孟超, 徐皓, 黃超, 李明明, 宮曉婷, 田光輝, 孫鈺, 李宇飛, 李慧, 蘇延友

魚類體色相關(guān)功能基因的研究進(jìn)展

孟超1, 徐皓1, 黃超1, 李明明1, 宮曉婷1, 田光輝1, 孫鈺1, 李宇飛1, 李慧1, 蘇延友2

(1. 山東第一醫(yī)科大學(xué)(山東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院) 生命科學(xué)學(xué)院, 山東 泰安, 271016; 2. 山東第一醫(yī)科大學(xué)(山東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院) 藥學(xué)院, 山東 泰安, 271016)

魚類表皮色素形成復(fù)雜, 涉及一系列基因表達(dá)調(diào)控、基因編碼酶催化及細(xì)胞因子等參與。為了解魚類體色形成的相關(guān)機制, 本文綜述了色素合成通路中重要色素——黑色素形成的分子機制, 并對魚類體色相關(guān)基因中的酪氨酸酶相關(guān)蛋白1基因(tyrosinase-related protein gene1,TYR1)、性別決定區(qū)基因(sex determining region Y-box 10,sox10)、多巴素異構(gòu)酶基因(dopachrome tautomerase,DCT)、黑皮質(zhì)素受體-1基因(melanocortin 1 receptor, MC1R)和鼠灰色基因(agouti)的研究進(jìn)展概括。對于魚類遺傳、系統(tǒng)發(fā)育及分子進(jìn)化等領(lǐng)域的研究具有重要意義, 為體色形成機制提供理論參考和借鑒, 并展望了今后對魚類體色形成機制研究的新方向。

魚; 體色基因; tyrp1; sox10; dct; mc1r; agouti

體色在動物求偶、逃避敵害及信號交流等方面起著重要作用, 是脊椎動物多樣性最豐富的形態(tài)之一。體色是魚比較獨特的性狀, 其體色調(diào)控與自身和人為選擇有關(guān)[1]。魚類繁殖期較短而且受外部影響較小, 體色多種多樣, 是研究色素細(xì)胞的一種優(yōu)良材料。通過人為調(diào)控, 可以在魚類體色篩選上發(fā)揮引導(dǎo)作用。對魚類體色形成機制的研究, 為研究包括人及其他生物色素細(xì)胞的生理、病理、遺傳等提供重要的理論借鑒。通過分析魚類體色相關(guān)基因研究狀況, 為后續(xù)相關(guān)深入研究提供理論基礎(chǔ)。

1 色素的形成

1.1 色素細(xì)胞

能夠在特定的細(xì)胞器內(nèi), 完成產(chǎn)生有色色素這一獨特過程的細(xì)胞被定義為色素細(xì)胞[2]。魚類色素細(xì)胞源于神經(jīng)嵴細(xì)胞[3], 神經(jīng)嵴是在神經(jīng)板和非神經(jīng)外胚層邊界形成的遷移性多能細(xì)胞群, 并產(chǎn)生多種細(xì)胞類型, 包括色素細(xì)胞[4]。哺乳動物和鳥類有單一類型的色素細(xì)胞, 即黑色或棕色黑色素細(xì)胞。目前魚類色素細(xì)胞基本包括黑色素細(xì)胞、紅色素細(xì)胞、虹彩細(xì)胞、黃色素細(xì)胞、白色素細(xì)胞以及在鱖魚中發(fā)現(xiàn)的藍(lán)色素細(xì)胞等共6種[6]不同色素細(xì)胞, 它們在色素顆粒、形態(tài)結(jié)構(gòu)等方面均存在差異, 其中黑色素細(xì)胞是一種廣泛存在于各種動物體的真皮和表皮中的色素細(xì)胞, 是目前色素細(xì)胞研究的主要載體。

