-雄甾-5，16-二烯-3-β-醇（成都伊諾達(dá)博醫(yī)藥科技有限公司），二乙基-3-（吡啶基）硼烷（山東威智醫(yī)藥工業(yè)有限公司）；其他試劑均為市售分析純或化學(xué)純。

1.2 合成方法

1.2.1 （3β）-17-（3-吡啶基）-雄甾-5，16-二烯-醇（阿比特龍）的合成

向500 mL 三口瓶中依次加入200 mL N-甲基吡咯烷酮、6 mL 飲用水、70 g 17-碘-雄甾-5，16-二烯-3-β-醇和260 g 二乙基-3-（吡啶基）硼烷，攪拌均勻，在攪拌下加入178 g 碳酸鉀。然后在氮?dú)獗Ｗo(hù)條件下，加入8 g 雙三苯基膦二氯化鈀；升溫至95 ℃～110 ℃，保溫反應(yīng)5 h，反應(yīng)結(jié)束。向反應(yīng)液中加入165 mL 水，攪拌60 min，過(guò)濾。濾餅用700 mL 乙醇重結(jié)晶，干燥得到45 g 類白色固體阿比特龍；收率為72.85%；HPLC 純度為99.37%；1H NMR（DMSO，400 MHz），δ 8.52～8.45（m，1H），8.43～8.35（m，1H），7.61（dt，J=15.0，2.9 Hz，1H），7.19（t，J=15.0 Hz，1H），6.45（t，J=12.2 Hz，1H），5.27（tt，J=12.3，2.0 Hz，1H），3.45（p，J=14.7 Hz，1H），2.19（s，1H），2.19（s，1H），2.02（s，1H），2.01～1.92（m，3H），1.89（s，1H），1.85（s，1H），1.83（s，1H），1.81～1.78（m，1H），1.77（s，1H），1.73（s，1H），1.67～1.55（m，3H），1.54（s，1H），1.41（s，1H），1.33（s，1H），1.29（s，1H），0.94（s，6H）。

13C NMR（DMSO，400 MHz）δ 149.51，146.13，140.33，139.08，136.63，135.91，130.87，123.40，121.38，71.26，52.90，50.62，46.46，43.25，37.38，37.01，36.39，35.37，33.69，31.76（d，J=2.8 Hz），21.99，20.12，16.78.MS（m/z）：[M+H]+350.4。

1.2.2 3β-16-（3β-醇-雄甾-5，16-二烯-17-基）-17-（3-吡啶基）雄甾-5，16-二烯-醇（雜質(zhì)1）的合成

在氬氣保護(hù)下，向500 mL 四口瓶中加入40 g 阿比特龍、46 g 17-碘-雄甾-5，16-二烯-3-β-醇及27 g 碳酸鉀，加入300 mL DMF 溶解，氬氣保護(hù)，加入200 mg 醋酸鈀，快速升溫至130 ℃～140℃，保溫反應(yīng)4 h，TLC 監(jiān)控，反應(yīng)完全后，將反應(yīng)液加入至500 mL 水中，析出大量類白色固體物質(zhì)，過(guò)濾，濾餅用二氯甲烷甲醇混合液溶解后拌硅膠，用柱層析純化[硅膠（100～200 目），洗脫劑：V（甲醇）：V（二氯甲烷）=1 ∶20]，得到白色固體20 g，即二聚體雜質(zhì)1；收率為28.19%；HPLC 純度為95.46%；1H NMR（CDCl3，400 MHz ）δ 8.48（d，J=1.4 Hz，1H），8.39（dd，J=7.5，1.3 Hz，1H），7.61（dt，J=7.5，1.5 Hz，1H），7.19（t，J=7.5 Hz，1H），5.29（dt，J=15.0，6.2 Hz，3H），3.45（t，J=7.3 Hz，2H），2.74（dd，J=12.4，5.2 Hz，1H），2.63（dd，J=12.4，5.2 Hz，1H），2.30～2.10（m，5H），2.07～1.89（m，6H），1.90～1.72（m，6H），1.68～1.50（m，7H），1.45～1.34（m，4H），1.34～1.24（m，6H），0.94（s，12H）。

