張赫男 周 昱

(佳木斯大學附屬第一醫(yī)院，黑龍江 佳木斯 154007)

SASH1基因是編碼支架蛋白的SLY家族成員。人們在乳腺癌的基因研究中，在染色體6q 24.3位點發(fā)現(xiàn)了SASH1基因。目前對SASH1的研究集中在癌癥中。研究發(fā)現(xiàn)SASH1基因是一個抑癌基因，在甲狀腺癌、乳腺癌、肝癌等多種惡性腫瘤中表達顯著降低或缺失。當前實驗結(jié)果顯示SASH1對于乳腺癌的出現(xiàn)與發(fā)展扮演著關(guān)鍵的角色，然而現(xiàn)階段對SASH1在基因?qū)用娴奶骄窟€不夠深入，尚未明確其在乳腺癌中的致病機理。研究結(jié)果顯示SASH1基因或許能夠控制腫瘤性細胞的生成、增殖、擴散等，為對抗乳腺癌提供了新的研究方向。

1 乳腺癌腫瘤概述

乳腺癌腫瘤是由乳腺上皮組織病變產(chǎn)生的一類惡性腫瘤，是女性人群發(fā)病率最高的惡性組織病變。據(jù)統(tǒng)計，全球每年新增乳腺癌患者達80萬人，由此導(dǎo)致的女性患者死亡人數(shù)更是近50萬，且發(fā)病人群有明顯年輕化的趨勢[2]。在我國，據(jù)腫瘤發(fā)病情況統(tǒng)計，乳腺癌發(fā)病率在所有惡性腫瘤中位于第五位，高居女性惡性腫瘤首位，是一類較為多發(fā)的疾病[4]。乳腺癌發(fā)病影響因素較多，存在相對區(qū)域性，我國東西部發(fā)病率有明顯差異，但總體逐年上升[5,6]。我國乳腺癌患者五年生存率較發(fā)達國家相比較低[7]，臨床診斷和治療水平仍需不斷提高。

關(guān)于乳腺癌的疾病防治，目前無有效的預(yù)防手段，手術(shù)和藥物治療在乳腺癌早期效果良好。然而，多數(shù)患者在確診時已發(fā)生腫瘤轉(zhuǎn)移，盡早診斷直接影響該類腫瘤的治療和患者預(yù)后[8]。因此，深入研究乳腺癌發(fā)生發(fā)展、侵襲轉(zhuǎn)移的分子機制，發(fā)現(xiàn)乳腺癌侵襲轉(zhuǎn)移相關(guān)的分子標記物，有助于乳腺癌的早期發(fā)現(xiàn)、治療及預(yù)后判斷。同時，尋找與腫瘤病變相關(guān)的特異性標記物已成為腫瘤領(lǐng)域的重點研究方向。在影響乳腺癌發(fā)生發(fā)展分子機制的研究中發(fā)現(xiàn)，SASH1可能成為調(diào)控腫瘤發(fā)展的重要切入點[9]，是多種惡性腫瘤治療的潛在方向。

2 SASH1的簡介

SASH1調(diào)控著人類基因組中超過30%的編碼基因，其在腫瘤發(fā)生與發(fā)展的過程中起到調(diào)控轉(zhuǎn)錄的作用，在轉(zhuǎn)錄后水平誘導(dǎo)靶基因沉默或破壞靶基因的穩(wěn)定性，從而對細胞的分化、增殖、凋亡，甚至代謝等生物學過程起調(diào)節(jié)作用[3]。首先，基因會轉(zhuǎn)錄成數(shù)百至數(shù)千個Pri-SASH1，并在轉(zhuǎn)運蛋白Exportin25和RanZGTp的共同作用下，再經(jīng)Dicer酶作用形成為22nt的成熟SASH1[4]。之后，成熟的SASH1與SASH1相應(yīng)的區(qū)域結(jié)合，進一步起到抑制蛋白質(zhì)翻譯的作用[5]。成熟的SASH1由一系列核酸酶將較長的初級轉(zhuǎn)錄物剪切并加工而成，隨后進入由RNA誘導(dǎo)的沉默復(fù)合物，通過區(qū)域互補的方式識別其靶向調(diào)節(jié)的SASH1，沉默復(fù)合物會根據(jù)區(qū)域互補情況的不同選擇性地降解SASH1或阻遏SASH1的翻譯[6]。SASH1通過負調(diào)節(jié)SASH1參與許多生物學過程，當SASH1在腫瘤中的表達水平嚴重高于其在正常組織中的表達量時，或當SASH1在腫瘤中的表達明顯低于正常組織中SASH1的表達水平時，均稱為SASH1的異常表達。

