王小燕 黃懿 曾小菁

(貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院血液科，貴州 貴陽 550004)

獲得性血友病(AHA)，是一種罕見的出血傾向性疾病，由人體血循環(huán)出現(xiàn)抗凝血因子(F)Ⅷ自身抗體引起。多為成年發(fā)病，其特點為既往無出血史和無陽性家族史的患者出現(xiàn)自發(fā)性出血或者在手術(shù)、外傷或其他侵入性檢查時發(fā)生出血。AHA在臨床上比較少見，發(fā)病往往比較突然，容易漏診、誤診，延誤治療，從而造成致命性出血甚至死亡〔1〕。本文報道貴州地區(qū)7例AHA患者的臨床及實驗室診斷及追蹤治療的病例及文獻復(fù)習(xí)。

1 病例資料

患者1，男，69歲，因右下肢腫脹，皮膚瘀斑50 d伴咳嗽、咳痰5 d入院。既往體健，體格檢查無其他陽性體征。凝血全套示凝血酶原時間(PT)、凝血酶時間(TT)正常，活化部分凝血活酶時間(APTT)106.4 s(正常范圍28～44 s)；FⅧ活性(FⅧ：C)<0.1%(正常范圍60%～150%)；血管性血友病因子抗原(vWF Ag)221.00%。血常規(guī)示白細胞計數(shù)(WBC)10.20×109/L〔正常范圍(4～10)×109/L〕，血紅蛋白(Hb)62.00 g/L(正常范圍115～150 g/L)，血小板(PLT)120.00×109/L〔正常范圍(125～350)×109/L〕；FⅧ抑制物未查。疑診AHA，入院后給予二代頭孢抗炎及血漿輸注等治療后癥狀緩解，出血停止。隨訪過程中未見再次出血。

患者2，男，80歲，因雙下肢皮膚瘀斑30 d入院。既往體健，體格檢查無其他陽性體征。凝血全套示PT正常，APTT 93.9 s；FⅧ：C 1.8%；FⅧ抑制物64.0 BU/ml；狼瘡抗凝因子(陰性)；血常規(guī)示 WBC 4.7×109/L，Hb 97.00 g/L，PLT 226.00×109/L。診斷：AHA，入院后給予血漿輸注、免疫球蛋白及大劑量激素沖擊等治療，由于激素療效不佳，激素減量的同時，先后給予免疫抑制劑環(huán)磷酰胺400 mg/(kg·d)，硫唑嘌呤50 mg/d，環(huán)孢菌素5 mg/(kg·d)等治療，47 d后APTT指標(biāo)逐漸下降至57.6 s，復(fù)查FⅧ抑制物為2.0 BU/ml。隨訪過程中未見再次出血。

患者3，女，58歲，因雙下肢皮膚瘀斑及自發(fā)性血尿10 d入院。既往體健，有正常分娩史；體格檢查無其他陽性體征。凝血全套示PT、TT正常，APTT 96.1 s；FⅧ：C 1.0%，vWF Ag 263.00%；FⅧ抑制物24.2 BU/ml。血常規(guī)示 WBC 5.23×109/L ，Hb 57.00 g/L，PLT 172.00×109/L。診斷：AHA，入院后給予新鮮冰凍血漿及冷沉淀輸注，出血停止；地塞米松靜滴10 mg/d，治療5 d后出院，繼續(xù)潑尼松口服40 mg/d，定期門診復(fù)查；30 d后患者再次出血，表現(xiàn)為雙側(cè)下肢皮膚瘀斑及自發(fā)性血尿，給予輸注新鮮冰凍血漿×4 d，共1 300 ml,出血癥狀明顯好轉(zhuǎn)；復(fù)查APTT為122.7 s、FⅧ抑制物為22.7 BU/ml，給予甲潑尼龍靜滴40 mg/d×8 d出血癥狀好轉(zhuǎn)后改為醋酸潑尼松片口服40 mg/d出院。

