符武島 李偉 鄭茵 陳娟 馮光球 戴文鑫 管頻 周菲

急性冠脈綜合征（ACS）是動脈粥樣硬化血栓形成的主要臨床表現(xiàn)之一，包括ST 段抬高型心肌梗死（STEMI）、非ST 段抬高型心肌梗死（NSTEMI）和不穩(wěn)定型心絞痛[1]。斑塊表型、冠狀動脈血流、內(nèi)皮功能障礙、微血管功能障礙和炎癥是導致ACS 發(fā)病的關(guān)鍵機制[2]。研究發(fā)現(xiàn)，血尿酸（UA）參與了血管內(nèi)粥樣硬化斑塊的形成，并可以破壞斑塊的穩(wěn)定性[3]，UA 水平升高可預測動脈高血壓、肥胖和糖尿病的發(fā)展[4]。然而，UA 是否是心血管疾病的獨立預測因素仍存在爭議。最近的一項回顧性研究表明，在單一部位行經(jīng)皮冠狀動脈介入（PCI）治療的ACS 患者中，UA 水平升高是1 年死亡率的獨立預測因子[5]。本研究旨在探討ACS 患者入院時UA 水平與180d 內(nèi)預后的關(guān)系，現(xiàn)報道如下。

1 對象和方法

1.1 對象 回顧性分析2016 年1 月至2018 年5 月在本院心內(nèi)科、醫(yī)療保健中心就診的ACS 患者1548 例，其中男862 例，女686 例，年齡46～75（62.7±11.6）歲。納入標準：（1）結(jié)合患者的病史、癥狀及臨床輔助檢查確診，病因明確；（2）腎功能正常；（3）身體狀況尚可，可耐受治療；（4）未合并神經(jīng)系統(tǒng)和精神系統(tǒng)疾病。排除標準：接受別嘌呤醇、苯溴馬隆等降UA 藥物治療的患者；STEMI 患者左心室射血分數(shù)（LVEF）＜30%、NSTEMI 患者LVEF＜40%并且正在接受冠狀動脈搭橋手術(shù)者。本研究經(jīng)過醫(yī)院倫理委員會審批通過，所有患者均簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 資料采集 入院時所有患者均接受體格檢查和標準12 導聯(lián)心電圖檢查。血壓在穩(wěn)定期、急性期恢復后或出院前多次測量。記錄患者心血管疾病的危險因素。收集血脂數(shù)據(jù)，測量身高、體重和腹圍，記錄是否有冠心病、外周血管疾病和慢性腎病等病史。

1.2.2 UA 水平檢測及分組 入院后立即留取非空腹血樣，迅速將血液標本離心，取血清在-80℃環(huán)境下冷凍，由檢驗科專業(yè)人員檢測UA 水平，測量變異系數(shù)為2%。采用腎臟病飲食改良（MDRD）公式獲得估算的腎小球濾過率（eGFR）。UA 范圍為83.3～708.1μmol/L，根據(jù)第P25百分位數(shù)（P25=250.1μmol/L），中位數(shù)（303.4μmol/L）和第P75百分位數(shù)（P75=357.0μmol/L）將研究對象分成4組，A 組UA 水平＜250.1μmol/L；B 組UA 水平250.1～303.4μmol/L；C 組UA 水平303.5～357.0μmol/L，D 組UA水平＞357.0μmol/L。

1.2.3 隨訪 所有患者在出院后3、6 個月進行電話隨訪或門診復診，評估臨床結(jié)果。主要研究終點為：入院后180d 的病死率，180d 內(nèi)發(fā)生的主要不良心血管事件（MACE）。MACE 包括：死亡、心力衰竭、非致命性卒中、非致命性STEMI。評估STEMI 和NSTEMI 的復發(fā)情況。早發(fā)ACS 定義為≤55 歲的男性ACS 或≤65 歲的女性ACS 患者。新發(fā)ACS 定義為初次行PCI 治療的ACS 患者。

1.3 統(tǒng)計學處理 采用SPSS25.0 統(tǒng)計軟件，計量資料以表示，正態(tài)分布的計量資料多組比較采用ANOVA分析，兩組比較采用獨立樣本t檢驗；非正態(tài)分布的計量資料以四分位數(shù)間距[P5（0P25，P75）]表示，多組比較采用Kruskal-Wallis 檢驗，兩組比較采用Mann-WhitneyU檢驗。計數(shù)資料以百分率表示，比較采用χ2檢驗。采用Spearman 秩相關(guān)進行單因素分析，采用多因素logistic回歸分析UA 水平與臨床結(jié)果的關(guān)系。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.14 組患者入院時臨床基線資料比較 見表1。

由表1 可見，4 組男性、高血壓病、BMI、Framingham風險評分、代謝綜合征、HDL-C、甘油三酯、血肌酐、eGFR 差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.01），余指標差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05）。

2.24 組患者的隨訪結(jié)果 見表2。

由表2 可見，總體研究對象1548 例，新發(fā)ACS 1197 例，其中院內(nèi)死亡29 例（28 例是院內(nèi)新發(fā)ACS死亡），失訪88 例。最終有180d 隨訪結(jié)果的為1431例，其中新發(fā)ACS 患者1088 例。在總體和新發(fā)ACS 患者中，D 組院內(nèi)死亡率均最高（均P＜0.05），而MACE發(fā)病率、死亡、心肌梗死及再發(fā)ACS 在各組中差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05）。