1.2 黑色素

黑色素的生物合成涉及細(xì)胞內(nèi)多種酶, 如多巴氧化酶(Dopaoxidase)、酪氨酸羥化酶(Tyrosine hydroxylase)、5,6-二羥基吲哚(5,6-dihydroxyindole, DHI)氧化酶等的催化作用及多種生理刺激物如促黑素細(xì)胞激素(melanocyte-stimulating hormone, MSH)、內(nèi)皮素(Endothelin, ET)、紫外線等的影響[7]。黑色素細(xì)胞內(nèi)的黑色素顆粒是顯色的重要物質(zhì), 通過對特定波長光的吸收而呈現(xiàn)黑色。黑色素細(xì)胞在體內(nèi)的密集程度會影響魚體色深淺, 當(dāng)黑色素在體內(nèi)擴(kuò)散時體色加深, 聚集時致使體色變淺[8]。魚類體內(nèi)適當(dāng)?shù)暮谏夭粌H可以保護(hù)皮膚免受輻射, 還可以抵抗環(huán)境污染等因素帶來的危害, 但是體內(nèi)過多或過少的黑色素會導(dǎo)致一些疾病如霉病等。

魚的體色是由體表的皮膚內(nèi)所含的色素細(xì)胞的種類、數(shù)目及分布決定的[9], 黑色素細(xì)胞在魚類體色形成過程中起主導(dǎo), 合成過程中受許多相關(guān)基因的調(diào)控。黑色素細(xì)胞能產(chǎn)生兩種不同類型的黑色素: 真黑素和褐黑素[10]。其形成主要依賴于酪氨酸酶基因家族中酪氨酸酶(Tyrosinase, TYR)[11]。

黑色素在細(xì)胞內(nèi)的合成大致可分為2個階段: 第1階段是由酪氨酸酶催化, 由酪氨酸被氧化生成多巴, 并進(jìn)一步生成多巴醌; 第2階段分為真黑素和褪黑素的合成過程。真黑素的合成是由多巴醌經(jīng)過一系列化學(xué)反應(yīng)生成不穩(wěn)定多巴色素, 后經(jīng)多巴醌氧化為穩(wěn)定的多巴色素, 經(jīng)過異構(gòu)化和脫羧作用, 生成5,6-二羥基吲哚(DHI), 最后由酪氨酸酶催化氧化DHI生成真黑色素前體吲哚-5.6-醌。褪黑素的形成則是由多巴醌與半胱氨酸反應(yīng)生成5-Cys-多巴和5-Cys-多巴醌, 經(jīng)過脫羧等最終生成褪黑素[12]。

2 影響黑色素合成的基因

2.1 tyrp1基因

酪氨酸酶相關(guān)蛋白1基因(tyrosinase-related protein 1, tyrp1), 與黑色素的形成有關(guān), 定位于小鼠4號染色體上的 Brown 位點。人的TYRP1全長37 kb, 編碼區(qū)序列長1.6 kb, 可翻譯出537個氨基酸(包含一個信號肽)[13]。TYRP1編碼DHICA(二羥基吲哚羧酸)氧化酶的蛋白, DHICA氧化酶作為黑色素生物合成的三酶中的一員, 在黑色素細(xì)胞中由酪氨酸合成黑色素的下游途徑中起重要作用, 同時參與黑色素的代謝, 影響黑色素細(xì)胞的生長進(jìn)程[14], DHICA是黑色素合成的中間體, 其生成速率會影響黑色素的大小、種類及結(jié)構(gòu)。通過構(gòu)建TYRP1編碼基因的cDNA的反義真核表達(dá)載體及穩(wěn)定表達(dá)小干擾RNA(Small interference RNA, siRNA)的載體, 反義轉(zhuǎn)染黑色素細(xì)胞和黑色素瘤細(xì)胞, 發(fā)現(xiàn)兩種細(xì)胞內(nèi)的酪氨酸酶(tyrosinase)活性明顯降低, 說明在黑素瘤細(xì)胞中阻斷tyrp1基因及蛋白水平的表達(dá)會影響細(xì)胞的增殖[15]。tyrp1突變會影響細(xì)胞器(黑色素體)內(nèi)酪氨酸酶的活性,同時參與黑色素小體(合成黑色素的特定場所)的成熟和黑色素細(xì)胞的增殖、分化與凋亡[16]。通過基因敲除實驗, 進(jìn)一步證實了在缺乏tyrp1的脊椎動物中, 棕色黑素體受真黑素合成改變的影響, 黑色真黑色素的形成主要依賴于tyrp1的存在[17]。張學(xué)堂等通過實驗發(fā)現(xiàn), tyrp1在白化病黃顙魚鰭中表達(dá)水平最高, tyr和tyrp1 mRNA在正常組中檢測到較高的表達(dá)水平, tyrp1可能在色素沉著中起重要作用[18]。tyr和tyrp1的突變會延長二者與鈣連蛋白和結(jié)合蛋白的結(jié)合, 這兩個基因中的一個突變, 選擇性地提高伴侶蛋白相互作用的持續(xù)時間和效率, 并顯著減慢了它們向黑素體的轉(zhuǎn)運, 表明了黑色素生成中蛋白的突變會影響另一種黑色素生成途徑的成熟和穩(wěn)定性[19]。