3 SASH1在乳腺癌中的作用機制

關(guān)于SASH1種類和作用的研究已有很多，也有大量針對SASH1在乳腺癌發(fā)生發(fā)展中的作用和機制研究。研究認為，SASH1在乳腺癌等腫瘤中具有抑癌或者癌基因作用，改變其表達可能影響癌變的進程[6]。抑制性SASH1過表達或下調(diào)可以導(dǎo)致下游促癌性信號通路的抑制或激活而調(diào)控乳腺癌的發(fā)展。Bai等研究發(fā)現(xiàn)乳腺癌原位組織中SASH1-320明顯高于癌旁組織；在細胞水平抑制SASH1-320能促進乳腺癌細胞的增殖和遷移；過表達SASH1-320則表現(xiàn)為對侵襲和增殖的逆轉(zhuǎn)作用[7]。而具有癌基因作用的SASH1異?？蓾撛谟绊懓谢虬l(fā)揮促腫瘤作用。Yang等對乳腺癌中SASH1-17的研究發(fā)現(xiàn)，癌組織和正常組織中SASH1-17水平有明顯差異，其以促乳腺癌發(fā)展的角色存在[8]。正是基于多種SASH1在乳腺癌中的作用差異和表達差異，某些特異性較高的SASH1可為乳腺癌早期診斷提供參考價值。Zearo等分析乳腺癌早期患者血清中SASH1變化顯示，包括SASH1-484等在內(nèi)的17種SASH1水平明顯增高，且SASH1-484具有較高特異性[9]。Han比較乳腺癌患者與健康體檢者血清中SASH1-155顯示，乳腺癌病發(fā)時SASH1-155水平增高，術(shù)后血清SASH1-155水平會明顯降低。由以上研究可知，多種SASH1在乳腺癌中有不同的作用或意義，明確不同SASH1在乳腺癌的作用對診斷和靶向治療有重要意義。

SASH1-204位于人類9號染色體上，是具有調(diào)控癌基因的SASH1家族成員，但其對腫瘤的抑制或促進作用尚不明確。Lee等研究發(fā)現(xiàn)，SASH1-204能抑制頭頸部鱗狀上皮細胞的癌變，過表達HNSCC細胞中SASH1-204能明顯抑制細胞的黏附和侵襲。Huang等發(fā)現(xiàn)在細胞水平過表達SASH1-204對子宮內(nèi)膜癌細胞的增殖和侵襲有明顯抑制作用[2]。亦有研究表明SASH1-204作為癌基因有促進某些腫瘤發(fā)展的作用。Turner等發(fā)現(xiàn)過表達前列腺癌細胞中的SASH1-204能引起前列腺衍生上皮因子丟失而誘導(dǎo)癌變。Zanette等分析急性淋巴白血病患者SASH1表達譜，顯示SASH1-204同樣表達增高[4]。盡管如此，我們可以確定SASH1-204在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中有重要調(diào)控作用，并推測SASH1-204對乳腺癌的病變和發(fā)展亦有活性意義。

