喻思思，羅拯，楊玉娟，李沐

（1 江西中醫(yī)藥大學(xué)護(hù)理學(xué)院，江西南昌，330004；2 南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，江西南昌，330006）

癡呆是一種認(rèn)知功能衰退及不可逆轉(zhuǎn)的神經(jīng)退行性疾病，表現(xiàn)為記憶喪失、神經(jīng)精神癥狀、定向障礙、判斷力受損、人格改變和運(yùn)動(dòng)功能喪失等［1］，是最常見(jiàn)與年齡相關(guān)的疾病之一。據(jù)調(diào)查顯示［2］，每年大約有990 萬(wàn)人新發(fā)癡呆癥，預(yù)計(jì)到2050年，受影響的患者數(shù)量將達(dá)到約13 150 萬(wàn)。而更多的人患有輕微的認(rèn)知障礙，其不僅導(dǎo)致患者生活質(zhì)量降低，而且給社會(huì)和家庭帶來(lái)極大的心理經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。越來(lái)越多的研究表明［3-9］老年人口腔狀況不良，特別是缺齒與癡呆癥及認(rèn)知障礙的發(fā)生有關(guān)，表明缺齒可能是癡呆的一個(gè)可改變的危險(xiǎn)因素。然而，這些關(guān)聯(lián)在其他許多觀察性研究［10-12］中還未統(tǒng)一。在ARRIV E 等［6］研究中，缺齒與癡呆風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性只存在于教育水平較低者，調(diào)整該混雜因素后則未發(fā)現(xiàn)二者的相關(guān)性。而在PAGANINI-HIL 等［7］研究中，缺齒與癡呆風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性也只存在于婦女中。最近一項(xiàng)針對(duì)日本社區(qū)老年人的橫斷面研究顯示［13］，缺牙與計(jì)算能力顯著相關(guān)，但與記憶障礙無(wú)關(guān)。多項(xiàng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)［14-17］在這個(gè)問(wèn)題上亦沒(méi)有達(dá)成統(tǒng)一的立場(chǎng)。由于目前癡呆尚無(wú)有效治療方法，因此確定可改變的危險(xiǎn)因素以試圖干預(yù)和降低疾病發(fā)生十分必要。本研究擬通過(guò)對(duì)缺齒與癡呆及認(rèn)知功能障礙相關(guān)的隊(duì)列研究進(jìn)行Meta 分析，以探討缺齒是否是引起老年人群癡呆發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，為今后醫(yī)療保健預(yù)防老年人癡呆發(fā)病及認(rèn)知功能障礙提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索中文數(shù)據(jù)庫(kù)中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方、維普；英文數(shù)據(jù)庫(kù) PubMed、Web of Science、Cochrane Library 等有關(guān)缺齒引起認(rèn)知功能障礙及癡呆風(fēng)險(xiǎn)的隊(duì)列研究，檢索時(shí)間從建庫(kù)至2019年12月。檢索方式以主題詞結(jié)合自由詞進(jìn)行檢索，主要檢索詞為：“癡呆”“阿爾茲海默病”“認(rèn)知功能障礙”“缺齒”“牙齒脫落”“口腔健康”“dementia”“Alzheimer”“mild cognitive impairment” “cognitive impairment”“cognitive decline” “cognitive disorder” “memory disorder”“tooth loss”“missing teething”“oral health”“dental care”等，以滾雪球方式手工檢索納入的參考文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①研究類型：隊(duì)列研究，可提取與癡呆及認(rèn)知障礙相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)的比值比（odds ration，OR）、風(fēng)險(xiǎn)比（hazard ratio，HR）、相對(duì)危險(xiǎn)度（relative risk，RR）。②研究對(duì)象：研究之初無(wú)癡呆及認(rèn)知功能障礙的老年人，年齡≥55 歲。③暴露因素：牙齒缺失.④結(jié)局指標(biāo)：癡呆及阿爾茲海默癥的發(fā)??；認(rèn)知功能障礙。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①綜述、信件、評(píng)述、個(gè)案報(bào)道及動(dòng)物研究； ②重復(fù)、數(shù)據(jù)不全或無(wú)法利用的文獻(xiàn)；③非中文、英文的文獻(xiàn)。