患者4，男，69歲，因腰背部腫塊、腰背部及雙下肢皮膚瘀斑5 d就診于貴航醫(yī)院，查APTT 117.8 s，醫(yī)院按血友病給予輸注FⅧ制劑無效，經(jīng)會診疑為AHA轉(zhuǎn)入本院血液科?；颊呒韧懈哐獕菏?0多年，有冠心病史3個多月，服氯吡格雷、阿托伐他汀、蘭索拉唑、塞來昔布等藥物治療。入院查體全身皮膚黏膜黃染，肝脾肋下未捫及，腰背部、雙側(cè)大腿后外側(cè)皮膚可見大片瘀斑。查PT、TT正常，APTT 116.1 s；FⅧ：C 0.1%，vWF Ag 391.0%；FⅧ抑制物43.1 BU/ml；抗心磷脂抗體結(jié)果陰性；Coomb試驗陽性。血常規(guī)示 WBC 8.50×109/L，Hb 74.00 g/L，PLT 164.00×109/L。全腹CT平掃示：腹腔右側(cè)及髂腰肌病變，考慮：①血腫；②腹腔積液。 PET-CT示：①左背部軟組織結(jié)節(jié)，代謝增高，性質(zhì)待定，考慮血腫可能性大；②右側(cè)腹腔及右側(cè)腰肌旁軟組織占位，病灶中央代謝減低，邊緣代謝增高，考慮血腫可能性大；③雙側(cè)胸腔并右下肺膨脹不全，右上肺小鈣化灶，右下肺局灶性纖維化。診斷為：①AHA并右側(cè)腹腔及右側(cè)髂腰肌旁血腫；②自身免疫性溶血性貧血；③原發(fā)性高血壓2級 極高危組；④冠狀動脈粥樣硬化性心臟病。給予地塞米松、環(huán)孢菌素免疫抑制治療、免疫球蛋白封閉抗體，止血、降壓、營養(yǎng)支持等治療。免疫球蛋白400 mg/(kg·d)×4 d，地塞米松靜滴10 mg/d×14 d，后改為口服潑尼松50 mg/d，環(huán)孢菌素軟膠囊口服150 mg/q 12 h。半個月后，患者瘀斑明顯減小，復(fù)查PET-CT結(jié)果回示無新的出血，且未找到腫瘤等繼發(fā)證據(jù)；復(fù)查Coomb實驗陰性，APTT結(jié)果降至81.5 s出院。出院后患者繼續(xù)口服潑尼松、環(huán)孢素膠囊等藥物治療，定期門診復(fù)查。于40 d后患者右上腹疼痛，伴黃疸，疑為膽囊炎再次入院治療，立即停用環(huán)孢菌素膠囊，給予環(huán)磷酰胺靜滴，800 mg/次×4 w；環(huán)磷酰胺片口服維持治療，50 mg/次，每天2次，3 d/w，休4 d。復(fù)查FⅧ抑制物降為19 BU/ml；繼續(xù)環(huán)磷酰胺靜滴15 d后再次復(fù)查FⅧ抑制物轉(zhuǎn)為陰性。隨訪過程中未再次出血。

患者5，男，42歲，因皮膚瘀斑4個多月，加重3 d入院。既往體健，20多天前曾接種狂犬疫苗。體格檢查發(fā)現(xiàn)左下肢及右上肢皮膚青紫色瘀斑。凝血全套示PT、TT正常，APTT 104.9 s；FⅧ：C 1.0%，F(xiàn)Ⅷ抑制物57.6 BU/ml。血常規(guī)示 WBC 11.8×109/L，Hb 78.00 g/L，PLT 280.00×109/L。下肢CT示左大腿肌肉腫脹，肌間脂肪間隙模糊，皮下脂肪密度增高，膝關(guān)節(jié)周圍肌肉筋膜下見弧形水樣密度影；股骨骨質(zhì)密度、形態(tài)未見異常，膝關(guān)節(jié)對位關(guān)系未見異常。診斷：AHA并左大腿血腫，及時給予輸注新鮮冰凍血漿1 800 ml及卡洛磺鈉等止血治療，后患者堅持要求自請出院，出院后未隨訪。