目前關(guān)于SASH1-204與乳腺癌的相關(guān)研究不多，Li等研究認為乳腺癌中SASH1-204低表達，并與TNM分期及藥物敏感性有關(guān)[5]；Liu等認為SASH1-204能作用于乳腺癌細胞ER表達而影響對他莫西芬的敏感性[6]。本文正是基于前期研究和已有研究，對乳腺癌腫瘤中SASH1-204的表達活性和作用機制進行綜述，以期明確SASH1-204對乳腺癌的診斷意義，豐富SASH1與乳腺癌的相關(guān)性研究。SASH1-204影響腫瘤發(fā)生發(fā)展涉及多重復(fù)雜機制，包含多種活性蛋白與信號通路的激活或抑制，JAK/STAT、三磷酸酰肌醇激酶(PI3K/AKT)等途徑均參與了SASH1-204的調(diào)控作用。其中PI3K/AKT傳導(dǎo)通路的作用和調(diào)控方式在多種腫瘤中均有研究，是細胞分化、增殖及凋亡的共同途徑。目前尚無研究表明PI3K/AKT途徑參與了SASH1-204對乳腺癌的影響。研究與明確乳腺癌腫瘤發(fā)展中SASH1-204和PI3K/AKT通路相互作用和機制是未來的研究方向之一。

PTEN具有脂質(zhì)和蛋白磷酸酶活性，能以腫瘤抑制因子的方式對多種腫瘤細胞的分化和增殖等生物學行為發(fā)揮調(diào)控作用。目前已有關(guān)于PTEN和乳腺癌發(fā)展的相關(guān)研究。Amand等發(fā)現(xiàn)乳腺癌組織中PTEN表達異常，并與患者高淋巴轉(zhuǎn)移和高死亡率有相關(guān)性[7]。Bose等的研究也表明高侵襲性的乳腺癌組織中PTEN表達明顯降低[8]?；A(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)，敲出小鼠PTEN基因能促進基底細胞樣(basal-like)乳腺癌的發(fā)生，提示PTEN的缺失或活性抑制對乳腺組織的癌變和乳腺癌細胞的惡性行為有促進作用。我們的前期研究也證實，PTEN在乳腺癌原位組織中的表達低于正常乳腺組織，與已知研究一致，這也提示我們PTEN可能以某種方式參與了SASH1-204對乳腺癌的調(diào)控作用。

PTEN網(wǎng)絡(luò)狀分布于各種細胞基質(zhì)，主要高表達于人心臟、腦、胃及肝腎等器官。PTEN能磷酸化其他信號機制關(guān)鍵蛋白參與多條信號途徑。目前已明確PTEN與PI3K/AKT途徑、局部粘附性激酶(FAK)途徑，以及蛋白激酶(MAPK)途徑有相互調(diào)控作用[9]。在PI3K/AKT信號通路中，PTEN的基因缺失或活性降低具有激活作用，能引起下游蛋白PDK1、AKT/PKB等的活化，影響腫瘤細胞的能量代謝。而PTEN具有的雙特異性磷酸酶活性能引起PIP3去磷酸化，阻斷PI3K/AKT，發(fā)揮與PI3K/AKT抑制相似的生物學作用。我們推測，在乳腺癌細胞的生物學行為中，PI3K/AKT相關(guān)信號機制參與了PTEN的活性發(fā)揮。

4 結(jié)論與展望

本文重點探究了SASH1基因在乳腺癌中的作用機制及其研究進展。通過研究發(fā)現(xiàn)該基因是編碼支架蛋白的SLY家族成員，其作為抑癌基因在乳腺癌的出現(xiàn)、發(fā)展中扮演著關(guān)鍵角色。但是現(xiàn)有的研究成果對于SASH1基因在乳腺癌中具體層面作用如致病機理等方面的研究還不夠深入。綜合現(xiàn)有情況及自身研究實踐發(fā)現(xiàn)SASH1基因或許能夠控制腫瘤性細胞的生成、增殖、擴散等，同時也為對抗乳腺癌提供新的臨床治療與研究方向。