1.3 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

納入文獻(xiàn)質(zhì)量由兩名研究者采用紐卡斯?fàn)?渥太華量表（the Newcastle-Ottawa Scale，NOS）［18］分別進(jìn)行評(píng)價(jià)并交叉核對(duì)。該量表主要根據(jù)三個(gè)方面對(duì)研究質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)，分別為選擇暴露、可比性及隨訪結(jié)局，其中選擇暴露最高4 顆星，可比性最高2 兩顆星，隨訪結(jié)局最高3 顆星，納入研究≥7顆星則評(píng)為高質(zhì)量研究。

1.4 資料與數(shù)據(jù)提取

兩名研究員分別采用NoteExpress 軟件獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)篩選，提取數(shù)據(jù)并將結(jié)果交叉核對(duì)。如出現(xiàn)異議，則由第三名研究員通過(guò)三人討論，最后作出裁定。研究者共同提取文章相關(guān)信息：作者姓名、出版時(shí)間、發(fā)表地區(qū)、研究對(duì)象基本特征、暴露因素、樣本量、混雜因素調(diào)整、OR、HR、RR 及其95%置信區(qū)間等。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析方法

采用STATA13.1 軟件進(jìn)行Meta 分析。當(dāng)顯示不同數(shù)量缺齒時(shí)，使用最大缺齒量癡呆風(fēng)險(xiǎn)與最小缺齒量癡呆風(fēng)險(xiǎn)之比來(lái)進(jìn)行分析［19］。RR 作為計(jì)算合并效應(yīng)的指標(biāo)，HR 直接被視為RR［1］。當(dāng)疾病風(fēng)險(xiǎn)小于20%時(shí)，OR 近似于RR，可將OR 作為RR 進(jìn)行合并［20］，當(dāng)疾病風(fēng)險(xiǎn)較大，通過(guò) 公式Relative risk=odds ratio/［（1-P0）+（P0×odds ratio）］將OR 轉(zhuǎn)化為RR 進(jìn)行合并，其中Po是對(duì)照組結(jié)局指標(biāo)的發(fā)生率［21］。使用Cochran 的Q 檢驗(yàn)和Chisquare（I2）檢驗(yàn)研究間異質(zhì)性，當(dāng)I2>50%表明研究間存在異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型，反之使用固定效應(yīng)模型，以P<0.05 為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。并采用敏感性分析探討異質(zhì)性來(lái)源，采用漏斗圖判斷是否存在發(fā)表偏倚，以檢驗(yàn)整個(gè)研究的穩(wěn)定性。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

文獻(xiàn)篩選流程以及結(jié)果見(jiàn)圖1。由圖1可見(jiàn)，檢索相關(guān)文獻(xiàn)共1 461 篇。剔除重復(fù)文獻(xiàn)后獲得871 篇，通過(guò)閱讀文題和摘要排除783 篇文獻(xiàn)，通讀全文后排除77篇文獻(xiàn)，最后共納入11 篇［4，6-9，11，22-26］文獻(xiàn)。

2.2 納入文獻(xiàn)基本特征及質(zhì)量評(píng)價(jià)

納入文獻(xiàn)基本特征見(jiàn)表1。由表1可見(jiàn)，納入11 篇 均為英 文文獻(xiàn)［4，6-9，11，22-26］，共237 584 例 研究對(duì)象。納入文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)見(jiàn)表2，由表2可見(jiàn)，納入11 篇文獻(xiàn)［4，6-9，11，22-26］均為高質(zhì)量文獻(xiàn)。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程以及結(jié)果