13C NMR（CDCl3，400 MHz）δ 151.84，146.86，146.46，146.02，142.73，140.33，136.36，134.62，128.80，122.98，121.38，71.26，53.53，50.62，48.08，47.40，45.50，43.25，37.38，36.99（d，J=5.3 Hz），36.37，35.37，34.88，33.71，33.16，31.76（d，J=2.8 Hz），21.99，20.12，19.48，17.28.MS（m/z）：[M+H]+620.5。

1.2.3 3β-16-（3β-乙酸酯-雄甾-5，16-二烯-17-基）-17-（3-吡啶基）雄甾-5，16-二烯-乙酸酯（雜質(zhì)2）的合成

向100 mL 三口瓶中加入12.0 g 二聚體雜質(zhì)1、30 mL 吡啶和20 mL 乙酸酐，在攪拌下升溫至60℃～70 ℃反應(yīng)12 h，TLC 監(jiān)控至原料消耗完全，反應(yīng)結(jié)束后將反應(yīng)液滴加到200 mL 水中，降溫至5 ℃攪拌2 h，過(guò)濾，濾餅用600 mL 水洗滌3次，抽濾，濾餅加入120 mL 的無(wú)水乙醇重結(jié)晶，過(guò)濾，干燥得到白色固體物質(zhì)10.5 g，收率為77.04%，HPLC 純 度 為97.45%。1H NMR（400 MHz，CDCl3）δ 8.48（d，J=1.4 Hz，1H），8.39（dd，J=7.5，1.3 Hz，1H），7.64～7.57（m，1H），7.19（t，J=7.5 Hz，1H），5.28（dt，J=14.0，6.2 Hz，3H），4.71（t，J=7.4 Hz，2H），2.75（dd，J=12.5，4.9 Hz，1H），2.63（dd，J=12.3，5.0 Hz，1H），2.33～2.24（m，2H），2.23～2.10（m，3H），2.04（d，J=5.2 Hz，1H），2.02（s，6H），2.01～1.97（m，1H），1.97～1.85（m，9H），1.77（s，1H），1.66（d，J=21.4 Hz，2H），1.56（dd，J=12.3，5.1 Hz，5H），1.39（dd，J=6.3，1.2 Hz，4H），1.29（t，J=7.0 Hz，4H），0.94（s，12H）。

13C NMR（400 MHz，CDCl3）δ 170.55，151.84，146.86，146.46，146.02，142.73，139.72，136.36，134.62，128.80，122.98，122.02，74.08，53.53，50.62，48.08，47.40，45.50，39.44，37.38，36.97（d，J=1.6 Hz），36.37，35.37，34.88，33.71，33.16，31.74，28.35，21.99，21.26，20.12，19.48，17.28.MS（m/z）：[M+H]+704.5。

2 結(jié)果與討論

本文主要研究醋酸阿比特龍二聚體雜質(zhì)合成工藝，以17-碘-雄甾-5，16-二烯-3-β-醇及二乙基-3-（吡啶基）硼烷為起始原料，經(jīng)Suzuki 偶聯(lián)、Heck 偶聯(lián)及乙?；磻?yīng)得到醋酸阿比特龍兩個(gè)二聚體雜質(zhì)：3β-16-（3β-醇-雄甾-5，16-二烯-17-基）-17-（3-吡啶基）雄甾-5，16-二烯-醇（雜質(zhì)1）和3β-16-（3β-乙酸酯-雄甾-5，16-二烯-17-基）-17-（3-吡啶基）雄甾-5，16-二烯-乙酸酯（雜質(zhì)2）；純化后樣品純度均大于95%，可直接用于雜質(zhì)對(duì)照品，用于醋酸阿比特龍產(chǎn)品的雜質(zhì)控制。