目前發(fā)現(xiàn), 在魚類和其他脊椎動物中, tyr的相關(guān)蛋白的突變和缺失導(dǎo)致皮膚著色的異常。tyrp1基因通過調(diào)控基因的表達(dá)、蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)以及體內(nèi)表達(dá)產(chǎn)物間相互作用等調(diào)控色素的生成。tyrp1在穩(wěn)定酪氨酸酶活性、間接地控制黑素的生成、影響黑素細(xì)胞正常的增殖與凋亡、形態(tài)和功能等方面都擁有難以取代的重要作用。關(guān)于tyrp1的研究, 不僅可以了解某些魚類白化病發(fā)生的分子機制, 還有利于構(gòu)建基于tyrp1轉(zhuǎn)基因相應(yīng)疾病的模型[20]。

2.2 sox10基因

性別決定區(qū)基因(Sex determining region Y-box 10, sox10), 編碼SOX家族的轉(zhuǎn)錄因子, 參與了早期的神經(jīng)嵴細(xì)胞發(fā)育和分化[21]。對SOX家族基因研究發(fā)現(xiàn), 其在眾多生命活動所必需的發(fā)育過程中都有參與, 例如軟骨的形成及發(fā)育、神經(jīng)嵴及神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育、晶狀體的發(fā)育、性別的決定與發(fā)育、血細(xì)胞生成等過程發(fā)揮不可或缺的生物學(xué)功能[22–24]。斑馬魚的發(fā)育過程中, sox10在遷移前和遷移的細(xì)胞中均特異性表達(dá),有利于色素細(xì)胞形成大部分沿腹背軸的淺色條紋[25]。sox基因43位上編碼精氨酸的密碼子產(chǎn)生無義突變, 可能是引起該綜合征II型的分子生物學(xué)致病原因[26]。sox10編碼的蛋白是黑色素細(xì)胞的分化和行使功能的重要轉(zhuǎn)錄因子, sox10與多巴色素異構(gòu)酶(dct)基因在早期黑素細(xì)胞中共存, 并且sox10可體外激活dct啟動子[27–28]。

但目前對于sox10基因在魚類中的報道較為少見。除白色素細(xì)胞外, 所有色素細(xì)胞的發(fā)育都依賴于sox10, sox5對斑馬魚色素細(xì)胞中的sox10活性進(jìn)行拮抗性調(diào)節(jié)[29–31]。通過采用熒光定量PCR技術(shù)對sox10基因在甌江彩鯉中的表達(dá)量進(jìn)行多方面的綜合分析, 發(fā)現(xiàn)“粉玉”白表皮中的皮膚中表達(dá)量最高[32]。甌江彩鯉的體色受sox10基因表達(dá)量的高低影響, 同時受其他基因的共同調(diào)節(jié)。

sox10基因與其他相關(guān)基因共同調(diào)控黑色素細(xì)胞形成的過程。目前, sox10染色是目前常用檢測疾病的方式, 研究sox10基因?qū)w色的調(diào)控機制, 可以給黑色素瘤治療方面尋找到新的方向。

2.3 dct基因

多巴色素異構(gòu)酶基因(dopachrome tautomerase, DCT)又稱為酪氨酸酶相關(guān)蛋白2基因(tyrosinase- related protein 2, TYRP2), 與酪氨酸酶(Tyr)和酪氨酸蛋白酶1(Tyrp1)共同作為酪氨酸酶相關(guān)蛋白家族的成員, 都是具有獨特功能的黑色素生成酶[32–33], 具有多巴色素異構(gòu)酶活性。Dct基因位于第13號染色體上, 其蛋白是參與黑色素生成的酵素之一, 并負(fù)責(zé)將多巴色素羥化為DHICA, 而后再進(jìn)一步合成為真黑色素, 最終加速黑色素的形成[32], 而不同比例的真黑色素和黑色素對皮膚或者表皮顏色的變化有著重要的影響[34], 故dct是影響體色的重要蛋白基因。Agnès[35]等通過在河豚中發(fā)現(xiàn)了3個酪氨酸酶家族成員的存在, 并強調(diào)了色素系統(tǒng)在長期進(jìn)化過程中受到了3個酪氨酸家族的保護(hù)。