2.3 Meta 分析結(jié)果

2.3.1 缺齒引起癡 呆發(fā) 病風(fēng) 險(xiǎn) 9 項(xiàng)研究［4，6-9，11，24-26］報(bào)道了缺齒引起癡呆的風(fēng)險(xiǎn)，研究對(duì)象共234 933例，缺齒引起癡呆森林圖見(jiàn)圖2及圖3。調(diào)整混雜因素前，6項(xiàng)研究［6-7，9，25-26］異質(zhì)性有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001，I2=87.2%），選用隨機(jī)效應(yīng)模型，由圖2可見(jiàn)，合并效應(yīng)量為［RR 1.71，95%CI（1.17～2.49）］，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.001），表明缺齒是癡呆的危險(xiǎn)因素。調(diào)整混雜因素后，3 項(xiàng)研究［8，11，25］調(diào)整年齡因素后，不存在異質(zhì)性（P=0.087，I2=0.0%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析，由圖3可見(jiàn)，合并效應(yīng)量為［RR 1.79，95%CI（1.54～2.09）］，表明缺齒是獨(dú)立于年齡之外癡呆的危險(xiǎn)因素。9 項(xiàng)研究［4，6-9，11，24-26］調(diào)整所有混雜因素后，異質(zhì)性無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（I2=42.4%，P=0.085），合并效應(yīng)量為［RR 1.32，95%CI（1.22～1.43）］，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.001），表明牙齒缺失是癡呆的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

表1 納入文獻(xiàn)基本特征

（續(xù)上表）

2.3.2 缺齒引起認(rèn)知障礙發(fā)病風(fēng)險(xiǎn) 4 項(xiàng)研究［8，22-23，26］報(bào)道了缺齒引起認(rèn)知障礙的風(fēng)險(xiǎn)，研究對(duì)象共14 308 例，缺齒引起認(rèn)知障礙森林圖見(jiàn)圖4及圖5。其中3 項(xiàng)研究［8，22-23］調(diào)整年齡與性別因素后，異質(zhì)性有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.017，I2=75.3%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型，由圖4可見(jiàn)，合并效應(yīng)量為［RR 1.81，95%CI（1.06～3.08）］，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.030），表明缺齒為獨(dú)立于年齡和性別因素之外引起認(rèn)知障礙的風(fēng)險(xiǎn)因素。4 項(xiàng)研究［8，22-23，26］調(diào)整所有混雜因素后，異質(zhì)性無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.124，I2=47.9%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析。由圖5可見(jiàn)，合并效應(yīng)量為［RR 1.46，95%CI（1.29～1.67）］，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.001），表明缺齒是老年人發(fā)生認(rèn)知障礙的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

表2 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) （n=11）

圖3 缺齒引起癡呆風(fēng)險(xiǎn)的森林圖

圖4 缺齒引起認(rèn)知障礙風(fēng)險(xiǎn)的森林圖

圖5 缺齒引起認(rèn)知障礙風(fēng)險(xiǎn)的森林圖

2.4 敏感性分析

采用STATA 13.1 軟件進(jìn)行敏感性分析以探究各研究對(duì)整體的影響。依次剔除任何一項(xiàng)研究進(jìn)行合并，結(jié)果沒(méi)有明顯變化，表明Meta 分析結(jié)果基本穩(wěn)定。

2.5 發(fā)表偏倚

采用漏斗圖檢驗(yàn)納入文獻(xiàn)的發(fā)表偏倚，結(jié)果顯示P＞0.05，提示不存在發(fā)表偏倚。

3 討論

3.1 缺齒引起癡呆及認(rèn)知障礙的可能機(jī)制

本研究結(jié)果顯示，老年人認(rèn)知障礙與牙齒缺失之間存在關(guān)聯(lián)，缺齒量多的老年人患癡呆及認(rèn)知功能障礙的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加。此結(jié)果與多項(xiàng)研究報(bào)道［10，12-13，22，27-29］相似。其相關(guān)機(jī)制可能有以下幾種。