2.3 總體人群和新發(fā)ACS 患者UA 水平與院內(nèi)死亡率相關(guān)性的logistic 回歸分析 見表3。

由表3 可見，將UA 作為變量，UA＞357μmol/L，能明顯增加總體人群和新發(fā)ACS 人群的院內(nèi)死亡率風險（均P＜0.01），校正相關(guān)變量（模型1、模型2）后仍有明顯統(tǒng)計學意義（均P＜0.05）。

2.4 UA 與C 反應(yīng)蛋白（CRP）水平的相關(guān)性分析 見圖1。

由圖1 可見，院內(nèi)死亡患者的UA 與CRP 水平呈正相關(guān)（r=0.41，P＜0.05），而180d 存活患者和出院后死亡患者UA 與CRP 水平無相關(guān)性（r=0.045、0.048，均P＞0.05）。

3 討論

UA 在ACS 中的預后價值尚未得到明確評估[6]。但UA 與高血壓、BMI、HDL-C、甘油三酯、代謝綜合征和腎功能等危險因素顯著相關(guān)[7]。Purnima 等[8]發(fā)現(xiàn)UA 在高血壓、肥胖癥和糖尿病患者的動脈粥樣硬化過程中起著一定的作用。

本研究發(fā)現(xiàn)，ACS 患者入院時UA 水平升高（＞357μmol/L）與住院死亡風險增加有關(guān)，與年齡、性別、腎功能、代謝綜合征等無關(guān)。有學者報道，在接受PCI 治療的STEMI 患者中，21.5%的患者UA 水平較高（＞357μmol/L），與院內(nèi)死亡率獨立相關(guān)[9]。Ramirez 等[10]研究結(jié)果顯示，UA 每升高60μmol/L，相當于1 年死亡風險增加12%。ACS 的不同臨床表現(xiàn)的亞組分析顯示：在UA 水平＞416.7μmol/L 的情況下，所有類型的ACS中1 年死亡率的風險均顯著增加。Gaubert 等[11]報道的1124例急性心肌梗死（AMI）隊列研究中發(fā)現(xiàn)，UA（＞416.7μmol/L）是預測30d 和長期死亡率的最佳截點值，優(yōu)于Killip 分級[12]。

表14 組患者入院時臨床基線資料的比較

表24 組患者的隨訪結(jié)果[例（%）]

我們的研究將UA 作為變量，當UA 水平＞357μmol/L時能明顯增加總體人群和新發(fā)ACS 人群的院內(nèi)死亡率風險，校正相關(guān)變量（模型1、模型2）后仍有明顯統(tǒng)計學意義。目前UA 水平升高的患者院內(nèi)死亡率增加的病理生理機制尚不完全清楚。有學者認為UA 是氧化應(yīng)激增

表3 總體人群和新發(fā)ACS 患者UA 水平與院內(nèi)死亡率相關(guān)性的logistic 回歸分析

圖1 UA 與CRP 水平的相關(guān)性分析散點圖（a：180d 存活患者UA 與CRP 水平的相關(guān)性分析散點圖；b：院內(nèi)死亡患者UA 與CRP 水平的相關(guān)性分析散點圖；c：出院后死亡患者UA 與CRP 水平的相關(guān)性分析散點圖）

注：模型1：根據(jù)年齡、性別、eGFR［分類≥90，90～60 和≤60 ml/（min·1.73m2）］、代謝綜合征進行校準；模型2：根據(jù)年齡，性別、eGFR、代謝綜合征、血運重建進行校準加的標志物，而氧化應(yīng)激增加可促進心肌缺血惡化[12]。同時，UA 作為一種具有抗氧化和促氧化雙重作用的內(nèi)源性抗氧化劑，代謝過程中黃嘌呤氧化酶活性增強，促使脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，增強氧化應(yīng)激，對細胞內(nèi)皮產(chǎn)生毒性反應(yīng)，導致血管內(nèi)皮功能障礙[13]。另一方面，UA 可誘導單核細胞趨化蛋白（MCP-1）、白介素（IL）-1β、IL-6和腫瘤壞死因子（TNF）-α 的釋放[14]，而在體外，UA 可促進血管平滑肌細胞增殖，并誘導環(huán)氧合酶（COX）-2上調(diào)和CRP 的產(chǎn)生[15]，從而導致炎癥反應(yīng)加重。UA 是機體內(nèi)黃嘌呤氧化酶的最終產(chǎn)物，研究表明，UA 水平與冠心病關(guān)系密切，其每升高60μmol/L 患者死亡率風險可增加14%，冠心病患者心功能分級及不良預后風險愈高[16]。有學者證實，UA 水平與冠心病發(fā)生及冠狀動脈病變程度呈正相關(guān)[17]。本研究結(jié)果表明，隨著UA 水平的升高，不良事件發(fā)生率明顯增多，其原因可能為動脈粥樣硬化發(fā)生時，患者交感神經(jīng)系統(tǒng)活性被激活，導致機體內(nèi)核昔酸代謝活動增強，UA 合成增加。在ACS患者中，UA 水平高于357μmol/L 與短期不良預后密切相關(guān)。