Dct、tyr和tyrp1共同作用于黑色素細(xì)胞, 調(diào)節(jié)黑素的種類和數(shù)目, 促進(jìn)黑色素細(xì)胞的發(fā)育和成熟[36], 共同影響著體色基因的表達(dá)。而tyr或tyrp1的突變會影響彼此的加工、穩(wěn)定和功能, 但都不會影dct[37]。DHICA作為一種有活性的真黑素前體, 具有強效抗氧化的作用。在沒有dct的參與的情況下, 多巴色素會自動脫羧轉(zhuǎn)化為dct, 從而降低DHICA在細(xì)胞中的含量。DHI是一種比DHICA毒性更強的中間體, 其濃度過高時可降低體內(nèi)的黑色素細(xì)胞數(shù)量[38], 因此黑素細(xì)胞中的dct基因調(diào)控細(xì)胞內(nèi)DHICA/DHI的比例, 即dct基因可以通過限制中間產(chǎn)物—脫羧基吲哚, 進(jìn)而減少DHI對黑素細(xì)胞的毒性, 在魚類體色以及視網(wǎng)膜顏色表達(dá)中起重要作用[39]。

在對不同脊椎動物的氨基酸相似度的比較后發(fā)現(xiàn), 脊椎動物中的dct基因是高度保守的基因[33]。通過對紅鰭笛鯛黑色和紅色表皮研究發(fā)現(xiàn), dct基因在魚類的眼睛、黑色和紅色體色皮膚中的表達(dá)量逐漸減少[40]。

2.4 mc1r基因

黑素皮質(zhì)素受體1(melanocortin 1 receptor, MC1R)基因, 也稱促黑素細(xì)胞激素受體基因[41], 在脊椎動物中編碼G蛋白基因家族的跨膜受體成員。該基因通過G蛋白依賴的cAMP信號傳導(dǎo)途徑的激活, 介導(dǎo)黑素皮質(zhì)素[42]。Mc1r基因編碼區(qū)最近在硬骨魚類中被發(fā)現(xiàn), 與其他脊椎動物類似, 它由一個單拷貝、單外顯子基因組成, 其中包含7個保守的跨膜區(qū)域[43]。Mc1r基因主要在動物的毛囊和皮膚組織中表達(dá), 與皮膚黑色素沉積具有密切的聯(lián)系。魚類體表的褪黑程度, 與其自身mc1r基因的表達(dá)量呈現(xiàn)負(fù)相關(guān)[44]。

魚類除了遺傳上體色的改變, 還表現(xiàn)出對環(huán)境變化的快速生理變化, 這種生理變化并不依賴于突變, 而是依賴于調(diào)節(jié)皮膚不同區(qū)域的局部黑色素和黑色素團(tuán)濃度以及其他色素體濃度。這種反應(yīng)也依賴于mc1r對cAMP信號通路的誘導(dǎo), 因此在其序列和調(diào)節(jié)中受到遺傳變異的影響[42]。Jun等[45]通過對孔雀魚兩個不同長度的等位基因進(jìn)行鑒定, 發(fā)現(xiàn)不同mc1r基因型黑色素沉著情況不同, 表明mc1r基因型與黑色色素沉著之間存在關(guān)聯(lián), 但還受其他基因的影響。