第一是患者在缺齒之前長(zhǎng)時(shí)間存在口腔炎癥，尤其是牙周炎，這種由牙周病細(xì)菌引起的慢性炎癥性疾病會(huì)破壞牙齒周圍的牙槽骨，最終導(dǎo)致牙齒脫落［30］。本文納入的多篇文獻(xiàn)［4，8，22，24-25］均對(duì)研究對(duì)象進(jìn)行了口腔檢查，其均表示癡呆患者在缺齒前可能長(zhǎng)期存在牙齦出血［8］、牙周炎癥或損傷［4，25］及其他口腔炎癥［22，24］的狀況。YOO 等［24］指出，積極治療牙周病患者的癡呆風(fēng)險(xiǎn)能明顯降低，牙周炎癥與認(rèn)知功能障礙顯著相關(guān)。DOMINY 等［31］研究報(bào)道，引起人類牙齦疾病和牙齒脫落主要原因的牙齦卟啉單胞菌可通過(guò)口腔感染定植于大腦組織中，并分泌有害蛋白、引發(fā)β-淀粉樣蛋白沉積，造成癡呆癥。RAJEEV 等［32］也表明，牙周炎加重了阿爾茨海默病模型小鼠腦淀粉樣蛋白-β 沉積引起的腦炎癥。該系統(tǒng)綜述指出［32］，在阿爾茨海默病患者的大腦中也發(fā)現(xiàn)了其他口腔細(xì)菌。這些口腔細(xì)菌可誘導(dǎo)促炎細(xì)胞因子和內(nèi)毒素，而這些細(xì)胞因子和內(nèi)毒素可能跨越血腦屏障，導(dǎo)致神經(jīng)元和血管損傷［33］。

另一種可能是牙周炎和/或缺齒引起的營(yíng)養(yǎng)不良可能導(dǎo)致認(rèn)知下降［7］。據(jù)報(bào)道，維生素B［34］、維生素C［35］和ω-3 脂肪酸［36］對(duì)維持認(rèn)知功能十分重要。而由缺齒導(dǎo)致的牙合力較低的老年人不能攝入足夠的維生素、葉酸和膳食纖維，導(dǎo)致?tīng)I(yíng)養(yǎng)不良進(jìn)而引起認(rèn)知功能障礙的發(fā)生［37］。其次，牙齒健康不良與慢性炎癥和營(yíng)養(yǎng)缺乏有關(guān)，而這兩者均是老年癡呆患者認(rèn)知障礙的原因之一［38］。

第三種可能是缺齒和咬合力降低導(dǎo)致咀嚼刺激減少，從而引起大腦功能的下降。研究證明［39］，咀嚼刺激對(duì)海馬的形態(tài)和功能具有重要作用，而海馬對(duì)人類情景記憶的形成和恢復(fù)具有重要意義，與癡呆癥密切相關(guān)。其次，缺齒可能導(dǎo)致咀嚼相關(guān)的感覺(jué)沖動(dòng)減少，例如與軀體感覺(jué)皮層相關(guān)的下顎運(yùn)動(dòng)減少，從而導(dǎo)致軀體感覺(jué)皮層在新皮層和海馬之間提供的回路減少［40］。FUKUSHIMANAKAYAMA 等［41］的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，咀嚼刺激對(duì)海馬的影響可能是通過(guò)在小鼠體內(nèi)表達(dá)一種神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子來(lái)實(shí)現(xiàn)的。所以，咀嚼功能障礙是癡呆的流行病學(xué)危險(xiǎn)因素之一［42］。同時(shí)，牙齒脫落后海馬谷氨酸的釋放也會(huì)減少，導(dǎo)致神經(jīng)元興奮性降低［43］，進(jìn)一步加重癡呆及認(rèn)知障礙的發(fā)生。

3.2 缺齒與癡呆以及認(rèn)知障礙的相關(guān)性分析

認(rèn)知功能還受到多種因素的影響，其中衰老起著至關(guān)重要的作用。研究指出［24］，癡呆癥的風(fēng)險(xiǎn)隨著年齡的增長(zhǎng)而增加。同時(shí)年齡也是造成牙齒缺失的主要原因，隨著年齡的增加，機(jī)體組織發(fā)生萎縮和衰退，到了80 歲以后組織萎縮下降達(dá)50%，缺齒的發(fā)生頻率 也隨之增加［44］。YOO 等［24］研究發(fā)現(xiàn)，年齡對(duì)于認(rèn)知障礙及癡呆發(fā)生率與牙齒缺失的相關(guān)性都有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。此外，性別、受教育水平等因素也是影響缺齒及癡呆發(fā)生的重要因素。多項(xiàng)研究［17，23-24］表明，相對(duì)于女性，男性老年人因缺齒導(dǎo)致癡呆的風(fēng)險(xiǎn)更大。ARRIVE 等［6］研究指出，在受教育程度較低的人群中，缺失牙齒11 顆或11 顆以上的老年人患癡呆癥的風(fēng)險(xiǎn)較低。而STEWART 等［11］在調(diào)整年齡因素并將教育水平作為變量時(shí)，缺齒造成的癡呆風(fēng)險(xiǎn)在教育水平較低者中不變，而在教育水平較高老年人中降低，故教育水平對(duì)缺齒與癡呆相互關(guān)系的影響有待進(jìn)一步研究。此外，患者疾病史、用藥史、吸煙、飲酒等其他因素也是癡呆的重要因素。