患者6，女，61歲，因腦外傷術(shù)后近2個月，發(fā)熱、嘔吐10多天入急診科。近2個月前，患者頭部外傷后就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，查顱腦CT顯示右頂葉腦挫裂傷、顱骨凹陷性骨折，立即行開顱去骨瓣減壓術(shù)+血腫清除術(shù)，并于術(shù)后給予脫水降顱壓、止血、營養(yǎng)腦神經(jīng)等治療。復(fù)查顱腦CT未見新的出血。10多天前患者無明顯誘因出現(xiàn)發(fā)熱，體溫持續(xù)高達38℃，伴畏寒、嘔吐，嘔吐物為胃內(nèi)容物，無胸悶胸痛，咳嗽咳痰及咯血。5 d前患者出現(xiàn)腹瀉，為黑色稀便，每日3～6次，量不詳。行腰椎穿刺術(shù)，結(jié)果示顱壓不高，腦脊液檢查提示正常；行胸部CT結(jié)果示雙側(cè)胸腔少量積液并雙下肺膨脹不全，肺部感染，肝右葉鈣化灶；1 d前行胸腔置管引流術(shù)，引流液顏色由黃色逐漸轉(zhuǎn)為深紅色血性液體，量不詳，遂轉(zhuǎn)急診科治療。患者既往無出血史及血友病史。體檢見右側(cè)腰部廣泛瘀斑，全身皮膚散在出血點，無黃染；左下肢外側(cè)皮膚腫脹，局部皮溫增高。右頂部可捫及約(5×5)cm2顱骨缺損。肺部檢查雙肺呼吸音粗，右下肺呼吸音低，未聞及明顯干濕性啰音。腹部無陽性體征。行胸部CT結(jié)果示雙側(cè)胸腔積液并雙下肺膨脹不全，合并感染可能，左上肺陳舊性病變，右側(cè)葉間裂局限性增厚，肝右葉鈣化灶。凝血全套示PT 17.7 s(正常范圍10.0～15.0 s)，TT 214.9 s(正常范圍14.0～22.0 s)，APTT 111.6 s；FⅧ：C 27%。血常規(guī)示 WBC 19.65×109/L ，Hb 177.0 g/L，PLT 502.00×109/L。查肝腎功及電解質(zhì)提示不同程度異常?；颊卟∏槲Ｖ兀C合會診意見，考慮為①發(fā)熱原因；②多器官功能障礙原因；③腦外傷；④高脂血癥；⑤警惕AHA。需完善FⅧ因子抑制物檢查，并立即給予地塞米松10 mg,FⅧ50 μg/kg及新鮮冰凍血漿輸注等治療；同時給予鼻導(dǎo)管上氧、抗感染、血液凈化(行深靜脈置管)等支持治療。入院第2天，患者出血仍然嚴(yán)重，最終因失血性休克而死亡。追回FⅧ因子抑制物結(jié)果示陰性，考慮可能受抗心磷脂抗體或狼瘡抗凝因子干擾，但患者已故，未進一步驗證。

患者7，女，25歲，因剖宮產(chǎn)術(shù)后8天多，腹脹5天多入急診科。既往體健，有正常分娩史；體格檢查見腹膨隆，無明顯壓痛及反跳痛，質(zhì)中，肝脾肋下未及，肝腎區(qū)無叩擊痛，移動性濁音可疑，叩診為鼓音。體檢無其他陽性體征。腹部B超提示：①肝大，實質(zhì)回聲增粗、增強。②腹腔大量積液。凝血全套示PT、TT正常，APTT 99.0 s；FⅧ：C 1.0%，F(xiàn)Ⅷ抑制物為128 BU/ml。血常規(guī)示W(wǎng)BC 10.08×109/L，Hb 45.00 g/L，PLT 277×109/L。行腹腔穿刺抽出洗肉水樣腹水。診斷：AHA，及時給予輸注新鮮冰凍血漿等止血治療；為避免腹腔內(nèi)感染行腹腔穿刺置管術(shù)及腹腔穿刺術(shù)放出腹水約6 000 ml。后患者堅持要求出院，囑1 w后返院復(fù)查。出院后未隨訪。