2.5 agouti基因

鼠灰色基因agouti, 其信號蛋白(ASP)由真皮乳頭細(xì)胞分泌, 可拮抗α-黑色素細(xì)胞刺激激素(α-MSH)與其受體MC1R的結(jié)合, 從而不僅抑制黑色素的產(chǎn)生[46], 也可控制黑色/棕色色素(eumelanin)與黃色/紅色色素(pheomelanin)間的轉(zhuǎn)換, 從而改變色素細(xì)胞分化平衡[47]。Agouti信號蛋白可通過激活酪氨酸酶來調(diào)節(jié)真黑色素與褐黑色素的生成, 從而直接影響魚類皮膚顏色。若Agouti信號蛋白表達(dá)量較低, 則黑色素/褐黑素的比例高, 魚類偏向黑色, 反之偏向淺黃色[48]。在哺乳動物和魚類中, Agouti信號蛋白開辟了一個不同的細(xì)胞機制[47]。它可以控制魚類進(jìn)化的著色, 開拓了多種色素細(xì)胞類型分化的獨特細(xì)胞機制[47]。目前, Agouti基因在哺乳動物的研究中較為廣泛, 但在魚類中的研究較少。李康樂[32]克隆了甌江彩鯉Agouti基因的cDNA全序列, 通過組織分布的半定量RT-PCR檢測, 探討了該基因在不同類型表皮中的表達(dá)差異。該研究表明, Agouti基因在甌江彩鯉的多個部位中(除皮膚外)均有表達(dá), 其中在皮膚和腎中的表達(dá)量最多。通過對不同發(fā)育時期的錦鯉的研究發(fā)現(xiàn), Agouti基因表達(dá)量在其原腸胚和神經(jīng)胚期出現(xiàn)峰值, 隨后降低[49]。

3 總結(jié)與展望

早在1954年, 已有研究人員通過對成體魚類的皮膚的研究, 發(fā)現(xiàn)黑色素細(xì)胞并猜想在魚體內(nèi)可能存有黑色素干細(xì)胞。半個世紀(jì)后, Johnson 通過對斑馬魚的研究證實了前述的猜想。盡管目前對該領(lǐng)域的黑色素細(xì)胞與黃色素細(xì)胞的方面研究較多, 但對于其各基因之間的相互影響以及其他色素細(xì)胞的研究仍有缺乏, 還需從不同方向進(jìn)行著手研究。未來在培育新的稀有觀賞魚類、改變漁業(yè)的模式化等方面都具有極大的發(fā)展空間。此外, 由于魚類的體色受到多種因素的影響, 不單由基因決定, 更是受到環(huán)境的影響。因而今后研究可能需要將外界因素與內(nèi)部的調(diào)控機制的聯(lián)合討論, 例如在魚餌料中是否有某一種物質(zhì)使得魚類體色趨于某一種顏色。另外, 受體的識別信號以及傳遞機制也尚未明確。近年來關(guān)于體色形成機制的實驗多采用實時熒光定量、基因敲除、克隆、測序及單核苷酸位點突變等方法, 對體色相關(guān)基因與色素形成進(jìn)行相關(guān)研究, 為更深入認(rèn)識魚類體色形成機理、揭示相關(guān)色素疾病形成以及觀賞魚類的培育等提供了技術(shù)支持, 但仍需要需進(jìn)一步的研究。

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Research progress on color-related genes of fish

Meng Chao1, Xu Hao1, Huang Chao1, Li Mingming1, Gong Xiaoting1, Tian Guanghui1, Su Yu1, Li Yufei1, Li Hui1, Su Yanyou2

(1. Collegeof Life Sciences, Shandong First Medical University&Shandong Academy of Medical Sciences, Taian 271016, China; 2. Collegeof Pharmacy, Shandong First Medical University& Shandong Academy of Medical Sciences, Taian 271016, China)

The formation mechanism of body color is of great significance to the research of fish genetics, phylogeny and molecular evolution. In order to understand the mechanism of fish body color formation, the paper reviews important pigments in synthesis pathway-the formation mechanism of melanin and the research progress of tyrp1, sox10, dct, mc1r and Agouti, which is of great significance to the research of fish genetics, phylogeny and molecular evolution. The theoretical reference for the formation mechanism of body color in fish is demonstrated. It has also been proposed that the new research direction of fish body formation mechanism in the future.

fish; body color; tyrp1; sox10; dct; mc1r; agouti

Q 953

A

1672–6146(2020)03–0030–06

10.3969/j.issn.1672–6146.2020.03.006

蘇延友, suyanyou@126.com。

2019–12–09

國家級大學(xué)生創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)計劃項目(201510439009, 20161043927); 山東省醫(yī)藥衛(wèi)生科技發(fā)展計劃項目(2018WS- 139); 泰安市科技局項目(2018NS0098)。

(責(zé)任編校: 劉剛毅)