譚海軍

(蘇州艾科爾化工科技有限公司，江蘇215300)

四氯蟲酰胺(tetrachlorantraniliprole)是沈陽化工研究院自主創(chuàng)制[1]的一種含吡啶基吡唑的二甲酰胺類殺蟲劑，開發(fā)代號 SYP-9080，其英文通用名于2018年3月獲ISO批準[2]。四氯蟲酰胺的化學結構和作用機理與氯蟲苯甲酰胺相似，屬于鄰甲酰氨基苯甲酰胺類魚尼汀受體調節(jié)劑[3]，對多種害蟲均有防效，對鱗翅目具有超高活性，速效性好,持效期長，且對哺乳類動物低毒，可廣泛用于水稻、玉米、蔬菜和果樹等農作物。

1 結構與性質

1.1 化學結構

四氯蟲酰胺的 IUPAC 化學名 3-溴-2′,4′-二氯-1-(3,5-二氯-2-吡啶基)-6′-(甲氨基甲酰基)-1H-吡唑-5-甲酰苯胺，CAS登錄號 1104384-14-6，分子式C17H10BrCl4N5O2，相對分子質量為538.015。

四氯蟲酰胺是以氯蟲苯甲酰胺為先導開發(fā)的新型化合物，其化學結構相比氯蟲苯甲酰胺在苯環(huán)4-位用氯替換原有的甲基，同時在吡啶環(huán)3-位引入氯，如圖1所示。

圖1 氯蟲苯甲酰胺(左)和四氯蟲酰胺(右)的化學結構

1.2 理化性質

四氯蟲酰胺為白色或灰白色粉末，熔點為 189～191oC，易溶于N,N-二甲基甲酰胺、二甲亞砜，可溶于二氧六環(huán)、四氫呋喃和丙酮，光照條件下穩(wěn)定[4]。

2 毒理學

四氯蟲酰胺對大鼠急性經口LD50＞5 000 mg/kg，大鼠急性經皮LD50＞2 000 mg/kg，對家兔眼睛、皮膚均無刺激性，對豚鼠無皮膚致敏性，Ames試驗、小鼠骨髓細胞微核試驗和睪丸細胞染色體畸變試驗均為陰性[5]。四氯蟲酰胺對3齡期家蠶的48 h LC50為9.48 mg/L[6]，毒性較大。

3 殘留限定與檢測

歐盟和日本規(guī)定的四氯蟲酰胺殘留限值為0.01 mg/kg，美國規(guī)定不得檢出。殘留樣品經乙腈或含1%乙酸的乙腈溶液均質提取，提取液經乙二胺-N-丙基硅烷(PSA)和十八烷基硅烷鍵合相(C18)基質分散凈化后，使用高效液相色譜-三重四極桿串聯質譜(LC-MS/MS)[7]或氣相色譜-負化學離子源-質譜(GC-NCI-MS)[8]進行檢測。

4 作用方式與活性

4.1 作用方式

四氯蟲酰胺是以氯蟲苯甲酰胺為先導化合物進行結構修飾得到的，二者都屬于鄰甲酰氨基苯甲酰胺類化合物。同時對四氯蟲酰胺和氯蟲苯甲酰胺的殺蟲活性進行平行試驗[9]，發(fā)現二者的殺蟲譜、作用方式和昆蟲中毒癥狀均表現出一致性，推測四氯蟲酰胺的作用機理與氯蟲苯甲酰胺的相同，為魚尼汀受體調節(jié)劑，即通過與魚尼汀受體結合，打開鈣離子通道，使細胞內的鈣離子持續(xù)釋放到肌漿中，鈣離子和肌漿中基質蛋白結合，引起害蟲肌肉持續(xù)收縮。靶標害蟲因此表現為抽搐、麻痹、拒食、最終死亡。

四氯蟲酰胺會對幼蟲和蛹的生長產生影響，使蟲體重量減輕，發(fā)育歷期延長[10]，這可能與靶標害蟲體內的一些酶系受到抑制或解毒酶的活性升高有關。

四氯蟲酰胺對多種害蟲具有觸殺、胃毒和內吸傳導作用[11]，對黏蟲幼蟲具有明顯觸殺活性[9]，但不具有桑葉和根的內吸傳導性[4]。

4.2 生物活性

室內生測表明[1,5]，四氯蟲酰胺對甘藍小菜蛾(Plutella xylostella)、玉米黏蟲(Mythimna seperata)，水稻二化螟(Chilo suppressalis)等鱗翅目害蟲有較好的防治效果，如表1所示。

表1 四氯蟲酰胺的殺蟲活性

與氯蟲苯甲酰胺相比，四氯蟲酰胺對二化螟的殺蟲活性略高，對小菜蛾和黏蟲的活性大致相當，而對玉米螟蟲和甜菜夜蛾的殺蟲活性較低[9]。四氯蟲酰胺沒有殺卵活性，對低齡幼蟲的活性高于高齡幼蟲[10]，持效期達17 d左右[9]。

四氯蟲酰胺對玉米螟的毒力72 h LC50為0.610 7～1.032 3 mg/L[11]，對捕食性螨類柑橘始葉螨及胡瓜新小綏螨安全[12]。四氯蟲酰胺對朱砂葉螨卵和成蟲活性較差，72 h LC50分別為88.517 mg/L和686.035 mg/L[6]。

5 原藥生產供應

5.1 原藥生產

四氯蟲酰胺可以2,3,5-三氯吡啶為起始原料，經水合肼取代，與馬來酸二乙酯(DEM)環(huán)合，三溴氧磷溴化，過硫酸鉀氧化，堿性水解，酰氯化得到3-溴-1-(3,5-二氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-甲酰氯，再與3,5-二氯-2-氨基苯甲酸環(huán)合后，與甲胺開環(huán)酰胺化得到[1]。其合成路線如圖2所示。