2 討論

AHA在非血友病人群很罕見，年發(fā)病率為1.5/百萬〔2〕；其發(fā)病率隨著年齡增長，在兒童中非常罕見，老年人群最常見〔3〕；曾有統(tǒng)計報道〔4〕，<16歲兒童年發(fā)病率約為0.045/百萬，而>85歲老年人群年發(fā)病率約為14.7/百萬；由于這種自身免疫疾病本身的易忽略性，發(fā)病率被大大低估，尤其是在老年人群〔5〕。AHA的年齡分布通常是雙相的：一個主要的高峰年齡68～80歲；一個小的高峰年齡20～30歲的產(chǎn)后婦女。除女性因懷孕影響而占優(yōu)勢的20～40歲年齡段，男女發(fā)病率分布是相似的〔6〕。本文報道的7例患者，6例中老年患者的平均年齡為63歲，1例25歲產(chǎn)后婦女，既往均無出血史及家族血友病史。AHA出血形式與先天性血友病A有很大不同，臨床主要表現(xiàn)為皮膚出血、肌肉出血、軟組織出血或黏膜出血(如鼻出血、胃腸道出血、泌尿道出血、腹膜后出血和產(chǎn)后出血等)，先天性FⅧ缺乏的典型特征——關(guān)節(jié)血腫并不常見〔7〕。文章中報道的7例患者，臨床出現(xiàn)皮膚瘀斑、腰背部及下肢肌肉血腫、自發(fā)性血尿和術(shù)后、產(chǎn)后大出血等常見出血癥狀，1例患者死于手術(shù)后失血性休克?？煽闯鯝HA的出血癥狀具有異質(zhì)性，可以無出血傾向或僅有輕微出血，也可以表現(xiàn)為創(chuàng)傷、手術(shù)后或腦出血后等不可忽視的危及生命的大出血；其致命性出血發(fā)生率高達9%～31%〔8〕，并且多數(shù)患者是在診斷后的幾周內(nèi)死亡。相比較而言，文中病例6和病例7的出血程度均相當(dāng)嚴(yán)重，而病例7在及時明確診斷后立即給予干預(yù)措施，未死亡；病例6死于失血性休克。