明確老年人癡呆及認(rèn)知障礙的發(fā)生是由于牙齒缺失造成還是其他危險(xiǎn)因素導(dǎo)致十分必要。本研究納入11 篇文獻(xiàn)，大多都對(duì)年齡、性別、教育水平等混雜因素進(jìn)行了調(diào)整，其中多項(xiàng)研究［24，11］對(duì)年齡進(jìn)行亞組分析以調(diào)整年齡對(duì)癡呆的累積影響。本研究在調(diào)整年齡及性別因素后，合并效應(yīng)量依然顯示，缺齒量大的老年人患癡呆和認(rèn)知障礙風(fēng)險(xiǎn)更大，表明缺齒可能是獨(dú)立于年齡、性別及其他混雜因素之外導(dǎo)致癡呆及認(rèn)知障礙的危險(xiǎn)因素。

3.3 研究局限與可靠性分析

本研究存在一定局限性，納入研究大多未對(duì)癡呆進(jìn)行分型，TAKEUCHI 等［9］研究顯示，缺齒與血管性癡呆無(wú)相關(guān)性，此兩者的關(guān)系還需進(jìn)一步深入研究。但本研究通過(guò)全面和系統(tǒng)的方法回顧了目前發(fā)表的關(guān)于缺齒和癡呆風(fēng)險(xiǎn)的文獻(xiàn)，所有納入研究質(zhì)量高、樣本量大、隨訪時(shí)間長(zhǎng)、暴露可靠、結(jié)局評(píng)價(jià)好，且均采用隊(duì)列設(shè)計(jì)，排除了橫斷面和病例對(duì)照研究的因果關(guān)系及潛在偏倚。同時(shí)，異質(zhì)性檢驗(yàn)、發(fā)表偏倚及敏感性分析均顯示整個(gè)研究穩(wěn)定性較好，所以本研究結(jié)果較為可靠，可為今后衛(wèi)生保健預(yù)防癡呆、認(rèn)知障礙提供參考依據(jù)。

4 結(jié)論

綜上所述，缺齒老年人更傾向于發(fā)生認(rèn)知功能障礙及癡呆，缺齒量大的老年人患認(rèn)知障礙的風(fēng)險(xiǎn)更高。預(yù)防性管理口腔疾病，特別是牙周病，可能有助于神經(jīng)退行性疾病的預(yù)防管理。關(guān)于如何進(jìn)行進(jìn)行預(yù)防性管理提出以下幾點(diǎn)建議：由于老年人普遍存在“老了就會(huì)掉牙”的認(rèn)知誤區(qū)，醫(yī)護(hù)工作者首先應(yīng)通過(guò)多種途徑和手段為老年人樹(shù)立正確的口腔保健意識(shí)，增強(qiáng)老年人口腔保健的能力。其次，鼓勵(lì)老年人保持良好的營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)，均衡膳食，增加水果蔬菜及微量元素如鈣、鐵以及維生素的攝入。最后，鼓勵(lì)老年人定期進(jìn)行口腔檢查，出現(xiàn)口腔疾患如牙齦出血、紅腫及疼痛等及時(shí)就醫(yī)。一旦缺齒不可避免，鼓勵(lì)老年人佩戴義齒，維持正常的咀嚼能力和咬合力是幫助老年人保持認(rèn)知功能的一種有效措施。