其中，2,3,5-三氯吡啶為除草劑炔草酯和異噁草醚的中間體，可以五氯吡啶為原料還原得到[13]。2,3,5-三氯吡啶可用于制備氯蟲苯甲酰胺中間體 2,3-二氯吡啶，加上3,5-二氯-2-氨基苯甲酸比氯蟲苯甲酰胺中間體 5-甲基-3-氯-2-氨基苯甲酸的成本低，因而四氯蟲酰胺相比氯蟲苯甲酰胺具有一定的成本優(yōu)勢。

后來優(yōu)化的工藝路線，如圖3所示，將關鍵中間體 3-溴-1-(3,5-二氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-甲酰氯在低溫下滴加至 2-氨基-3,5-二氯-N-甲基苯甲酰胺中，再升溫反應，然后梯度降溫結晶，得到主要為長方體結構、粒徑為20～50 μm的四氯蟲酰胺晶體，純度和收率分別達98.6%和65%[14]。其中，2-氨基-3,5-二氯-N-甲基苯甲酰胺可由 2-氨基-3,5-二氯-苯甲酸與甲胺酰胺化反應得到。以三氯吡啶計，總收率為31%左右[15]。

圖2 四氯蟲酰胺的合成路線

圖3 四氯蟲酰胺的優(yōu)化合成路線

四氯蟲酰胺至少具有多晶型物A、多晶型物B(按CN102020633A中的合成方法，酰氯和苯胺縮合時用甲苯做溶劑，反應完畢后直接降溫得到)以及多晶型 A+B的混合物幾種存在形式[1,16,17]。多晶型B以及多晶型A+B混合物均可在水或醇類溶劑中回流重結晶轉化為多晶型 A，從而具有較好的制劑理化特性[16]。

5.2 原藥分析

四氯蟲酰胺原藥可采用帶紫外檢測器的高效液相色譜儀，以外標法來測定其活性成分含量。分析條件為Agilent ZORBAX SB-C18色譜柱，流動相為乙腈-水(體積比45:55)，流速為1.0 mL/min，紫外檢測波長254 nm[18]。

進一步的研究分析表明[19]，四氯蟲酰胺原藥中含有3個主要雜質，其化學結構式如圖4所示。

圖4 四氯蟲酰胺原藥中的3個主要雜質

5.3 原藥供應

四氯蟲酰胺專利所有者為中國中化集團公司和沈陽化工研究院，其關聯公司沈陽科創(chuàng)化工有限公司于 2013年在農業(yè)部取得該原藥登記并開始生產，含量95%。

6 制劑的開發(fā)應用

與氯蟲苯甲酰胺的物理性質相近，四氯蟲酰胺可單用或復配制成SC、WP、WG、FS和GR等劑型，可莖葉噴霧或種子處理[20]。目前，沈陽科創(chuàng)化學品有限公司在中國登記的制劑為10% SC，用于防治甘藍甜菜夜蛾(有效成分用量45～60 g/hm2)、水稻稻縱卷葉螟(有效成分用量15～30 g/hm2)和玉米螟蟲(有效成分用量 30～60 g/hm2)。

對10%四氯蟲酰胺SC的田間試驗研究表明：在低齡幼蟲期施藥，可有效防治稻縱卷葉螟，且其速效性和持效性優(yōu)異，持效期為15 d左右[21]；在卵孵高峰期施藥有效成分30～60 g/hm2，可有效防治玉米螟、水稻大螟和二化螟[10,22,23]，同時對水稻象甲也有一定的作用[24]；在初孵幼蟲高峰期(即1～2齡期)施藥有效成分40 g/hm2，可有效防治花椰菜甜菜夜蛾和小菜蛾，同時對斜紋夜蛾和菜青蟲也有效，且對作物安全[25,26]。施藥濃度50～100 mg/L時，可有效防治黃瓜瓜絹螟，且對黃瓜安全，對天敵昆蟲無不良影響[27]。施藥量為有效成分200 g/hm2時對水稻潛葉蠅也有較好的防治效果[28]。20%四氯蟲酰胺SC 1500～2000倍液在出蟄盛期使用，可有效防治蘋果小卷葉蛾，對果樹安全[29]。

四氯蟲酰胺單劑配合增效劑如有機硅使用，可以提升產品藥效，減少農藥使用量，并實現增產效果[30]。四氯蟲酰胺可與多種殺蟲、殺菌劑復配，如與氟鈴脲[31]和啶蟲丙醚[32]等復配防治蔬菜、水稻及果樹的鱗翅目類害蟲，與新煙堿類殺蟲劑復配防治多種害蟲[33]，與三唑類殺菌劑復配防治玉米地下害蟲和絲黑穗病等[34]。

7 結 語

以氯蟲苯甲酰胺為先導創(chuàng)制的鄰甲酰氨基苯甲酰胺類殺蟲劑四氯蟲酰胺，具有與氯蟲苯甲酰胺類似的化學結構、相同的作用機理和藥效，對鱗翅目害蟲顯示出了高活性，可用于多種農作物的害蟲防治。四氯蟲酰胺合成工藝路線與氯蟲苯甲酰胺相似，但合成原料成本更低，因而具有廣闊的市場前景。四氯蟲酰胺于2014年在國內上市，2015年底的銷售額就超過了1億人民幣。

鑒于四氯蟲酰胺與氟苯蟲酰胺、氯蟲苯甲酰胺和溴氰蟲酰胺等現有雙酰胺類殺蟲劑存在交互抗性[35]，不斷開發(fā)四氯蟲酰胺的復配以增加作用靶標、減少農藥使用量，對延緩害蟲抗性和減輕環(huán)境壓力具有重要作用。