目前AHA病因及發(fā)病機制尚不能明確〔9〕。發(fā)病多與免疫耐受喪失等免疫紊亂狀態(tài)有關(guān)，推測其原因可能與FⅧ分子的改變、抗原遞呈過程受阻有關(guān)〔10〕。目前公認(rèn)的可能存在基礎(chǔ)疾?。孩僮畛Ｒ姷氖亲陨砻庖咝约膊?占17%～18%)，如類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、干燥綜合征、重癥肌無力、多發(fā)性硬化、甲狀腺功能亢進癥、肺出血-腎炎綜合征、移植物抗宿主病(GVHD)等；②較常見的是惡性腫瘤或癌前病變，尤其是淋巴細胞增生性腫瘤；③易發(fā)生產(chǎn)后相關(guān)性AHA，最常見于初次分娩；出血癥狀多發(fā)生于分娩后的3個月內(nèi)，少數(shù)出現(xiàn)于產(chǎn)后6～12個月；通常再次懷孕不會復(fù)發(fā)。母親體內(nèi)產(chǎn)生的FⅧ抑制物可通過胎盤，繼續(xù)影響胎兒長達3個月。全球最常見孕婦死亡原因之一就是產(chǎn)后出血，AHA已經(jīng)成為產(chǎn)后異常出血需要考慮的鑒別疾病之一〔11〕。通常產(chǎn)后AHA的預(yù)后較好，常發(fā)現(xiàn)自發(fā)緩解，平均來說30個月時，大多數(shù)的抑制物會自發(fā)消失〔5〕。④另外手術(shù)或創(chuàng)傷、某些皮膚疾病、藥物反應(yīng)(抗生素青霉素及其衍生物、抗驚厥藥苯妥英鈉)、感染性疾病患者也可發(fā)生。盡管AHA發(fā)生可能與一些潛在疾病有關(guān)，但約半數(shù)患者既往身體健康，并未表現(xiàn)出任何相關(guān)疾病，發(fā)病亦無明顯誘因，為自發(fā)性〔8〕。本文中7例患者，病例2和病例3未見明顯發(fā)病原因；病例1合并感染，給予二代頭孢治療；病例4發(fā)生自身免疫性溶血性貧血，有心血管病病史；病例5近期注射狂犬疫苗；病例6為腦外傷手術(shù)后患者，出現(xiàn)失血性休克；病例7是產(chǎn)期婦女剖宮產(chǎn)術(shù)后發(fā)病，有過1次正常的分娩史。這些潛在因素可能影響了免疫系統(tǒng)功能，造成抗FⅧ抑制物的產(chǎn)生，影響了正常的凝血功能。本文報道病例均發(fā)病突然，在確診之前已有超過1個月病史，未得到針對性處理，處于不可預(yù)測的出血風(fēng)險中。盡管抑制物可能自發(fā)消失，但確診AHA后應(yīng)當(dāng)盡快用藥消除抑制物，使患者盡快脫離出血危險。AHA患者體內(nèi)產(chǎn)生的抗FⅧ抑制物與升高的發(fā)病率和死亡率相關(guān)，本文中病例2、病例3、病例4、病例5和病例7均檢測出高滴度FⅧ抑制物；由于當(dāng)時醫(yī)療條件受限，病例1未進行FⅧ抑制物檢查。也有許多低滴度抑制物的患者不能被識別出來，除非患者進行手術(shù)或遭受創(chuàng)傷。AHA患者血循環(huán)中出現(xiàn)FⅧ抑制物，致使FⅧ滅活造成凝血功能障礙〔12〕。其出血嚴(yán)重程度主要取決于FⅧ抑制物對FⅧ的不可逆滅活程度，嚴(yán)重者可出現(xiàn)典型血友病樣出血癥狀，發(fā)生致命性出血〔13〕。并且抑制物水平的高低不能預(yù)測出血的危險性，出血程度與實驗室檢查也無明顯相關(guān)性，抑制物清除之前患者都將處于出血的高風(fēng)險之中〔14〕。因此早期識別診斷、及時控制出血和消除抑制物尤為重要。臨床AHA易誤診，主要原因是未詳細詢問和評估患者以及其近親屬是否有輕度或者嚴(yán)重的出血性疾病史；患者及其家屬對于日常生活中的輕微出血性病史無足夠認(rèn)識，給醫(yī)生錯誤的信息；此外，因發(fā)病率低，臨床醫(yī)生對AHA認(rèn)識不足，通?；鶎俞t(yī)院不具備凝血因子檢測的設(shè)備及條件等也易造成誤診甚至誤治。實驗室檢查結(jié)果并不總能預(yù)測到臨床相關(guān)的出血。因此，專業(yè)醫(yī)生對AHA的熟悉認(rèn)識非常重要。鑒于AHA易漏診或誤診，且病情兇險，易延誤治療，當(dāng)臨床上遇到任何無出血病史的患者出現(xiàn)原因不明急性或近期出血的癥狀，或有創(chuàng)操作或者手術(shù)過程中發(fā)生意外出血癥狀，尤其是老年患者和圍產(chǎn)期婦女，檢查出單純的APTT延長時，應(yīng)考慮AHA可能，應(yīng)進一步檢查FⅧ：C和FⅧ抑制物以確診；早診斷、早治療，降低臨床死亡率。